CENRIFKI 60MG Potahovaná tableta

Přípravek Cenrifki je indikován k léčbě dospělých pacientů se sekundárně progresivní roztroušenou sklerózou (SPRS) bez relapsů během posledních dvou let (viz bod 5.1).

Léčbu má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou roztroušené sklerózy. Dávkování

Doporučená dávka je 60 mg perorálně jednou denně s jídlem. Před zahájením léčby a v jejím průběhu je třeba monitorovat funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).

Úpravy dávky při zvýšení hladin aminotransferáz

Tabulka 1 shrnuje doporučení pro úpravu dávky a monitorování u pacientů, u kterých během léčby dojde ke zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4).

Tabulka 1: Úpravy léčby a monitorování zvýšených hladin aminotransferáz

• ALT^† nebo AST^† > 3 x a

• Je třeba přerušit léčbu.

• Laboratorní testy se mají opakovat každé 2-3 dny, dokud se ALT nebo AST nezačnou snižovat, a poté monitorovat jednou týdně, dokud ALT nebo AST neklesnou pod 1,5násobek ULN.

• Je třeba vyšetřit, aby se identifikovaly pravděpodobné příčiny.

• ALT nebo AST > 5 x ULN

• je třeba léčbu trvale ukončit, pokud se jako počáteční příhoda vyskytla kterákoli z následujících příhod:

  • ALT nebo AST vyšší než 8 x ULN

  • ALT nebo AST vyšší než 5 x ULN po dobu delší než 2 týdny

  • ALT nebo AST vyšší než 3 x ULN a celkový bilirubin vyšší než 2 x ULN

• Pokud výše uvedená kritéria nejsou splněna, pokračuje se v léčbě podle klinické indikace.

† ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normy

‡ Únava, nauzea, zvracení, bolest nebo citlivost břicha, horečka, vyrážka, anorexie, žloutenka a/nebo eozinofilie

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky v zamýšlenou denní dobu, užije se co nejdříve tentýž den. Následující den se dávka nezdvojnásobuje, aby se nahradila vynechaná dávka.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Na základě popisných statistik pozorovaných farmakokinetických koncentrací není u pacientů ve věku 65 let a starších nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) není nutná žádná úprava dávky, i když při zahájení léčby u těchto pacientů je nutná opatrnost. Tolebrutinib je kontraindikován u pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) až těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater a u pacientů s výchozí hladinou ALT nebo AST vyšší než 1,5 x ULN, alkalickou fosfatázou vyšší než 2 x ULN (pokud není vysvětleno stabilní chronickou poruchou jater) nebo celkovým bilirubinem vyšším než 1,5 x ULN (pokud není důsledkem Gilbertova syndromu nebo poruchy nesouvisející s játry) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici velmi omezené údaje, proto mají být pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) léčeni tolebrutinibem pouze tehdy, pokud přínos převáží nad rizikem, a pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na známky toxicity. Nejsou žádné údaje u pacientů na dialýze (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Cenrifki u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání. Přípravek Cenrifki se musí užívat s jídlem, nejlépe každý den ve stejnou dobu. Tablety se polykají celé a zapijí se vodou (viz bod 5.2).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. Pacienti s výchozí hodnotou ALT nebo AST v séru vyšší než 1,5 x ULN, alkalickou fosfatázou vyšší než 2 x ULN (pokud není vysvětleno stabilní chronickou poruchou jater) nebo celkovým bilirubinem vyšším než 1,5 x ULN (pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem nebo poruchou nesouvisející s játry) (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti se závažnou imunodeficiencí (např. syndrom získané imunodeficience (AIDS)), onemocněním kostní dřeně nebo závažnou nekontrolovanou aktivní infekcí (viz body 4.4 a 4.8).

Léky navozené poškození jater (DILI)

V klinických studiích byla u pacientů léčených inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy, včetně tolebrutinibu, hlášena klinicky významná DILI, včetně akutního jaterního selhání vedoucího k transplantaci a/nebo úmrtí (viz bod 4.8). Pacienti s již existujícím onemocněním jater a pacienti užívající jiné hepatotoxické léčivé přípravky, rostlinné přípravky nebo doplňky stravy mohou mít při užívání tolebrutinibu zvýšené riziko rozvoje DILI. Současné užívání tolebrutinibu s jinými hepatotoxickými léčivými přípravky, zejména během prvních 12 týdnů podávání, má být prováděno s opatrností, a pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti k těmto přípravkům. Během léčby tolebrutinibem je třeba se vyvarovat užívání rostlinných přípravků nebo doplňků stravy

s potenciálním hepatotoxickým účinkem. Tolebrutinib je kontraindikován u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Bezpečnostní opatření ke snížení rizika závažného poškození jater.

Léčba tolebrutinibem se nemá zahajovat u pacientů s již existujícím akutním nebo chronickým onemocněním jater nebo u pacientů s výchozí hladinou ALT nebo AST v séru vyšší než 1,5 x ULN, alkalickou fosfatázou vyšší než 2 x ULN (pokud není vysvětleno stabilní chronickou poruchou jater) nebo celkovým bilirubinem vyšším než 1,5 x ULN (pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem nebo poruchou nesouvisející s játry).

Ke snížení rizika významného nebo ireverzibilního DILI provádějte krevní testy na ALT, AST, alkalickou fosfatázu a bilirubin před zahájením léčby a poté jednou týdně v prvních 12 týdnech a jednou měsíčně od 4. do 12. měsíce od zahájení léčby. Mezi 12. a 24. měsícem se provádí monitorování každých 6 měsíců. Poté může být prováděno pravidelné monitorování podle potřeby. Po přerušení léčby z důvodu zvýšených aminotransferáz nebo z důvodu roční nebo delší přestávky v léčbě má být obnoveno týdenní monitorování. Během léčby je třeba monitorovat sérové aminotransferázy a bilirubin, zejména u pacientů, u kterých se rozvinou příznaky naznačující jaterní dysfunkci, jako je únava, nauzea, zvracení, bolest nebo citlivost v pravém podžebří, horečka, vyrážka, anorexie nebo žloutenka a/nebo eozinofilie. Pokud je přípravek Cenrifki podáván s jinými potenciálně hepatotoxickými léčivými přípravky, je třeba zvážit další monitorování.

Pokud existuje podezření na vyvolání DILI tolebrutinibem, je nutné přerušit léčbu. Pokud je poškození jater navozené tolebrutinibem nepravděpodobné, protože byla zjištěna jiná pravděpodobná příčina, lze zvážit obnovení léčby, pokud ALT nebo AST klesne na méně než 1,5násobek ULN. Pokud nejsou identifikovány žádné jiné příčiny DILI, je nutné léčbu přerušit nebo trvale ukončit (viz bod 4.2).

Zdravotničtí pracovníci musí být obeznámeni s edukačními materiály připravenými pro řízení rizika DILI, včetně sledování funkce jater. Předepisující lékaři musí každému pacientovi / pečující osobě poskytnout příručku pro pacienta a poučit je o důležitosti dodržování plánovaného laboratorního monitorování, známkách a příznacích DILI a o tom, co mají dělat, pokud se u nich objeví známky DILI. Předepisující lékaři musí také informovat pacienty, že součástí balení je karta pacienta, a že pacienti mají tuto kartu nosit neustále u sebe během léčby, aby ji mohli ukázat jakémukoli jinému zdravotnickému pracovníkovi zapojenému do jejich péče.

Infekce

Tolebrutinib může způsobit, že pacienti budou náchylnější k infekcím. Pacienti s aktivními akutními nebo chronickými infekcemi, včetně oportunních infekcí, nesmí léčbu zahájit, dokud infekce neodezní. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce, ihned je vyhodnotit a vhodným způsobem je léčit. Pokud se u pacienta rozvine jakákoli závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby tolebrutinibem a před opětovným zahájením léčby přehodnotit její přínosy a rizika. Tolebrutinib je kontraindikován u pacientů se závažnou imunodeficiencí, onemocněním kostní dřeně nebo závažnými nekontrolovanými aktivními infekcemi (viz bod 4.3).

Současné užívání s imunosupresivy

Bezpečnost současného užívání imunosupresiv s tolebrutinibem nebyla studována. Při současném užívání tolebrutinibu s imunosupresivy, včetně kortikosteroidů, však byla pozorována vyšší míra výskytu infekcí. Při současném užívání jiných imunosupresivních léčivých přípravků s tolebrutinibem je nutná opatrnost.Data o tom, zda souběžné užívání steroidů k symptomatické léčbě relapsů bylo spojeno se zvýšeným rizikem infekcí, nejsou jednoznačná (viz bod 4.5).

Imunizace

Bezpečnost imunizace živými atenuovanými nebo živými vakcínami po léčbě tolebrutinibem nebyla studována. Použití živých atenuovaných nebo živých vakcín však může přinést riziko infekcí, proto je třeba se mu vyhnout. Pokud je podání živých atenuovaných nebo živých vakcín potřebné, mají se podat alespoň 2 měsíce před zahájením léčby tolebrutinibem. Vzhledem k mechanismu účinku na funkci B-buněk může tolebrutinib ovlivňovat imunitní odpověď na neživé vakcíny. Pokud je to možné, je třeba provést všechna věkově příslušná očkování neživými vakcínami v souladu

se současnými očkovacími doporučeními před zahájením léčby tolebrutinibem (viz bod 4.5). Hemoragie

U pacientů léčených tolebrutinibem byly hlášeny hemoragické příhody (viz bod 4.8). Nejčastěji hlášenými krvácivými příhodami byly mukokutánní projevy včetně petechií, kontuzí, zvýšeného sklonu k tvorbě modřin a silného menstruačního krvácení. Většina případů byla lehká. Žádné krvácivé příhody nebyly spojeny s trombocytopenií. Pacienty je třeba sledovat s ohledem na známky a příznaky krvácení, včetně petechií, modřin a neobvyklého krvácení.

Opatrnosti je třeba u pacientů s poruchami srážlivosti krve, známou poruchou funkce trombocytů, počtem trombocytů pod 150 000/µl nebo při současném užívání tolebrutinibu s antikoagulancii, protidestičkovými látkami nebo dalšími léčivými přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5). Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, je třeba zvýšit frekvenci sledování s ohledem na známky a příznaky krvácení. Při plánování chirurgických zákroků je třeba zvážit přínosy a rizika vysazení léčby tolebrutinibem po dobu 3 až 7 dnů před zákrokem i po něm s ohledem na povahu chirurgického výkonu a riziko krvácení. V závislosti na závažnosti krvácení je třeba léčbu tolebrutinibem přerušit nebo ukončit a zajistit vhodnou symptomatickou léčbu.

Malignity

Podle zkušeností z klinických studií se nezdá, že by tolebrutinib zvyšoval riziko malignity. U onkologických pacientů léčených inhibitory BTK však byly hlášeny druhé primární malignity, přičemž nejčastějším typem byly nemelanomové kožní karcinomy.

Fibrilace/flutter síní

U pacientů léčených tolebrutinibem byly hlášeny případy fibrilace/flutteru síní. Pacienti s anamnézou srdečních arytmií, zejména fibrilace/flutteru síní, a pacienti s rizikovými faktory pro rozvoj fibrilace síní (jako je srdeční selhání nebo hypertenze) mohou být vystaveni zvýšenému riziku. Je třeba

sledovat známky a příznaky fibrilace/flutteru síní, včetně palpitací, závratí, dušnosti nebo diskomfortu na hrudi, a podle potřeby je léčit.

Suicidální myšlenky a chování

Kauzální souvislost mezi léčbou tolebrutinibem a zvýšeným rizikem suicidálních myšlenek a chování nebyla prokázána, nicméně u pacientů užívajících tolebrutinib byly hlášeny případy suicidálních myšlenek a chování. Pacienti a pečovatelé mají být upozorněni, aby si všímali neobvyklých změn nálady nebo chování nebo vzniku suicidálních myšlenek nebo chování nebo myšlenek na sebepoškozování, a aby tyto příznaky okamžitě hlásili zdravotnickým pracovníkům.

Interakce se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP2C8

Použití léčivých přípravků, které inhibují aktivitu CYP2C8, by mohlo vést ke zvýšeným hladinám tolebrutinibu a sníženým hladinám aktivního metabolitu M2. Z preventivních důvodů je třeba se vyhnout souběžnému užívání středně silných nebo silných inhibitorů CYP2C8 s tolebrutinibem (viz bod 4.5).

Interakce se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A/2C8

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání tolebrutinibu se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A/2C8. Pokud je nezbytné krátkodobě (< 2 týdny) použít středně silný nebo silný induktor CYP3A/2C8, lze v léčbě tolebrutinibem pokračovat. Účinky tolebrutinibu mohou být během této doby oslabeny (viz bod 4.5).

Pomocná látka se známým účinkem

Laktosa

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Tolebrutinib je metabolizován hlavně prostřednictvím CYP2C8 a v menší míře CYP3A4. Aktivní metabolit M2 je vytvářen z tolebrutinibu výhradně prostřednictvím CYP2C8 a je metabolizován hlavně CYP3A4/5 a v menší míře CYP2D6.

Silné nebo středně silné inhibitory CYP2C8

Současné podávání silného inhibitoru CYP2C8 (gemfibrozil 600 mg dvakrát denně) zvýšilo AUC a Cmax tolebrutinibu 8,4násobně a 5,4násobně, zatímco AUC a Cmax se snížily 25násobně a 50násobně ve srovnání s jednorázovým podáním tolebrutinibu po jídle. Klinický význam této interakce je nejistý. Z preventivních důvodů je třeba se vyhnout souběžnému podávání silných inhibitorů CYP2C8 (např. gemfibrozil) nebo středně silných inhibitorů CYP2C8 (např. deferasirox, letermovir, selperkatinib) s tolebrutinibem (viz bod 4.4). V případě, že je známo, že je pacient pomalý metabolizátor CYP2C8, je nutná opatrnost vzhledem k možným změnám v expozici tolebrutinibu a metabolitu M2.

Silné nebo středně silné induktory CYP3A/2C8

Současné podávání silného induktoru CYP3A/2C8 (rifampicin 600 mg jednou denně) snížilo AUC a Cmax tolebrutinibu 6,2násobně, zatímco AUC a Cmax metabolitu M2 se u zdravých subjektů snížily 2,4násobně a 1,9násobně. Středně silný induktor CYP3A/2C8 efavirenz může také snížit expozici tolebrutinibu a metabolitu M2. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání tolebrutinibu se silnými induktory CYP3A/2C8 (např. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná) nebo se středně silnými induktory CYP3A/2C8 (např. bosentan, efavirenz, etravirin, nafcilin). Pokud musí být

krátkodobě (< 2 týdny) podáván středně silný nebo silný induktor CYP3A/2C8, může léčba tolebrutinibem pokračovat (viz bod 4.2).

Imunosupresiva

Při současném užívání jiných imunosupresiv (např. chronicky užívaných kortikosteroidů, nebiologických a biologických chorobu modifikujících antirevmatik [DMARD], mofetil-mykofenolátu, cyklofosfamidu, azathioprinu) s tolebrutinibem je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Imunizace

Bezpečnost imunizace živými atenuovanými nebo živými vakcínami (např. varicella zoster, perorální vakcína proti dětské obrně, nosní vakcína proti chřipce) po léčbě tolebrutinibem nebyla studována a je třeba se jí vyhnout vzhledem k potenciálnímu riziku infekcí. Účinnost neživých vakcín může být během léčby tolebrutinibem snížena (viz bod 4.4).

Protidestičkové látky a antikoagulancia

Opatrnosti je třeba, pokud je tolebrutinib užíván současně s antikoagulacii (např. warfarin, heparin, apixaban, rivaroxaban, edoxaban) nebo protidestičkovými látkami (klopidogrel, tikagrelor, prasugrel) vzhledem k riziku krvácivých příhod. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, je třeba zvýšit frekvenci monitorování s ohledem na známky a příznaky krvácení (viz bod 4.4).

Substráty transportérů

Tolebrutinib prokázal potenciál inhibovat transportéry P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 a MATE1 in vitro. Existuje možné riziko lékových interakcí, proto je třeba dbát opatrnosti při současném podávání tolebrutinibu se substráty citlivými na P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 nebo MATE1 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. digoxin, cyklosporin, takrolimus).

Silné inhibitory CYP3A

Při současném podávání se silným inhibitorem CYP3A (itrakonazol 200 mg denně) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tolebrutinibu. Současné podávání tolebrutinibu v dávce 60 mg s itrakonazolem po jídle (200 mg OD × 4 dny) zvýšilo AUC a Cmax tolebrutinibu o 1,88 a AUC a Cmax metabolitu M2 o 1,78. Při současném podávání se silnými inhibitory CYP3A není nutná žádná úprava dávky tolebrutinibu.

Těhotenství

Údaje o podávání tolebrutinibu těhotným ženám jsou omezené. Tolebrutinib a /nebo jeho metabolity procházejí placentou u králíků. Studie s tolebrutinibem na zvířatech nenaznačují reprodukční toxicitu. Nicméně informace o embryofetálním vývoji u aktivního metabolitu M2 nejsou dostatečné, proto nelze vyloučit riziko pro nenarozené dítě (viz bod 5.3). Podávání přípravku Cenrifki se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci.

Kojení

Informace o vylučování tolebrutinibu nebo jeho metabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné. Riziko pro kojené novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita

Účinky přípravku Cenrifki na fertilitu u lidí nejsou známy. Studie tolebrutinibu a jeho metabolitu M2 na zvířatech neprokázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

Přípravek Cenrifki nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou onemocnění covid-19 (25,5 %) a infekce horních cest dýchacích (16,9 %) (viz bod 4.4). Nejčastějším závažným nežádoucím účinkem je pneumonie po prodělaném onemocnění covid-19 (1,1 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené s tolebrutinibem z klinických studií jsou uvedeny níže v tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

1 Zahrnuje více preferovaných termínů.

2 Souhrnné údaje z klinických studií EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) a EFC16034 (GEMINI II)

3 ALT vyšší než 3násobek ULN. Popis vybraných nežádoucích účinků

Léky navozené poškození jater (DILI)

V pivotní studii EFC16645 (HERCULES) bylo zvýšení ALT nad 3násobek horní hranice normy (ULN) pozorováno u 4,0 % pacientů léčených tolebrutinibem a u 1,6 % pacientů užívajících placebo. U 754 pacientů léčených tolebrutinibem došlo u 0,5 % ke zvýšení ALT nad 20násobek ULN a u 0,3 % došlo ke zvýšení ALT nad 3násobek ULN se současným zvýšením bilirubinu nad 2násobek ULN, všechny bez alternativních příčin DILI a všechny se objevily během tří měsíců od zahájení léčby tolebrutinibem. U většiny pacientů se hladiny jaterních enzymů spontánně upravily bez následků po

trvalém vysazení tolebrutinibu. U jednoho pacienta došlo k jaternímu selhání vyžadujícímu transplantaci jater a pacient následně zemřel v důsledku komplikací po transplantaci (viz bod 4.4).

Infekce

V pivotní studii EFC16645 (HERCULES) se u 54,4 % pacientů užívajících tolebrutinib vyskytly infekce, přičemž 5,2 % pacientů hlásilo závažné (stupeň 3 nebo vyšší) infekce ve srovnání s pacienty léčenými placebem (2,9 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky infekce byly onemocnění covid-19 (25,5 %) a infekce horních cest dýchacích (16,9 %). U většiny těchto pacientů příznaky vymizely bez trvalého vysazení tolebrutinibu. Nicméně se vyskytl jeden fatální případ pneumonie (bakteriální) u pacienta se zdravotním postižením v souvislosti s opožděnou léčbou, přičemž pacient byl léčen tolebrutinibem v dávce 60 mg po dobu 1,8 roku (viz bod 4.4).

Petechie, zvýšená tendence ke vzniku modřin, silné menstruační krvácení, kontuze

V pivotní studii EFC16645 (HERCULES) se u 2,7 % pacientů léčených tolebrutinibem vyskytly petechie ve srovnání s 0,3 % pacientů užívajících placebo, a u 3,9 % pacientůléčených tolebrutinibem se vyskytly kontuze ve srovnání s 1,1 % pacientů užívajících placebo. V klinických studiích EFC16645 (HERCULES), EFC16033 (GEMINI I) a EFC16034 (GEMINI II) 1,5 % pacientů léčených

tolebrutinibem vykazovalo zvýšenou tendenci k tvorbě modřin oproti 0 % pacientů užívajících placebo a 0,3 % pacientů užívajících teriflunomid, a u 1,7 % pacientek léčených tolebrutinibem se vyskytlo silné menstruační krvácení u ve srovnání s 0,3 % pacientek s placebem a 1 % pacientek užívajících teriflunomid. U 1 % pacientek se silným menstruačním krvácením též došlo k rozvoji lehké nebo středně těžké anemie. Žádná z petechií, modřin, silného menstruačního krvácení nebo kontuzí nebyla v klinických studiích spojena s trombocytopenií. Většina případů byla lehká. Ze studií byli vyloučeni pacienti užívající antikoagulancia nebo protidestičkové léky, pacienti s anamnézou významného krvácení během 6 měsíců před screeningem, s krvácivými poruchami, známou dysfunkcí trombocytů, počtem trombocytů pod 150 000/μl nebo pokud podstoupili velkou operací během 4 týdnů před screeningem (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Přípravek Cenrifki v dávce 240 mg denně po dobu až 14 dnů byl zdravými dospělými subjekty dobře snášen. Známky a příznaky předávkování tolebrutinibem nebyly stanoveny a pro předávkování neexistuje žádná specifická léčba. Pacienti, u kterých dojde k předávkování, mají být pečlivě monitorováni a je třeba jim poskytnout vhodnou podpůrnou léčbu.