CEPLENE 0,5MG/0,5ML Injekční roztok

Udržovací terapie přípravkem Ceplene je indikována u dospělých pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML) v první remisi, kteří jsou současně léčeni interleukinem-2 (IL-2). Účinnost přípravku Ceplene nebyla plně prokázána u pacientů nad 60 let.

Udržovací terapie přípravkem Ceplene má být podávána po dokončení konsolidační léčby u pacientů současně léčených IL-2 pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutní myeloidní leukemie.

Dávkování

Pokyny týkající se dávkování přípravku Ceplene v kombinaci s IL-2 jsou uvedeny níže.

Interleukin-2 (IL-2)

IL-2 se podává dvakrát denně subkutánní injekcí 1 až 3 minuty před podáním přípravku Ceplene; jedna dávka IL-2 činí 16 400 IU/kg (1 µg/kg).

Interleukin-2 (IL-2) je komerčně dostupný ve formě rekombinantního IL-2; aldesleukinu. Pokyny pro přípravu a uchovávání v bodě 6.6 jsou specifické pro aldesleukin.

Přípravek Ceplene

0,5 ml roztoku představuje dostačující jednotlivou dávku (viz bod 6.6).

Injekce přípravku Ceplene se aplikuje 1 až 3 minuty po každé injekci IL-2. Každá 0,5ml dávka přípravku Ceplene se injekčně aplikuje pomalu po dobu 5–15 minut.

Léčebné cykly

Přípravek Ceplene a IL-2 se podávají v 10 léčebných cyklech: každý cyklus se skládá z 21 dnů léčby (3 týdny), které jsou následovány třítýdenním nebo šestitýdenním obdobím bez léčby.

Cykly 1–3 se skládají ze 3 týdnů léčby, které jsou následovány 3týdenním obdobím bez léčby. Cykly 4–10 se skládají ze 3 týdnů léčby, které jsou následovány 6týdenním obdobím bez léčby.

Doporučený režim dávkování je uveden v tabulce 1 a 2.

* podmínky úpravy dávek a dávkovacího rozvrhu jsou uvedeny v úpravě dávkování

* podmínky úpravy dávek a dávkovacího rozvrhu jsou uvedeny v úpravě dávkování

Úprava dávkování

U pacientů má být sledován výskyt očekávaných symptomatických nežádoucích účinků a laboratorních změn, které jsou spojeny s touto léčbou. Dávky přípravku Ceplene a IL-2 je třeba upravit podle potřeby na základě individuální tolerance léčby ze strany pacienta. Doporučuje se provést úpravu dávkování v časném stadiu léčby. Redukce dávek mohou být dočasné nebo trvalé. Pokud se objeví známky toxicity související s přípravkem Ceplene (jako hypotenze, bolest hlavy), doba aplikace injekce může být prodloužena z 5 minut na maximální délku trvání 15 minut.

Pro pacienty, kteří vykazují známky toxicity stupně 1

Žádná doporučená změna dávkování s výjimkou neurologické toxicity stupně 1 a generalizované toxické dermatitidy stupně 1. Doporučené dávkování pro tyto známky toxicity stupně 1 je uvedeno v příslušném odstavci níže:

Pro pacienty, kteří vykazují známky neurologické toxicity stupně 1 – 4

• při toxicitě stupně 1 až 3 má být léčba přerušena až do doby, než je dosaženo toxicity stupně 0. Poté má léčba pokračovat při snížení dávky přípravků Ceplene i IL-2 o 20 %;

• při toxicitě stupně 4 má být zváženo přerušení léčby.

  Pro pacienty, kteří vykazují známky generalizované toxické dermatitidy stupně 1 – 4

• při toxicitě stupně 1 má být léčba odložena o 48 hodin, nebo dokud nevymizí všechny příznaky. Poté má léčba pokračovat s použitím plné dávky přípravku Ceplene, ale dávky IL-2 snížené o 20 %;

• při toxicitě stupně 2 má být dávka IL-2 snížena o 50 % a opět zvýšena na plnou dávku pouze v případě, že se příznaky znovu neobjeví. Mezi dávkami přípravku Ceplene a IL-2 má být 60minutový interval, který se má dodržovat po celou dobu léčby;

• při toxicitě stupně 3 a 4 má být léčba přerušena a nemá pokračovat až do doby vymizení příznaků. Léčba má pokračovat teprve po zvážení rizik a přínosů pro pacienta.

  Pro pacienty, kteří vykazují známky toxicity stupně 2 (včetně toxicity pro srdeční funkce, renální, hepatální toxicity)

• léčba má být přerušena do doby, než se příznaky vrátí ke stupni 1;

• doba aplikace injekce dávky přípravku Ceplene má být prodloužena na maximálních 15 minut;

• v případě srdeční, hepatální nebo renální toxicity mají být dávky přípravků Ceplene i IL-2 sníženy o 20 %.

  Pro pacienty, kteří vykazují známky toxicity stupně 3 a 4 (včetně hypotenze, arytmie)

• léčba má být přerušena do doby vymizení příznaků. K úpravě příznaků toxicity stupně 3 a 4 může být zváženo odložení léčby maximálně o jeden léčebný cyklus.

• Při trvalé hypotenzi, bolesti hlavy, arytmii, srdeční, hepatální a renální toxicitě

• doba aplikace injekce dávky přípravku Ceplene má být prodloužena na maximálních 15 minut;

• dávky přípravku Ceplene i IL-2 mají být sníženy o 20 %.

  Horečka

• podávání IL-2 může být přerušeno na 24 hodin a poté lze znovu začít s jeho podáváním při 20% snížení dávky.

  Abnormální počty leukocytů (WBC)

• dávka IL-2 může být snížena o 20 % po zbývající dobu léčebného cyklu, a pokud se objeví abnormální počty leukocytů znovu během následujícího cyklu, doporučuje se trvalé snížení dávky IL-2.

  Lokalizovaná toxická dermatitida

• léčba má být přerušena do doby vymizení příznaků. Léčba může pokračovat podáváním plné dávky přípravku Ceplene a 50 % dávky IL-2.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Účinnost přípravku Ceplene nebyla plně prokázána u pacientů nad 60 let.

Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin mohou být citlivější k vlivům přípravku Ceplene na pokles krevního tlaku. Ačkoliv stupeň renálního poškození nemá žádný prokazatelný efekt na farmakokinetiku přípravku Ceplene, je třeba zvýšená opatrnost při podávání přípravku Ceplene

pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin. Běžně se však nedoporučuje žádné snížení dávky přípravku Ceplene u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Přípravek Ceplene má být používán opatrně u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Plazmatické hladiny přípravku Ceplene jsou u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater vyšší a tyto skupiny pacientů mají větší sklon k tachykardii a snížení krevního tlaku po podání dávky přípravku Ceplene než pacienti s normálními jaterními funkcemi nebo pacienti s lehkou poruchou funkce. Výskyt nežádoucích účinků ovšem nelze předvídat na základě plazmatických hladin léčiva a účinky nekorelují úzce s expozicí léčivu. Redukce dávky přípravku Ceplene u pacientů s poruchou funkce jater není běžně doporučována, ale u těchto pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ceplene u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Ceplene je pouze pro subkutánní podání.

Jednu až tři minuty po dokončení subkutánního podání IL-2 má být podán přípravek Ceplene pomalou subkutánní injekcí rychlostí nepřesahující 0,1 ml (0,1 mg histamin-dihydrochloridu) za minutu.

Obvyklá doba podání 0,5ml dávky přípravku Ceplene je 5 minut. Pro omezení potenciálních nežádoucích účinků může být doba podání prodloužena na maximálně 15 minut, viz níže. Přípravek Ceplene může být podán ambulantní injekční infuzní pumpou nebo kontrolovanou manuální subkutánní injekcí injekční stříkačkou s časovačem.

První dávka přípravku Ceplene a IL-2 v den 1 zahájení prvního cyklu léčby má být podána ve zdravotnickém zařízení pod přímým dohledem lékaře. Sledování pacienta během dne 1 má

zahrnovat sledování vitálních funkcí, včetně pulsu, krevního tlaku a dechové frekvence. Pokud se u pacienta objevují významné změny ve vitálních funkcích, má lékař posoudit stav pacienta a pokračovat ve sledování vitálních funkcí; tito pacienti mají být během následující léčby sledováni.

Další injekce přípravku Ceplene mohou být aplikovány doma samotným pacientem, jenž prokáže, že dobře rozumí nezbytným opatřením a že je dostatečně zručný v aplikaci injekce.

Injekce mají být pokud možno aplikovány pod dohledem, v přítomnosti dospělého člena rodiny, přítele nebo jiného pečovatele, který je schopen adekvátně reagovat v případě, že se objeví známky či příznaky hypotenze.

Preferovaná místa pro injekce jsou stehna a břicho. Přípravek Ceplene nemá být aplikován do stejné anatomické oblasti jako IL-2.

Dávky IL-2 a přípravku Ceplene dvakrát denně mají být odděleny minimálně 6hodinovým intervalem. Po injekci přípravku Ceplene mají pacienti zůstat 20 minut v klidu.

Návod k rekonstituci a naředění interleukinu-2 (aldesleukin) před podáním, viz komerčně dostupný souhrn údajů o přípravku IL-2.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Pacienti s významně sníženou srdeční funkcí, např. třída NYHA III/IV.

• Pacienti léčení systémovými steroidy, klonidinem a H2 blokátory.

• Pacienti po alogenní transplantaci kmenových buněk.

• Těhotenství.

• Kojení.

Přípravek Ceplene má být podáván 1 až 3 minuty po podání IL-2, nikoliv současně.

Rychlá podkožní injekce nebo injekce do cévního prostoru může vyústit v závažnou hypotenzi, tachykardii nebo synkopu.

Léčba přípravkem Ceplene současně s IL-2 má být prováděna opatrně u pacientů se špatně kompenzovanými srdečními funkcemi. U pacientů s onemocněním srdce má být echokardiograficky nebo zátěžovou scintigrafií ověřena ejekční frakce a funkce stěny a poté mají být opatrně léčeni.

Pacienti mají být v průběhu léčby sledováni kvůli možným klinickým komplikacím v důsledku hypotenze nebo hypovolemie. Přípravek Ceplene má být v den 1 úvodního léčebného cyklu podáván ve zdravotnickém zařízení pod dohledem lékaře. Sledování pacienta během dne 1 má mělo zahrnovat sledování vitálních funkcí, včetně pulsu, krevního tlaku a dechové frekvence.

Sledování pacienta během následné léčby má být prováděno tak dlouho, dokud pacient vykazuje významné změny ve vitálních funkcích při podávání přípravku Ceplene. Pokud je v následných léčebných cyklech pozorována významná hypotenze nebo jiné související příznaky, má být zahájeno snižování dávky, a pokud je to nutné, přípravek má být podáván za hospitalizace, dokud odpověď na léčbu nedovolí aplikaci léku doma.

Je třeba opatrnosti u pacientů s některým z následujících stavů: symptomatické onemocnění periferních tepen, prodělaná nebo probíhající peptická vředová choroba nebo vředová choroba jícnu s anamnézou krvácení, klinicky významné onemocnění ledvin a cévní mozková příhoda v posledních 12 měsících. Tam, kde je to vhodné, má být zvážena současná léčba inhibitorem protonové pumpy.

Zvláštní pozornost má být věnována léčbě pacientů s klinicky významnou infekcí, která vyžaduje podání antibiotik, antimykotik nebo antivirotik, nebo pacientů, kteří ukončili protiinfekční terapii v průběhu 14 dnů před zahájením léčby, pokud nešlo o profylaktické použití antibiotik a antivirotik.

Pacienti s předchozí anamnézou autoimunitní choroby (včetně systémového lupusu, zánětlivých střevních onemocnění, psoriázy a revmatoidní artritidy) mají být léčeni se zvýšenou opatrností.

Doporučuje se sledovat výsledky laboratorních vyšetření zahrnujících standardní hematologické testy a biochemické krevní testy.

Pacienti užívající následující léčivé přípravky mají být léčeni se zvýšenou opatrností (viz bod 4.5):

• Beta-blokátory nebo jiná antihypertenziva

• H1 blokátory a neuroleptika (antipsychotika) s blokujícím účinkem na H1 receptory

• Tricyklická antidepresiva, která mohou mít blokující účinek na H1 a H2 receptory

• Inhibitory monoaminooxidázy a antimalarika a přípravky proti trypanosomám

• Látky blokující neuromuskulární přenos, opioidní analgetika a různé kontrastní látky.

Při odlišném dávkování, kdy je přípravek Ceplene používán současně s IL-2, mají lékaři nahlédnout také do souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pro IL-2 a sledovat interakce tohoto léčivého přípravku.

Antagonisté H2 receptorů s imidazolovou strukturou podobnou histaminu, např. cimetidin, systémové steroidy a klonidin, nesmí být během léčby přípravkem Ceplene užívány (viz bod 4.3).

Beta-blokátory a další antihypertenziva mají být v průběhu léčby přípravkem Ceplene užívány se zvýšenou opatrností. Současné podávání léčivých přípravků vykazujících kardiotoxicitu nebo snižujících krevní tlak může zvyšovat toxicitu přípravku Ceplene.

Pacienti se mají vyhnout užívání antihistaminik blokujících H1 receptory nebo neuroleptik (antipsychotik) s blokujícími účinky na H1 receptory, které mohou snižovat účinnost přípravku Ceplene.

Pacienti se mají vyhnout užívání tricyklických antidepresiv, která mohou mít blokující účinky na H1 a H2 receptory.

Pacienti se mají vyhnout užívání inhibitorů monoaminooxidázy, antimalarik a přípravkům proti trypanozomám, jejichž léčivé látky mohou měnit metabolismus přípravku Ceplene (viz bod 4.4).

Bylo zaznamenáno, že látky blokující neuromuskulární přenos, opioidní analgetika a různé kontrastní látky mohou vyvolat uvolnění endogenního histaminu; u pacientů, kteří podstupují diagnostickou či chirurgickou proceduru, se má před touto procedurou vzít v úvahu přídatný efekt léčby přípravkem Ceplene (viz bod 4.4).

Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí během léčby přípravkem Ceplene a IL-2 používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Klinické údaje o podávání přípravku Ceplenu během těhotenství nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, ale jen v dávkách toxických pro matku, a nenaznačily žádné přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Přípravek Ceplene současně s IL-2 nesmí být používán během těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je histamin u člověka vylučován do mateřského mléka. Vylučování histaminu do mléka nebylo studováno na zvířatech, ale potomstvo potkaních samic, kterým byla podávána toxická dávka, vykazovalo lehké známky toxicity v průběhu časné laktace (viz bod 5.3). Přípravek Ceplene současně s IL-2 nesmí být používán v průběhu kojení.

Pro informace o používání IL-2 během těhotenství a kojení nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro IL-2.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích přípravku Ceplene na fertilitu. Studie na zvířatech neukázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu kromě mírného snížení počtu implantací a životaschopných plodů (viz bod 5.3).

Přípravek Ceplene má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Podání přípravku Ceplene může způsobit hypotenzi, a tím točení hlavy, závratě a rozmazané vidění. Pacienti nemají řídit ani obsluhovat přístroje nebo stroje nejméně 1 hodinu po podání injekce přípravku Ceplene.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky, které byly hodnoceny jako přinejmenším možná související s léčbou IL-2 a přípravkem Ceplene, byly hlášeny téměř u všech pacientů ve studiích týkajících se AML.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se objevily u 30 % či více pacientů léčených IL-2 a přípravkem Ceplene (seřazeny podle klesající frekvence), byly: zčervenání, bolest hlavy, únava, granulom v místě injekce, horečka a erytém v místě injekce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším možná související s léčbou nízkými dávkami IL-2 s přípravkem Ceplene ve studiích týkajících se AML (n=280 pro rameno léčby IL-2 a přípravkem Ceplene), jsou uvedeny níže, seřazené podle tříd orgánových systémů a frekvence.

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Další onkologické studie (pokročilých nádorových onemocnění)

Podávání přípravku Ceplene a nízkých dávek IL-2 bylo studováno také v dalších klinických studiích s odlišným dávkováním (1,0 mg histamin-dihydrochloridu dvakrát denně) a s odlišnými dávkovacími režimy nízkých dávek IL-2 a interferonu-alfa. Následující nežádoucí účinky, které nebyly uvedeny výše, přinejmenším možná související se studovaným léčivým přípravkem:

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Podání přípravku Ceplene nebo IL-2 rychlou infuzí nebo do cévního prostoru, ve vyšším dávkování, než je doporučeno, může umocnit nežádoucí účinky spojené s používáním přípravku Ceplene.