Přípravek Intrarosa je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých příznaků atrofické vulvovaginitidy u postmenopauzálních žen.

Dávkování

Doporučená dávka je 6,5 mg prasteronu (jedna vaginální kulička), podávaná jednou denně před spaním.

Léčbu přípravkem Intrarosa u postmenopauzálních žen je vhodné zahájit pouze v případě příznaků, které nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je nutné minimálně jednou za 6 měsíců pečlivé posouzení rizik a přínosů léčby. Přípravek Intrarosa se má podávat pouze po dobu, kdy přínosy převažují nad riziky.

V případě zapomenutí dávky je nutné ji použít, jakmile si pacientka vzpomene. Pokud však má být další dávka podána za méně než 8 hodin, pacientka má zapomenutou dávku vynechat. Není vhodné použít dvě vaginální kuličky ve snaze nahradit zapomenutou dávku.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacientky

U starších žen není úprava dávky nutná.

Pacientky s poruchou funkce ledvin a/nebo jater

Přípravek Intrarosa je určen k lokální terapii ve vagině, proto není u postmenopauzálních žen

s poruchou funkce ledvin nebo jater nebo jakoukoli jinou systémovou anomálií či onemocněním nutné dávku upravovat.

Pediatrická populace

U mladých dívek jakékoli věkové skupiny neexistuje žádné relevantní použití přípravku Intrarosa

v indikaci postmenopauzální atrofické vulvovaginitidy.

Způsob podání

Vaginální podání

Přípravek Intrarosa lze zavést do vaginy prstem nebo pomocí aplikátoru, který je součástí balení. Vaginální kuličku je třeba zavést do vaginy dostatečně hluboko, ale bez použití síly.

Při zavádění pomocí aplikátoru je nutné dodržovat následující kroky:

1. Před použitím je nutné aplikátor aktivovat (vytažením pístu).

2. Plochý konec vaginální kuličky je třeba vložit do otevřeného konce aktivovaného aplikátoru.

3. Aplikátor je třeba zavést do vaginy, co nejhlouběji to pohodlně půjde bez nutnosti použití síly.

4. Stisknutím pístu aplikátoru dojde k uvolnění vaginální kuličky.

5. Aplikátor je třeba vytáhnout a rozložit. Oba díly aplikátoru se pak mají 30 sekund oplachovat pod tekoucí vodou, poté otřít papírovým ručníkem a znovu složit. Aplikátor se má až do dalšího použití uchovávat na čistém místě.

6. Každý aplikátor je třeba po jednom týdnu používání zlikvidovat (součástí balení jsou dva náhradní aplikátory).

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• nediagnostikované vaginální krvácení;

• potvrzený karcinom prsu, karcinom prsu v anamnéze, suspektní karcinom prsu;

• potvrzené nebo suspektní estrogen-dependentní maligní tumory (např. karcinom endometria);

• neléčená hyperplazie endometria;

• akutní jaterní onemocnění nebo anamnéza jaterního onemocnění, pokud se testy jaterních funkcí nevrátily do normy;

• dřívější nebo stávající žilní tromboembolické příhody (VTE) (hluboká žilní trombóza, plicní embolie);

• známé trombofilní poruchy (např. deficit proteinu C, proteinu S nebo antithrombinu, viz bod 4.4);

• aktivní nebo nedávné arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu);

• porfyrie.

Léčbu přípravkem Intrarosa u postmenopauzálních žen je vhodné zahájit pouze v případě příznaků, které nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je minimálně jednou za 6 měsíců nutné pečlivě opětovně zvážit rizika a přínosy a přípravek Intrarosa podávat pouze pokud z odborného pohledu převažují přínosy nad riziky léčby.

Lékařské vyšetření/sledování

Před zahájením léčby přípravkem Intrarosa je třeba odebrat úplnou osobní a rodinnou anamnézu. Ze zjištěných údajů a kontraindikací přípravku, zvláštních upozornění a opatření pro použití bude vycházet fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou). Během léčby se doporučují pravidelné kontroly. Jejich četnost a charakter je nutné individuálně přizpůsobit dané pacientce. Pacientky je nutné poučit o tom, které změny na prsou je třeba hlásit lékaři nebo zdravotní sestře (viz část

„Karcinom prsu“ níže). Vyšetření, včetně cytologického stěru (test podle Papanicolaoua) a měření krevního tlaku, je třeba provést v souladu s aktuálně platnou screeningovou praxí s přihlédnutím k individuálním klinickým potřebám pacientky.

Stavy vyžadující dohled

• V případě přítomnosti kterýchkoli z následujících stavů, jejich přítomnosti v anamnéze a/nebo jejich zhoršení během těhotenství nebo předchozí hormonální léčby je nutné pacientku pečlivě sledovat. Je potřeba mít na paměti, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Intrarosa znovu objevit nebo zhoršit, zejména:

  • leiomyom (děložní fibroid) nebo endometrióza

  • rizikové faktory pro tromboembolické onemocnění (viz níže)

  • rizikové faktory vzniku estrogen-dependentních tumorů, např. dědičnost 1. stupně pro karcinom prsu

  • hypertenze

  • jaterní onemocnění (např. adenom jater)

  • diabetes mellitus s poškozením cév nebo bez něj

  • cholelitiáza

  • migréna nebo (těžká) bolest hlavy

  • systémový lupus erythematodes

  • anamnéza hyperplazie endometria (viz níže)

  • epilepsie

  • astma

  • otoskleróza

    Důvody pro okamžité ukončení léčby

    Léčbu je nutné ukončit v případě zjištěných kontraindikací a v následujících situacích:

    • žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí

    • významné zvýšení krevního tlaku

    • nový vznik migrenózního typu bolesti hlavy

    • těhotenství

    Hyperplazie a karcinom endometria

• Estrogen je metabolit prasteronu. U žen s intaktní dělohou se při dlouhodobém podávání exogenních estrogenů zvyšuje riziko hyperplazie a karcinomu endometria. V klinických studiích u žen s délkou léčby 52 týdnů nebyly hlášeny žádné případy hyperplazie endometria. Přípravek Intrarosa nebyl hodnocen u žen s hyperplazií endometria.

• S estrogenními přípravky určenými k vaginálnímu podání, kdy systémová expozice estrogenu zůstává v normálním postmenopauzálním rozmezí, se nedoporučuje přidávat progestagen.

• Endometriální bezpečnost dlouhodobého lokálního vaginálního podávání prasteronu nebyla hodnocena déle než jeden rok. Z toho důvodu je v případě opakování léčby nutná kontrola alespoň jednou ročně.

• V případě krvácení nebo špinění kdykoli během léčby je nutné vyšetřit příčiny. Diagnostika

  může zahrnovat biopsii endometria za účelem vyloučení malignity endometria.

• Stimulace samotnými estrogeny může vést k premaligní nebo maligní transformaci reziduálních ložisek endometriózy. Z toho důvodu se při použití tohoto přípravku u žen, které kvůli endometrióze podstoupily hysterektomii, doporučuje obezřetnost, hlavně pokud mají potvrzenou reziduální endometriózu, jelikož vaginálně podávaný prasteron nebyl hodnocen

  u žen s endometriózou.

  Prasteron se metabolizuje na estrogenní sloučeniny. Se systémovou hormonální substituční terapií (HRT) jsou spojována následující rizika, která se v menší míře vztahují k přípravkům s obsahem estrogenu k vaginálnímu podání, kdy systémová expozice estrogenu zůstává v normálním postmenopauzálním rozmezí. V případě dlouhodobého nebo opakovaného použití tohoto přípravku je však nutné na to myslet.

  Karcinom prsu

  Celkové důkazy naznačují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogenu a progesteronu a případně i čistě estrogenní systémovou HRT v závislosti na její délce. Zvýšené riziko

  je zjevné po několika letech užívání. Po ukončení léčby se však po několika letech (nanejvýše pěti) vrací na výchozí úroveň.

  Přípravek Intrarosa nebyl hodnocen u žen s aktivním karcinomem prsu ani anamnézou tohoto onemocnění. Ve skupině 1 196 žen vystavených dávce 6,5 mg prasteronu byl v týdnu 52 hlášen jeden případ karcinomu prsu. Tato úroveň je pod incidencí pozorovanou u normální populace stejného věku.

  Karcinom ovaria

  Karcinom ovaria je mnohem vzácnější než karcinom prsu.

  Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují lehce zvýšené riziko u žen užívajících čistě

  estrogenní systémovou HRT, které se projevuje do 5 let od použití a po ukončení léčby opět klesá.

  Přípravek Intrarosa nebyl hodnocen u žen s aktivním karcinomem ovaria ani anamnézou tohoto onemocnění. Ve skupině 1 196 žen vystavených dávce 6,5 mg prasteronu byl hlášen jeden případ karcinomu ovaria. Tato úroveň je nad incidencí pozorovanou u normální populace stejného věku. Důležité je, že tento případ se objevil před zahájením léčby. Pacientka byla nositelkou mutace BRCA1.

  Abnormální cervikální stěr

  Přípravek Intrarosa nebyl hodnocen u žen s abnormálními cervikálními stěry (atypické dlaždicové buňky nejasného významu (ASCUS)) nebo horšími. Případy abnormálních cervikálních stěrů odpovídající ASCUS nebo dlaždicobuněčné intraepiteliální lézi nízkého stupně (LSIL) byly hlášeny u žen léčených dávkou 6,5 mg prasteronu ( s frekvencí „časté“).

  Žilní tromboembolické onemocnění

  Přípravek Intrarosa nebyl hodnocen u žen s aktivním žilním tromboembolickým onemocněním ani anamnézou tohoto onemocnění.

• Systémová HRT je spojena s 1,3 až 3násobným rizikem rozvoje žilních tromboembolických příhod (VTE), tzn. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce HRT než později (viz bod 4.8).

• Pacientky se známými trombofilními stavy mají zvýšené riziko VTE a HRT může toto riziko zvyšovat. HRT je tudíž u takových pacientek kontraindikována (viz bod 4.3).

• Mezi obecně uznávané rizikové faktory VTE patří použití estrogenů, vyšší věk, velký chirurgický výkon, dlouhodobá imobilizace, obezita (BMI >30 kg/m²), těhotenství / poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a maligní nádorové onemocnění. Neexistuje žádný konsenzus k možné úloze varikózních žil u VTE.

  Podobně jako u všech pacientů po operaci je po zákroku nutné zajistit opatření k prevenci VTE. Pokud má po plánovaném chirurgickém výkonu následovat delší imobilizace, doporučuje se 4 až 6 týdnů před tím dočasné přerušit HRT. Léčba se nemá obnovovat, dokud nebude pacientka plně mobilní.

• U žen bez osobní anamnézy VTE, ale s příbuzným prvního stupně s anamnézou trombózy v nízkém věku lze po pečlivém zvážení omezení screeningu nabídnout screening (screening identifikuje pouze část trombofilních vad).

  Pokud bude identifikována trombofilní vada, která vedla u rodinných příslušníků k trombóze, nebo pokud je vada „závažná“ (např. deficit antithrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace vad), je HRT kontraindikována.

• U pacientek již užívajících chronickou antikoagulační léčbu je nutné pečlivě zvážit přínosy

  a rizika použití HRT.

• Pokud se po zahájení léčby rozvine VTE, léčbu přípravkem Intrarosa je nutné ihned ukončit. Pacientky je třeba poučit, aby v případě výskytu možného příznaku tromboembolie (např. bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe) ihned kontaktovaly svého lékaře.

  Jeden případ plicní embolie byl hlášen během klinických studií ve skupině s 6,5 mg prasteronu a jeden

  ve skupině s placebem.

  Ischemická choroba srdeční (CAD)/hypertenze

  Přípravek Intrarosa nebyl hodnocen u žen s nekontrolovanou hypertenzí (krevní tlak nad

  140/90 mmHg) a kardiovaskulárními onemocněními. V klinických studiích byly hlášeny případy hypertenze s frekvencí „méně časté“. V obou skupinách (6,5 mg prasteronu a placebo) byly pozorovány podobné incidence. Během klinických studií nebyly hlášeny žádné případy ischemické choroby srdeční.

  Ischemická cévní mozková příhoda

  Čistě estrogenní systémová terapie je spojena s až 1,5násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou, která uplynula od menopauzy. Jelikož je však výchozí riziko cévní mozkové příhody silně závislé na věku, celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HRT se s věkem bude zvyšovat (viz bod 4.8).

  Přípravek Intrarosa nebyl hodnocen u žen s aktivním arteriálním tromboembolickým onemocněním ani anamnézou tohoto onemocnění. Během klinických studií nebyly hlášeny žádné případy arteriálního tromboembolického onemocnění.

  Další stavy pozorované u HRT

• Estrogeny můžou způsobovat retenci tekutin. Pacientky se srdeční nebo renální dysfunkcí tudíž vyžadují pečlivé sledování.

• Ženy s preexistující hypertriacylglycerolemií je nutné během estrogenní substituční terapie nebo HRT pečlivě sledovat, jelikož při terapii estrogenem v případě tohoto stavu byly pozorovány vzácné případy významného nárůstu plazmatické hladiny triacylglycerolů s následnou pankreatitidou.

• Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což dle měření hladiny jódu vázaného na proteiny (PBI), hladin T4 (v koloně nebo pomocí radioimunoanalýzy) nebo hladin T3 (pomocí radioimunoanalýzy) vede ke zvýšení celkové hladiny tyroidních hormonů v krevním oběhu. Snižuje se zpětné vychytávání T3, což se odráží v podobě zvýšeného TBG. Koncentrace volného T4 a T3 se nemění. Jiné vazebné proteiny mohou být

  v séru zvýšené, tzn. globulin vázající kortikoidy (CBG), globulin vázající pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladiny cirkulujících kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů se nemění. Jiné plazmatické proteiny mohou být zvýšené (angiotensin/reninový substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

• HRT nezlepšuje kognitivní funkce. Určité důkazy naznačují zvýšené riziko pravděpodobnosti demence u žen, které začnou užívat kontinuální kombinovanou nebo čistě estrogenní HRT po

  65. roce věku.

  V klinických studiích s přípravkem Intrarosa nebylo pozorováno žádné z těchto onemocnění. Ženy s vaginální infekcí je před zahájením používání přípravku Intrarosa nutné léčit odpovídající antimikrobiální terapií.

  Vzhledem k tání čípkového základu v přípravku může v kombinaci s očekávaným zvýšením vaginální sekrece v důsledku léčby docházet k vaginálnímu výtoku. Tento stav však nevyžaduje ukončení léčby přípravkem Intrarosa (viz bod 4.8).

  Je třeba se vyhnout používání přípravku Intrarosa v kombinaci s kondomy, pesary nebo cervikálními kloboučky vyrobenými z latexu, jelikož přípravek může poškodit pryž, která je jejich součástí.

  Přípravek Intrarosa nebyl hodnocen u žen s probíhající hormonální terapií: HRT (samostatné

  estrogeny nebo jejich kombinace s progesterony) a androgenní léčba.

Souběžné použití se systémovou HRT (čistě estrogenní nebo kombinace estrogenu a progesteronu nebo androgenní léčba) nebo vaginálními estrogeny nebylo hodnoceno. Z toho důvodu se nedoporučuje.

Těhotenství

Přípravek Intrarosa není indikován u premenopauzálních žen ve fertilním věku, včetně těhotných žen.

Pokud během léčby přípravkem Intrarosa dojde k otěhotnění, je nutné léčbu ihned ukončit. Údaje

o používání přípravku Intrarosa u těhotných žen nejsou k dispozici.

Nebyly provedeny žádné studie reprodukční toxicity u zvířat (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známé.

Kojení

Přípravek Intrarosa není indikován v období kojení.

Fertilita

Přípravek Intrarosa není indikován u žen ve fertilním věku.

Přípravek Intrarosa nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem byl vaginální výtok. Způsobuje jej tání čípkového základu použitého jako pomocné látky v kombinaci s očekávaným zvýšením vaginální sekrece v důsledku léčby. V případě rozvoje vaginálního výtoku není nutné léčbu přípravkem Intrarosa ukončit (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky získané z klinických studií s 6,5 mg prasteronu jsou shrnuty v tabulce 1 níže.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované u prasteronu 6,5 mg pesarů v klinických studiích

Riziko karcinomu prsu

• U žen užívajících kombinovanou terapii s estrogenem a progesteronem po dobu více než 5 let bylo hlášeno až 2násobně zvýšené riziko karcinomu prsu.

• U uživatelek čistě estrogenní terapie je jakékoli zvýšení rizika podstatně nižší než u uživatelek kombinovaných přípravků s estrogenem a progesteronem.

• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).

• Výsledky největší randomizované placebem kontrolované klinické studie (studie WHI) a nejrozsáhlejší epidemiologické studie (MWS) jsou uvedeny níže.

  Million Women study – Předpokládané dodatečné riziko karcinomu prsu po 5letém užívání

  Věkové rozmezí(roky)	Další případy na 1 000 žen bez anamnézy užívání HRT po dobu 5 let*1	Poměr rizika a 95% CI#	Další případy na 1 000 uživatelek HRT během 5 let (95% CI)
  		HRT samotnými estrogeny
  50-65	9-12	1,2	1–2 (0–3)

  #Celkový poměr rizika. Poměr rizika není konstantní, ale s delší dobou užívání se bude zvyšovat.

  Poznámka: Jelikož se výchozí incidence rakoviny prsu v jednotlivých zemích EU liší, počet dalších případů rakoviny prsu se bude také proporcionálně měnit.

  US WHI studie – dodatečné riziko karcinomu prsu po 5letém užívání

  Věkové rozmezí(roky)	Incidence na 1 000 žen vrameni s placebem během5 let	Poměr rizika a 95%CI	Další případy na 1 000 uživatelek HRT během 5 let(95% CI)
  		CEE samotný estrogen
  50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)*2

  Karcinom ovaria

  Použití čistě estrogenní nebo kombinované estrogenní a progesteronové HRT bylo spojeno s lehce vyšším rizikem karcinomu ovaria (viz bod 4.4).

  Metaanalýza 52 epidemiologických studií ukázala zvýšené riziko karcinomu ovaria u žen aktuálně užívajících HRT ve srovnání se ženami, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31 až 1,56). U žen ve věku 50 až 54 let užívajících HRT po dobu 5 let připadá přibližně 1 další případ na 2 000 uživatelek. U žen ve věku 50 až 54 let neužívajících HRT bude karcinomu ovaria za 5 let diagnostikován asi u 2 žen z 2 000.

  Riziko žilních tromboembolických příhod

  HRT je spojena s 1,3 až 3násobným zvýšením relativního rizika rozvoje žilních VTE, tzn. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT (viz bod 4.4). Níže naleznete výsledky studií WHI:

  WHI studie – dodatečné riziko VTE po 5letém užívání

  Věkové rozmezí(roky)	Incidencena 1 000 žen v rameni s placebem během 5 let	Poměr rizika a 95%CI	Další případy na 1 000 uživatelek HRT
  Samostatný estrogen podávaný perorálně*3
  50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)

  1 *Dle výchozí incidence v rozvinutých zemích

  2 *Klinická studie WHI u žen bez dělohy, které neprokázalo zvýšení rizika rakoviny prsu

  3 *Klinická studie u žen bez dělohy

  Riziko ischemické choroby srdeční

• Riziko ischemické choroby srdeční je lehce zvýšeno u uživatelek kombinované estrogenní a progesteronové HRT ve věku nad 60 let (viz bod 4.4).

  Riziko ischemické cévní mozkové příhody

• Použití čistě estrogenní a kombinované estrogenní a progesteronové terapie je spojeno s až 1,5 násobným zvýšením relativního rizika ischemické cévní mozkového příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody není během užívání HRT zvýšeno.

• Toto relativní riziko nezávisí na věku nebo délce užívání, ale jelikož je výchozí riziko významně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HRT s věkem zvyšovat (viz bod 4.4).

  WHI studie kombinované – dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody*4 po 5letém užívání

  Věkové rozmezí(roky)	Incidencena 1 000 žen v rameni s placebem během 5 let	Poměr rizika a 95%CI	Další případy na 1 000 uživatelek HRT během 5 let
  50-59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

  Ve spojení s estrogenní/progesteronní léčbou byly hlášeny další nežádoucí účinky:

  • onemocnění žlučníku

  • onemocnění kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum,

    vaskulární purpura

  • pravděpodobná demence ve věku vyšším než 65 let (viz bod 4.4) Hlášení podezření na nežádoucí účinky

  Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V případě předávkování se doporučuje vaginální výplach.