JAYEMPI 10MG/ML Perorální suspenze

Transplantace

Přípravek Jayempi je indikován v kombinaci s dalšími imunosupresivními přípravky k profylaxi rejekce transplantátu u pacientů, kteří dostávají alogenní transplantát ledvin, jater, srdce, plíce nebo slinivky břišní. Azathioprin je indikován v imunosupresivních režimech jako doplněk

k imunosupresivním přípravkům, které tvoří hlavní pilíř léčby (základní imunosupresi).

Přípravek Jayempi se používá jako imunosupresivní antimetabolit buď samotný, nebo častěji

v kombinaci s dalšími přípravky (obvykle kortikosteroidy) a/nebo postupy, které ovlivňují imunitní odpověď.

Chronické idiopatické střevní záněty (IBD)

Přípravek Jayempi se používá k léčbě středně závažných až závažných forem chronických idiopatických střevních zánětů (chronic inflammatory bowel disease, IBD) (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) u pacientů, u kterých je nezbytná terapie glukokortikosteroidy, avšak glukokortikosteroidy nejsou snášeny, nebo u pacientů, u kterých toto onemocnění není léčitelné jinými běžnými prostředky první volby.

Roztroušená skleróza (pouze dospělí)

Rovněž je indikován u dospělých pacientů s relabující roztroušenou sklerózou, jestliže je indikována imunomodulační léčba, avšak není možná terapie beta interferonem, nebo bylo dosaženo stabilního průběhu při předchozí léčbě azathioprinem.

Myasthenia gravis

Přípravek Jayempi je indikován k léčbě generalizované formy myasthenia gravis. V závislosti na závažnosti onemocnění se má přípravek Jayempi podávat v kombinaci s glukokortikosteroidy kvůli pomalému nástupu účinku na počátku léčby a dávka glukokortikosteroidů se má po několika měsících léčby postupně snižovat.

Jiná onemocnění

Přípravek Jayempi je indikován u pacientů, kteří mají nesnášenlivost vůči glukokortikosteroidům, nebo je-li navzdory vysokým dávkám glukokortikosteroidů odpověď na léčbu nedostatečná, u těchto onemocnění:

• závažná aktivní revmatoidní artritida (chronická polyartritida), kterou nelze udržet pod kontrolou méně toxickými přípravky (nemoc modifikujícími antirevmatickými léčivými přípravky, disease-modifying anti-rheumatic drugs – DMARD),

• autoimunitní hepatitida,

• systémový lupus erythematodes,

• dermatomyozitida,

• polyarteritis nodosa,

• pemphigus vulgaris a bulózní pemfigoid,

• Behçetova nemoc,

• refrakterní autoimunitní hemolytická anémie způsobená tepelnými IgG protilátkami,

• chronická refrakterní idiopatická trombocytopenická purpura.

Léčbu má zahajovat lékař se zkušenostmi s podáváním a monitorováním imunosupresivních léčivých přípravků.

Dávkování

Transplantace

V závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu se může první den léčby podat dávka až 5 mg/kg

tělesné hmotnosti za den.

Udržovací dávka se může pohybovat v rozmezí 1–4 mg/kg tělesné hmotnosti za den a musí se upravit podle klinických požadavků a hematologické snášenlivosti.

V léčbě azathioprinem se má pokračovat po neomezenou dobu, i pokud jsou nezbytné pouze nízké dávky, vzhledem k riziku rejekce štěpu.

Roztroušená skleróza (pouze dospělí)

Obvyklá dávka pro léčbu relabujících forem roztroušené sklerózy se pohybuje v rozmezí 2 až 3 mg/kg

tělesné hmotnosti za den.

Může být nutná délka léčby více než 1 rok, než se projeví účinek, a může trvat nejméně 2 roky, než se nemoc skutečně dostane pod kontrolu.

Myasthenia gravis

Doporučená dávka pro léčbu myasthenia gravis je 2 mg/kg až 3 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Úspěch léčby se obvykle projeví nejdříve 2 až 6 měsíců po zahájení léčby. V závislosti na závažnosti onemocnění se má přípravek Jayempi podávat na počátku léčby v kombinaci s glukokortikosteroidy vzhledem k pomalému nástupu účinku. Dávku glukokortikosteroidů lze postupně snižovat v průběhu několika měsíců.

V léčbě přípravkem Jayempi se má pokračovat nejméně po dobu 2 až 3 let.

Chronická aktivní autoimunitní hepatitida

Počáteční dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 1,0 až 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti za den a udržovací dávka je až 2 mg/kg tělesné hmotnosti za den.

Dávka u jiných onemocnění

Obecně je počáteční dávka 1 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti za den a má se upravit podle klinické odpovědi (která nemusí být evidentní po týdny či měsíce) a hematologické snášenlivosti.

Je-li odpověď na léčbu evidentní, je třeba zvážit snížení udržovací dávky na nejnižší úroveň slučitelnou s udržením uvedené odpovědi. Nedojde-li během 3 až 6 měsíců ke zlepšení pacientova stavu, je třeba zvážit vysazení léčivého přípravku.

Požadovaná udržovací dávka se může pohybovat v rozmezí méně než 1 mg/kg tělesné hmotnosti za den až 3 mg/kg tělesné hmotnosti za den v závislosti na klinickém stavu, který je léčen, a na individuální odpovědi pacienta včetně hematologické snášenlivosti.

U pacientů s IBD však je třeba zvážit délku trvání léčby nejméně 12 měsíců, přičemž odpověď na léčbu může být rozpoznatelná klinicky teprve po třech až čtyřech měsících.

Interakce s inhibitory xanthinoxidázy

Při souběžném podávání inhibitorů xanthinoxidázy, jako je alopurinol, oxypurinol a thiopurinol, se má dávka azathioprinu snížit na čtvrtinu normální dávky, neboť alopurinol, oxypurinol a thiopurinol snižují metabolismus azathioprinu (viz bod 4.5).

V tabulce níže je uveden převod dávky (mg) na objem (ml) za použití dvou stříkaček pro perorální podání pro určité rozpětí veku, tělesné hmotnosti a dávek.

Tabulka 1: Převod dávky (mg) na objem (ml) za použití dvou stříkaček pro perorální podání

*50. percentil u chlapců získaný z růstových grafů Světové zdravotnické organizace (0–10 let) a Spojeného království (11–18 let)

†Dávky nižší než nebo rovnající se 30 mg lze natáhnout za použití 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí po 0,1ml (1mg) dílcích. Dávky vyšší než 30 mg lze natáhnout za použití 10ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí po 0,25ml (2,5mg) dílcích (stínované buňky tabulky).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Doporučuje se sledovat funkci ledvin a jater s v případě poruchy funkce dávku snížit (viz bod 5.2). Má

se používat dávka u spodní hranice normálního rozmezí. Co se týká kontroly krevního obrazu, viz

bod 4.4.

Porucha funkce ledvin a jater

U pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin se má dávka snížit ke spodní hranici normálního

rozmezí (viz bod 4.4).

Pacienti s deficiencí TPMT

Pacienti s vrozenou nízkou nebo žádnou aktivitou thiopurin-S-methyltransferázy (TPMT) jsou vystaveni zvýšenému riziku závažné toxicity azathioprinu při běžných dávkách azathioprinu a obecně je u nich nutné podstatné snížení dávky. Optimální počáteční dávka pacientů s homozygotní deficiencí nebyla stanovena (viz body 4.4 a 5.2).

Většina pacientů s heterozygotní deficiencí TPMT je schopna snášet doporučené dávky azathioprinu, avšak u některých může být nutné snížení dávky. Jsou k dispozici genotypové a fenotypové testy TPMT (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s variantou NUDT15

Pacienti s vrozenou mutací v genu nudix hydroláza 15 (NUDT15) jsou vystaveni zvýšenému riziku závažné toxicity azathioprinu (viz bod 4.4). Tito pacienti obecně vyžadují snížení dávky, zejména ti, kteří jsou homozygoti varianty NUDT15. Je možné zvážit provedení genotypových testů variant NUDT15 před zahájením léčby azathioprinem. Každopádně je nutné pečlivě sledovat krevní obraz (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Juvenilní idiopatická artritida

Bezpečnost a účinnost přípravku Jayempi u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 16 let nebyla dosud

stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Roztroušená skleróza

U pediatrické populace neexistuje žádné relevantní použití přípravku Jayempi pro indikaci roztroušené sklerózy.

Jiná onemocnění

Dávkování u pediatrické populace je stejné jako u dospělých.

Děti s nadváhou

Děti považované za mající nadváhu mohou vyžadovat dávky u horní hranice rozmezí dávek. Proto se u nich doporučuje pečlivě sledovat odpověď na léčbu (viz bod 5.2).

Způsob podání

Přípravek Jayempi je určen k perorálnímu podání a před podáním je nutné jej protřepat, aby došlo

k opětovné dispergaci.

Pro odměření dávky v ml podle předepsaného dávkování jsou v balení obsaženy dvě stříkačky pro perorální podání: 3 ml a 10 ml. Stříkačky pro perorální podání mají stupnici po 0,1ml (1mg), resp. 0,25ml (2,5mg) dílcích.

Zdravotnický pracovník má pacientovi nebo pečující osobě doporučit, kterou stříkačku použít, aby bylo zajištěno podání správného objemu.

U dospělých bez obtíží s polykáním mohou být vhodnější a pohodlnější pevné perorální lékové formy. Přípravek Jayempi se užívá nejméně 1 hodinu před jídlem nebo užitím mléka nebo 2 hodiny po něm. Každou dávku je třeba zapít vodou, aby se zajistilo dopravení přesné a odpovídající dávky do žaludku. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Každá osoba manipulující s přípravkem Jayempi si musí před jeho podáním i po něm umýt ruce. Rodiče i pečující osoby musí nosit při manipulaci s přípravkem Jayempi jednorázové rukavice, aby se snížilo riziko expozice.

Přípravek nesmí přijít do styku s kůží nebo sliznicí. Při kontaminaci kůže nebo sliznice přípravkem Jayempi musejí být zasažená místa okamžitě důkladně umyta mýdlem a vodou. Rozlitý roztok je nutné okamžitě utřít.

Těhotné ženy, ženy plánující otěhotnět nebo kojící ženy nesmí s přípravkem Jayempi manipulovat.

• hypersenzitivita na léčivou látku azathioprin, 6-merkaptopurin (metabolit azathioprinu) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

• jakákoli živá vakcína, zejména vakcína bacillus Calmette-Guérin (BCG), vakcína proti

  spalničkám, příušnicím a zarděnkám (MMR), pravým neštovicím, žluté zimnici (viz bod 4.5),

• kojení (viz bod 4.6).

Sledování

Léčba přípravkem Jayempi u preexistujících závažných infekcí, u závažných poruch funkce jater a kostní dřeně a v přítomnosti pankreatitidy se má zahájit pouze po provedení pečlivé analýzy poměru přínosů a rizik a za dodržení níže uvedených opatření.

Je třeba věnovat zvláštní pozornost sledování krevního obrazu. Je-li to nutné, má se udržovací dávka co možná nejvíce snížit, za předpokladu, že je přítomna klinická odpověď.

Azathioprin se má předepisovat pouze, pokud lze pacienta náležitě sledovat s ohledem na

hematologické účinky a účinky na játra v průběhu celé doby trvání léčby.

Během prvních 8 týdnů léčby se musí nejméně jednou týdně provádět kompletní vyšetření krevního obrazu, včetně počtu krevních destiček. Má se kontrolovat častěji:

• jestliže se podávají vysoké dávky,

• u starších pacientů,

• je-li přítomna porucha funkce ledvin. Objeví-li se hematologická toxicita, musí se dávka snížit

  (viz také body 4.2 a 5.2).

• je-li přítomna porucha funkce jater. V takovém případě se musí pravidelně sledovat funkce jater a dojde-li k hematologické toxicitě, musí se dávka snížit (viz také body 4.2 a 5.2).

Zejména pacienti s poruchou funkce jater vyžadují při užívání azathioprinu zvláštní sledování, neboť byla hlášena život ohrožující poškození jater (viz bod 4.8). To je důležité zejména u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, kterým se má azathioprin podávat pouze po pečlivé analýze poměru přínosů a rizik.

Azathioprin je hepatotoxický, tudíž je nutné během léčby pravidelně provádět testy jaterní funkce. Častější provádění testů se doporučuje u pacientů s preexistujícím onemocněním jater a u pacientů, kteří podstupují i jinou léčbu s možným hepatotoxickým nežádoucím účinkem. Byly hlášeny případy necirhotické portální hypertenze / portosinusoidální vaskulární choroby. Časné klinické známky zahrnují abnormální hodnoty jaterních enzymů, lehkou žloutenku, trombocytopenii a splenomegalii (viz bod 4.8). Pacienti mají být informováni o příznacích poškození jater a má jim být doporučeno, aby v případě jejich výskytu okamžitě kontaktovali svého lékaře.

Po 8 týdnech je možné snížit frekvenci provádění vyšetření krevního obrazu a opakovat jej jednou za měsíc nebo přinejmenším v intervalech ne delších než 3 měsíce (maximálně čtvrtletně).

Při první známce abnormální změny krevního obrazu se má léčba okamžitě přerušit, neboť počet leukocytů a krevních destiček může po ukončení léčby nadále klesat.

Pacientům užívajícím azathioprin se musí sdělit, aby okamžitě informovali svého lékaře o jakýchkoli známkách infekce, neočekávané tvorbě modřin nebo krvácení či jiných známkách myelosuprese.

Myelosuprese je reverzibilní, pokud se podávání azathioprinu okamžitě ukončí.

Thiopurin S-methyltransferáza (TPMT)

Přibližně 10 % pacientů má sníženou aktivitu enzymu thiopurin S-methyltransferáza (TPMT)

v důsledku genetického polymorfismu. Zejména u homozygotních jedinců je narušeno odbourávání azathioprinu, takže je zde vyšší riziko myelotoxických účinků.

Tento účinek může být zvýšen při souběžném podávání s léčivými přípravky, které inhibují enzym TPMT, např. olsalazin, mesalazin a sulfasalazin (viz bod 4.5). Rovněž byla hlášena možná spojitost mezi sníženou aktivitou TPMT a sekundární leukemií a myelodysplázií u jednotlivých pacientů dostávajících 6-merkaptopurin (aktivní metabolit azathioprinu) v kombinaci s dalšími cytotoxickými přípravky (viz bod 4.8).

Doporučuje provést před léčbou testy na deficienci TPMT, zejména v případě terapie vysokými dávkami azathioprinu a rovněž při rychlém zhoršování krevního obrazu.

Pacienti s variantou NUDT15

Pacienti s vrozenou mutací genu nudix hydroláza 15 (NUDT15) jsou vystaveni zvýšenému riziku závažné toxicity azathioprinu, jako je časná leukopenie a alopecie, při běžných dávkách terapie thiopurinem. Obvykle je nutné snížení dávky, zejména u pacientů, kteří jsou homozygotními nosiči variant NUDT15 (viz bod 4.2). Frekvence NUDT15 c.415C>T má etnickou variabilitu přibližně 10 % u Východoasijců, 4 % u Hispánců, 0,2 % u Evropanů a 0 % u Afričanů. Každopádně je nutné pečlivě sledovat krevní obraz.

Lesch-Nyhanův syndrom

Omezené údaje naznačují, že azathioprin není účinný u pacientů s dědičným deficitem hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy (Lesch-Nyhanův syndrom). Proto se azathioprin nemá těmto pacientům podávat.

Infekce virem varicella zoster

Infekce virem varicella zoster (VZV; plané neštovice a pásový opar) se může během podávání imunosupresiv stát závažnou (viz bod 4.8).

Před zahájením podávání imunosupresiv má předepisující lékař ověřit, zda má pacient v anamnéze

prodělání VZV. Ke stanovení předchozí expozice mohou být užitečné sérologické testy.

Pacienti, kteří nemají v anamnéze expozici tomuto viru, se mají vyhýbat kontaktu s jedinci s planými neštovicemi nebo pásovým oparem. Jestliže je pacient vystaven VZV, musí se dbát zejména na to, aby se u něj zabránilo rozvoji planých neštovic nebo pásového oparu a je možné zvážit pasivní imunizaci imunoglobulinem varicella-zoster (VZIG).

Jestliže je pacient infikován VZV, je třeba přijmout vhodná opatření, která mohou zahrnovat antivirovou terapii, ukončení léčby azathioprinem a podpůrnou péči.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

PML, oportunní infekce způsobená virem Johna Cunninghama (JC), byla hlášena u pacientů dostávajících azathioprin spolu s dalšími imunosupresivy (viz bod 4.8). Při prvních známkách nebo příznacích naznačujících PML je nutné imunosupresivní léčbu pozastavit a provést vhodné vyšetření ke stanovení diagnózy.

Mutagenita

Jak u mužů, tak u žen léčených azathioprinem byly prokázány chromozomální abnormality. Je obtížné

posoudit úlohu azathioprinu v rozvoji těchto abnormalit.

U lymfocytů pocházejících z potomků pacientů léčených azathioprinem byly prokázány chromozomální abnormality, které v průběhu času vymizí. Vyjma extrémně vzácných případů, nebyl u potomků pacientů léčených azathioprinem pozorován žádný zjevný fyzický důkaz abnormality.

Bylo prokázáno, že azathioprin a dlouhovlnné ultrafialové (UV) záření mají synergický klastogenní účinek u pacientů léčených azathioprinem z důvodu různých poruch.

Karcinogenita

Pacientům, kteří dostávají imunosupresivní léčbu, včetně azathioprinu, hrozí vyšší riziko rozvoje lymfoproliferativní poruchy a jiných malignit, především rakoviny kůže (melanomu a jiných typů rakoviny kůže), sarkomů (Kaposiho a jiných typů sarkomů) a karcinomu děložního hrdla in situ (viz bod 4.8). Zvýšené riziko pravděpodobně souvisí se stupněm a délkou imunosuprese. Bylo hlášeno, že přerušení imunosuprese může vést k částečné regresi lymfoproliferativní poruchy.

Léčebný režim, který obsahuje více imunosupresiv (včetně thiopurinů), má být proto používán

s opatrností, neboť může způsobit lymfoproliferativní poruchy, které v některých případech vedly k úmrtí. Kombinace více imunosupresiv podávaných současně zvyšuje riziko lymfoproliferativních poruch spojených s virem Epsteina-Barrové (EBV).

Byly hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů s IBD, kteří užívali azathioprin souběžně s anti-TNF léčivými přípravky (viz bod 4.8).

Pacienti dostávající více imunosupresiv mohou být vystaveni riziku nadměrné imunosuprese. Proto se taková léčba má udržovat na nejnižší účinné úrovni dávek.

Stejně jako u pacientů s vysokým rizikem rozvoje rakoviny kůže se má omezit expozice slunečnímu světlu a UV záření a pacienti mají nosit ochranný oděv a používat opalovací krém s vysokým ochranným faktorem za účelem minimalizace rizika rakoviny kůže a fotosenzitivity (viz bod 4.8).

Syndrom aktivace makrofágů

Syndrom aktivace makrofágů (macrophage activation syndrome, MAS) je známá život ohrožující porucha, která se může rozvinout u pacientů s autoimunitními onemocněními, zejména s idiopatickými střevními záněty (IBD), a užívání azathioprinu může být spojeno se zvýšenou náchylností k rozvoji tohoto stavu. Pokud dojde k rozvoji MAS nebo na něj existuje podezření, má se co nejdříve provést vyšetření a zahájit léčba, přičemž léčbu azathioprinem je nutné přerušit. Lékaři mají sledovat příznaky infekce, jako jsou EBV a cytomegalovirus (CMV), protože se jedná o známé spouštěče MAS.

Teratogenita / antikoncepční opatření

V předklinických studiích byl azathioprin mutagenní a teratogenní (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že zjištění ohledně teratogenního potenciálu azathioprinu u člověka byla protichůdná, musí pacienti i pacientky v plodném věku přijmout antikoncepční opatření během léčby azathioprinem a po dobu nejméně šesti měsíců po ukončení léčby azathioprinem. Týká se to rovněž pacientů a pacientek

s narušenou plodností v důsledku chronické uremie, neboť po transplantaci se plodnost obvykle navrátí k normálu. Bylo hlášeno, že azathioprin narušuje účinnost nitroděložních tělísek (typ cívka nebo „měděná cívka“ tvaru T). Proto se doporučuje používat jiná nebo doplňková antikoncepční opatření (viz bod 4.6).

Neuromuskulární blokátory

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí, když se azathioprin podává souběžně s přípravky blokujícími nervosvalový přenos, jako je atrakurium, rokuronium, cisatrakurium nebo suxamethonium (rovněž znám jako sukcinylcholin) (viz bod 4.5). Anesteziologové musí před chirurgickým výkonem zkontrolovat, zda se jejich pacientům nepodává azathioprin.

Očkování

Očkování živými vakcínami může u imunokompromitovaných pacientů způsobit infekce. Proto se doporučuje, aby se pacientům nepodávala žádná živá vakcína, dokud neuplynou nejméně 3 měsíce od ukončení léčby azathioprinem (viz bod 4.5).

Poruchy metabolismu a výživy

Podávání analog purinů (azathioprinu a merkaptopurinu) může interferovat s dráhou niacinu, což může vést k nedostatku kyseliny nikotinové / pelagře. Některé případy byly hlášeny při užívání azathioprinu, zejména u pacientů s chronickými idiopatickými střevními záněty (viz bod 4.8).

Diagnóza pelagry má být zvážena u pacientů s lokalizovanou pigmentovanou vyrážkou, gastroenteritidou a rozsáhlým neurologickým deficitem včetně zhoršení kognitivních funkcí. Musí být zahájena vhodná léčba doplňky niacinu/nikotinamidu a zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby azathioprinem.

Ribavirin

Souběžné podávání ribavirinu a azathioprinu se nedoporučuje. Ribavirin může snížit účinnost

azathioprinu a zvýšit míru toxicity azathioprinu (viz bod 4.5). Cytostatika / myelosupresivní přípravky

Je-li to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podávání cytostatik nebo léčivých přípravků, které mohou mít myelosupresivní účinek, jako je penicilamin (viz bod 4.5). Při kombinaci

s glukokortikosteroidy je třeba dávku azathioprinu upravit podle klinické odpovědi (která nemusí být patrná po dobu týdnů nebo měsíců) a hematologické snášenlivosti a dávku glukokortikosteroidů po několika měsících léčby postupně snižovat (viz bod 4.2).

Syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome)

U pacientů, jimž byl podáván azathioprin, byly hlášeny případy syndromu reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES) (viz bod 4.8). Budou-li pacienti užívající azathioprin vykazovat příznaky syndromu PRES, jako je bolest hlavy, změny duševního stavu, epileptické záchvaty, hypertenze

a poruchy zraku, je třeba provést diagnostické zobrazovací vyšetření. Jestliže bude stanovena diagnóza syndromu PRES, doporučuje se vhodná léčba krevního tlaku a epileptických záchvatů a okamžité ukončení léčby azathioprinem. Po vysazení azathioprinu a odpovídající léčbě byla ve většině případů hlášena úprava stavu.

Pomocné látky se známým účinkem

Natrium-benzoát

Tento léčivý přípravek obsahuje 1,5 mg natrium-benzoátu v jednom ml, což odpovídá 300 mg/200 ml.

Natrium-benzoát může zesílit žloutenku (zežloutnutí kůže a očí) u novorozenců (do 4 týdnů věku).

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

Vakcíny

Imunosupresivní působení azathioprinu může vést k atypické a potenciálně škodlivé odpovědi na živé vakcíny. Proto se doporučuje, aby se pacientům nepodávala žádná živá vakcína, dokud neuplynou nejméně 3 měsíce od ukončení léčby azathioprinem (viz bod 4.4).

Pacienti s oslabenou imunitou nesmí být očkováni živými vakcínami, neboť jsou vystaveni riziku infekce z živé vakcíny (viz bod 4.4).

Je pravděpodobná snížená imunitní odpověď na inaktivované vakcíny nebo vakcíny na bázi toxoidů. Tato skutečnost byla pozorována u vakcíny proti hepatitidě B mezi pacienty léčenými kombinací azathioprinu a kortikosteroidů. Proto je nutné vždy zkontrolovat úspěšnost očkování stanovením titru. Malá klinická studie ukázala, že standardní terapeutické dávky azathioprinu neovlivňují nepříznivě imunitní odpověď na polyvalentní pneumokokovou vakcínu (stanoveno na základě průměrné koncentrace anti-kapsulární specifické protilátky).

Účinky souběžně podávaných léčivých přípravků na azathioprin

Ribavirin

Ribavirin inhibuje enzym inosinmonofosfátdehydrogenázu (IMPDH), což vede k nižší tvorbě aktivních 6-thioguaninových nukleotidů. Po souběžném podávání azathioprinu a ribavirinu byla hlášena závažná myelosuprese. Proto se souběžné podávání nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Cytostatika / myelosupresivní přípravky

Je-li to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podávání cytostatik nebo léčivých přípravků, které mohou mít myelosupresivní účinek, jako je penicilamin (viz bod 4.4). Existují protichůdné klinické zprávy o interakcích mezi azathioprinem a trimethoprim/sulfamethoxazolem vedoucích k závažným hematologickým abnormalitám.

Objevily se zprávy naznačující možný rozvoj hematologických abnormalit v důsledku souběžného podávání azathioprinu a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE).

Byla předložena hypotéza, že cimetidin a indometacin mohou mít myelosupresivní účinky, které mohou být posíleny souběžným podáváním azathioprinu.

Alopurinol/oxypurinol/thiopurinol a jiné inhibitory xanthinoxidázy

Alopurinol, oxypurinol a thiopurinol inhibují aktivitu xanthinoxidázy, což vede ke snížené přeměně biologicky aktivní 6-thioinosinové kyseliny na biologicky neaktivní kyselinu 6-thiomočovou. Když se alopurinol, oxypurinol a/nebo thiopurinol podávají souběžně s 6-merkaptopurinem nebo azathioprinem, je nutné dávku 6-merkaptopurinu a azathioprinu snížit na jednu čtvrtinu původní dávky (viz bod 4.2). U pacientů léčených souběžně azathioprinem a alopurinolem byly hlášeny fatální případy.

Na základě neklinických údajů mohou jiné inhibitory xanthinoxidázy, jako je febuxostat, prodlužovat aktivitu azathioprinu, což může vést ke zvýšené supresi kostní dřeně. Souběžné podávání se nedoporučuje, neboť nejsou k dispozici dostatečné údaje ke stanovení náležitého snížení dávky azathioprinu.

Deriváty aminosalicylátu

Existují důkazy in vitro a in vivo, že deriváty aminosalicylátu (např. olsalazin, mesalazin a sulfasalazin) inhibují enzym TPMT. Proto je třeba zvážit nižší dávky azathioprinu, pokud se podává souběžně s deriváty aminosalicylátu (viz také bod 4.4).

Methotrexát

Dávka 20 mg/m² perorálního methotrexátu zvýšila AUC 6-merkaptopurinu o přibližně 31 % a dávka 2 nebo 5 g/m² intravenózního methotrexátu zvýšila AUC 6-merkaptopurinu o 69 %, resp. 93 %. Proto, pokud se azathioprin podává souběžné s vysokodávkovým methotrexátem, je třeba dávku upravit tak, aby se zachoval vhodný počet bílých krvinek.

Infliximab

Byla pozorována interakce mezi azathioprinem a infliximabem. U pacientů dostávajících trvale azathioprin došlo v prvních týdnech po infuzi infliximabu k přechodnému zvýšení hladin thioguaninových nukleotidů (aktivní metabolit azathioprinu) a ke snížení průměrného počtu leukocytů, které se po 3 měsících vrátilo na předchozí hodnoty.

Účinky azathioprinu na souběžné podávané léčivé přípravky

Antikoagulancia

Bylo popsáno snížení antikoagulačního účinku warfarinu po souběžném podání azathioprinu.

Neuromuskulární blokátory

Existují klinické důkazy, že azathioprin působí jako antagonista účinku nedepolarizujících myorelaxancií. Experimentální údaje potvrzují, že azathioprin vede ke zvrácení nervosvalové blokády vyvolané nedepolarizujícími přípravky, a ukazují, že azathioprin zesiluje nervosvalovou blokádu vyvolanou depolarizujícími přípravky (viz bod 4.4).

Muži a ženy ve fertilním věku

Pacienti i pacientky v plodném věku mají používat během léčby azathioprinem antikoncepční metody (viz bod 4.4). Muži nemají v průběhu léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení počít dítě. Týká se to rovněž pacientů a pacientek se sníženou plodností v důsledku chronické uremie, neboť po transplantaci se plodnost obvykle navrátí k normálu.

Kazuistiky ukazují, že nitroděložní tělíska (typu cívka nebo „měděná cívka“ tvaru T) mohou při léčbě azathioprinem selhat. Proto se mají doporučit jiné nebo doplňkové antikoncepční metody.

Těhotenství

V pokusech na zvířatech se objevily malformace způsobené azathioprinem. Ve studiích na zvířatech byl azathioprin teratogenní a embryotoxický (viz bod 5.3). Zjištění ohledně teratogenního potenciálu azathioprinu u člověka jsou protichůdná. Azathioprin se smí během těhotenství podávat pouze po pečlivé analýze poměru přínosů a rizik.

Je známo, že značné množství azathioprinu a jeho metabolitů přechází přes placentu a plodový vak, a tudíž se přenášejí z matky na plod.

U řady novorozenců, jejichž matkám byl během těhotenství podán azathioprin, byly hlášeny změny krevního obrazu (leukopenie a/nebo trombocytopenie). Během těhotenství se doporučuje obzvlášť pečlivé hematologické sledování matky.

U novorozenců byla po nitroděložní expozici kombinaci azathioprinu a prednisonu pozorována dočasná porucha imunitní odpovědi. Objevily se zprávy o nitroděložní růstové retardaci, předčasných porodech a nízké porodní hmotnosti ve spojitosti s azathioprinem, zejména v kombinaci

s kortikosteroidy. Dále jsou k dispozici údaje o spontánních potratech jak po expozici matky, tak po expozici otce.

U lymfocytů potomků pacientů léčených azathioprinem byly prokázány chromozomální abnormality, které v průběhu času vymizí. Vyjma extrémně vzácných případů, nebyl u potomků pacientů léčených azathioprinem pozorován žádný zjevný fyzický důkaz abnormality.

V souvislosti s léčbou azathioprinem byla příležitostně hlášena těhotenská cholestáza. Včasná diagnóza a přerušení léčby azathioprinem může minimalizovat vliv na plod. Pokud se však těhotenská cholestáza potvrdí, je třeba pečlivě posoudit přínos pro matku a vliv na plod.

Kojení

6-merkaptopurin, což je aktivní metabolit azathioprinu, byl identifikován v kolostru a lidském mateřském mléku žen léčených azathioprinem. Podávání přípravku Jayempi je v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Je-li léčba azathioprinem nezbytná, kojení musí být přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné preklinické či klinické údaje o možném vlivu azathioprinu na fertilitu mužů a žen (viz bod 4.4).

Přípravek Jayempi má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnují útlum kostní dřeně, který se nejčastěji manifestuje jako leukopenie a trombocytopenie, a rovněž virové, mykotické a bakteriální infekce po podání azathioprinu v kombinaci s jinými imunosupresivy. Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou obvykle vzácné až velmi vzácné a zahrnují život ohrožující poškození jater, novotvary včetně hepatosplenického T-buněčného lymfomu, hypersenzitivitu, Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce a infestace

U pacientů užívajících azathioprin samotný nebo v kombinaci s jinými imunosupresivy, zejména kortikosteroidy, byla prokázána zvýšená náchylnost k virovým, mykotickým a bakteriálním infekcím, včetně závažných nebo atypických infekcí virem planých neštovic, herpes zoster a jinými infekčními patogeny (viz bod 4.4).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)

Riziko rozvoje nehodgkinského lymfomu a jiných malignit, zejména rakoviny kůže (melanomu nebo jiného typu rakoviny kůže), sarkomů (Kaposiho a jiných typů sarkomů) a rakoviny děložního čípku in situ je zvýšeno u pacientů, kteří dostávají imunosupresiva, zejména u pacientů po transplantaci dostávajících agresivní léčbu. Taková léčba se má udržovat na nejnižších účinných úrovních dávky (viz bod 4.4). Zvýšené riziko rozvoje nehodgkinských lymfomů u imunosuprimovaných pacientů

s revmatoidní artritidou v porovnání s obecnou populací se zdá být alespoň částečně spojeno

s onemocněním samotným.

Vyskytly se vzácné zprávy o akutní myeloidní leukemii a myelodysplázii (některé ve spojení

s chromozomálními abnormalitami).

Poruchy krve a lymfatického systému

Nejčastějším nežádoucím účinkem azathioprinu je obecně reverzibilní útlum funkce kostní dřeně související s dávkou, nejčastěji se manifestující jako leukopenie, avšak někdy rovněž jako trombocytopenie a anémie, a vzácně jako agranulocytóza, pancytopenie a aplastická anémie.

Dochází k nim zejména u pacientů predisponovaných k myelosupresi, jako jsou pacienti s deficitem TPMT a poruchou funkce ledvin nebo jater a u pacientů, kteří nesníží dávku azathioprinu při souběžné léčbě alopurinolem (viz body 4.2 a 4.5).

V souvislosti s léčbou azathioprinem se objevila reverzibilní makrocytóza související s dávkou a zvýšení obsahu hemoglobinu v červených krvinkách. Rovněž byly pozorovány megaloblastové změny kostní dřeně, avšak závažná megaloblastováá anémie a erytroidní hypoplazie jsou vzácné.

Poruchy imunitního systému

Občas bylo po podání azathioprinu popisováno několik různých klinických syndromů, které se zdají být idosynkratickými projevy hypersenzitivity. Klinické znaky zahrnují celkovou malátnost, závrať, nauzeu, zvracení, průjem, horečku, zimnici, exantém, erythema nodosum, vaskulitidu, myalgii, artralgii, hypotenzi, poruchy srdeční činnosti, dysfunkci ledvin, dysfunkci jater a cholestázu. V mnoha případech potvrdilo opětovné nasazení léčiva spojitost s azathioprinem.

Reakce hypersenzitivity a jiná výrazná základní patologie mohly přispět k velmi vzácně hlášeným

úmrtím.

Ve většině případů vedlo okamžité vysazení azathioprinu a zahájení oběhové podpory (v případě potřeby) k zotavení. Po hypersenzitivní reakci na azathioprin je nutné případ od případu pečlivě zvážit, zda je nutné pokračovat v jeho podávání.

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální poruchy se vyskytují převážně ve formě nauzey po užití perorálního azathioprinu. U malého počtu pacientů dochází po prvním podání azathioprinu k nauzei. Za účelem omezení nauzey se má dávka užívat po jídle.

U pacientů léčených azathioprinem byla hlášena pankreatitida, zejména u pacientů po transplantaci ledvin a pacientů s diagnózou idiopatického střevního zánětu. Je obtížné přisuzovat pankreatitidu podání jediného konkrétního léčivého přípravku, třebaže opětovné nasazení léčiva v některých případech potvrdilo souvislost s azathioprinem.

U pacientů po transplantaci dostávajících imunosupresivní léčbu byly hlášeny závažné komplikace, včetně kolitidy, divertikulitidy a perforace střev. Nebyla však jasně prokázána příčinná souvislost a může to být způsobeno i vysokodávkovými kortikosteroidy.

U pacientů s idiopatickým střevním zánětem léčených azathioprinem byl hlášen závažný průjem znovu se objevující po opětovné expozici. Dojde-li u těchto pacientů k exacerbaci příznaků, je nutné vzít v úvahu možnou příčinnou souvislost s léčbou azathioprinem.

Poruchy jater a žlučových cest

Cholestáza a zhoršení jaterní funkce závislé na dávce byly občas hlášeny v souvislosti s léčbou azathioprinem a obvykle jsou reverzibilní po ukončení léčby. Může to být spojeno se známkami hypersenzitivní reakce.

Bylo popsáno vzácné, avšak život ohrožující poškození jater spojené s dlouhodobým podáváním azathioprinu. Histologické nálezy zahrnují dilataci jaterních sinusů, peliózu jater, venookluzivní nemoc a nodulární regenerativní hyperplazii. V některých případech vedlo vysazení azathioprinu buď k dočasnému, nebo trvalému zlepšení histologie jater a příznaků.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Jak při monoterapii, tak při kombinované terapii azathioprinem byla popsána alopecie. V mnoha případech tento stav spontánně odezněl navzdory pokračující léčbě. Vztah mezi alopecií a léčbou azathioprinem je dosud nejasný.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky

Nejčastějším účinkem předávkování azathioprinem je myelosuprese s poruchami krevního obrazu, která může dosáhnout maxima po 9 až 14 dnech. Hlavními příznaky myelosuprese jsou tvorba vřídků v ústech a hrdle, tvorba modřin, horečka neznámé etiologie a nevysvětlitelná infekce.

Dále se může objevit spontánní krvácení a extrémní únava. Tyto příznaky se pravděpodobněji vyskytují spíše po dlouhodobém mírném předávkování než po akutním jednorázovém předávkování. Byl hlášen případ pacienta, který požil jednorázovou dávku 7,5 g azathioprinu. Akutní příznaky zahrnovaly nauzeu, zvracení a průjem, po kterých následovala středně závažná leukopenie a lehká porucha jaterní funkce. Zotavení se obešlo bez následků.

Léčba

Protože neexistuje žádné specifické antidotum, je nutné pečlivě sledovat krevní obraz, v případě potřeby zahájit vhodnou symptomatickou léčbu a podat vhodné krevní transfuze.

V případě předávkování budou aktivní opatření (například použití aktivního uhlí) pravděpodobně účinné pouze, pokud se provedou do 60 minut od požití.

Azathioprin je částečně dialyzovatelný. Přínos dialýzy u pacientů, kteří se předávkovali, však není

známý.