COSENTYX 75MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC10

Mechanismus účinku

Sekukinumab je plně humánní IgG1/κ monoklonální protilátka, která se selektivně váže na prozánětlivý cytokin interleukin-17A (IL-17A) a neutralizuje ho. Sekukinumab působí zacílením na IL-17A a inhibicí jeho interakce s receptorem pro IL-17, který je exprimován různými typy buněk, včetně keratinocytů. Jako výsledek sekukinumab inhibuje uvolňování prozánětlivých cytokinů, chemokinů a mediátorů tkáňového poškození a snižuje IL-17A-zprostředkovaný příspěvek k autoimunitním a zánětlivým chorobám. V pokožce jsou dosaženy klinicky relevantní hladiny sekukinumabu a jsou redukovány lokální zánětlivé markery. Jako přímý důsledek léčby sekukinumabem dochází k redukci erytému, ztvrdnutí a odlupování pokožky přítomných

v ložiskových psoriatických lézích.

IL-17A je přirozeně se vyskytující cytokin, který se účastní normální zánětlivé a imunitní odpovědi. IL-17A hraje klíčovou roli v patogenezi ložiskové psoriázy, psoriatické artritidy a axiální spondylartritidy (ankylozující spondylitida a non-radiografická axiální spondylartritida) a jeho množství je zvýšeno v kožních lézích v porovnání s pokožkou bez kožních lézí u pacientů

s ložiskovou psoriázou a v synoviální tekutině pacientů s psoriatickou artritidou. Četnost výskytu IL-17-produkujících buněk byla též významně vyšší v subchondrální kostní dřeni intervertebrálních kloubů u pacientů s ankylozující spondylitidou. U pacientů s non-radiografickou axiální

spondylartritidou bylo rovněž nalezeno zvýšené množství lymfocytů produkujících IL-17A. Inhibice IL-17A se ukázala být účinnou při léčbě ankylozující spondylitidy, čímž byla stanovena klíčová role tohoto cytokinu u axiální spondylartritidy.

Farmakodynamické účinky

Sérové hladiny celkového IL-17A (volný a IL-17As navázaným sekukinumabem) u pacientů léčených sekukinumabem zpočátku rostou. To je následováno pomalým poklesem z důvodu snížené clearance IL-17A s navázaným sekukinumabem, což naznačuje, že sekukinumab selektivně vychytává volný

IL-17A, který hraje klíčovou roli v patogenezi ložiskové psoriázy.

Ve studii se sekukinumabem došlo po jednom až dvou týdnech léčby k signifikantnímu snížení infiltrujících epidermálních neutrofilů a různých s neutrofily spojovaných markerů, které jsou u pacientů s ložiskovou psoriázou v kožních lézích zvýšeny.

Sekukinumab snižoval (během 1 až 2 týdnů léčby) hladiny C-reaktivního proteinu, který je markerem

zánětu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ložisková psoriáza dospělých

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byly hodnoceny ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III u pacientů se středně závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou, kteří byli kandidáty pro fototerapii nebo systémovou terapii [ERASURE,

FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Účinnost a bezpečnost 150 mg a 300 mg sekukinumabu byla hodnocena buď proti placebu nebo proti etanerceptu. Navíc jedna studie hodnotila chronický léčebný režim v porovnání s „přeléčením podle potřeby“ [SCULPTURE].

Z 2 403 pacientů, kteří byli zařazeni do placebem kontrolovaných studií bylo 79 % biologicky naivních, 45 % bylo nebiologických selhání a 8 % byla biologická selhání (6 % anti-TNF selhání a 2 % anti-p40 selhání). Přibližně 15 až 25 % pacientů ve studiích fáze III mělo při zahájení léčby psoriatickou artritidu (PsA).

Psoriatická studie 1 (ERASURE) hodnotila 738 pacientů. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc. Psoriatická studie 2 (FIXTURE) hodnotila 1 306 pacientů. Pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti randomizovaní na etanercept dostávali dávku 50 mg dvakrát týdně po dobu 12 týdnů, následované dávkou 50 mg každý týden. V obou studiích 1 a 2 byli pacienti randomizovaní na placebo a neodpovídající na léčbu v týdnu 12 převedeni na sekukinumab (buď 150 mg nebo 300 mg) v týdnech 12, 13, 14, a 15, následované stejnou dávkou každý měsíc počínaje

týdnem 16. Všichni pacienti byli sledováni po dobu až 52 týdnů od prvního podání medikace ve studii.

Psoriatická studie 3 (FEATURE) hodnotila 177 pacientů používajících předplněné injekční stříkačky

v porovnání s placebem po 12 týdnech léčby pro zhodnocení bezpečnosti, tolerability a použitelnosti samoaplikace sekukinumabu pomocí předplněné injekční stříkačky. Psoriatická studie 4 (JUNCTURE) hodnotila 182 pacientů používajících předplněné pero v porovnání s placebem po 12 týdnech léčby pro zhodnocení bezpečnosti, tolerability a použitelnosti samoaplikace sekukinumabu pomocí předplněného pera. V obou studiích 3 a 4 pacienti randomizovaní na sekukinumab dostávali dávku 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc. Pacienti byli též randomizováni na placebo v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následované stejnou dávkou každý měsíc.

Psoriatická studie 5 (SCULPTURE) hodnotila 966 pacientů. Všichni pacienti dostávali sekukinumab

v dávce 150 mg nebo 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3, 4, 8 a 12 a poté byli randomizováni buď

k udržovací léčbě stejnou dávkou každý měsíc počínaje týdnem 12, nebo na režim s „přeléčením v čas potřeby“ stejnou dávkou. U pacientů randomizovaných k „přeléčení v čas potřeby“ nebylo dosaženo odpovídající udržení odpovědi a proto se doporučuje fixní měsíční udržovací režim.

Ko-primární cíl placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných studií činil podíl pacientů s dosaženou odpovědí PASI 75 a IGA mód 2011 odpovědi “čistý” nebo “téměř čistý” v porovnání

s placebem v týdnu 12 (viz tabulky 4 a 5). Dávka 300 mg poskytovala zlepšenou clearance pokožky zejména pro “čistou” nebo “téměř čistou” pokožku v rozmezí cílů účinnosti PASI 90, PASI 100, a IGA mód 2011 0 nebo 1 odpověď u všech studií s největším účinkem pozorovaným v týdnu 16, proto se doporučuje tato dávka.

Tabulka 4 Souhrnná PASI 50/75/90/100 & IGA⃰ mód 2011 “čistá” nebo “téměř čistá” klinická odpověď v psoriatických studiích 1, 3 a 4 (ERASURE, FEATURE a JUNCTURE)

* IGA mód 2011 je 5 bodová škála zahrnující “0 = čistý”, “1 = téměř čistý”, “2 = mírný”, “3 = středně závažný” nebo “4 = závažný”, indikující lékařovo celkové hodnocení závažnosti psoriázy zaměřené na ztvrdnutí, erytém a odlupování. Léčebný úspěch “ čistý ” nebo “ téměř čistý ” znamenaly nepřítomnost známek psoriázy nebo normální až růžové zbarvené léze, netloustnutí ložisek a žádné nebo minimální místní odlupování.

** p-hodnoty versus placebo a nastavené na multiplicitu: p<0,0001.

Tabulka 5 Souhrn klinické odpovědi v psoriatické studii 2 (FIXTURE)

** p-hodnoty versus etanercept: p=0,0250

V další psoriatické studii (CLEAR) bylo hodnoceno 676 pacientů. V této studii byla s ohledem na primární a sekundární cílové parametry prokázána superiorita sekukinumabu v dávce 300 mg oproti ustekinumabu v odpovědích PASI 90 v 16. týdnu (primární cílový parametr), v rychlosti nástupu odpovědi PASI 75 ve 4. týdnu a v dlouhodobé odpovědi PASI 90 v 52. týdnu. Vyšší účinnost sekukinumabu v porovnání s ustekinumabem pro cílové parametry PASI 75/90/100 a odpověď IGA mod 2011 0 nebo 1 („čistý“ nebo „téměř čistý“) byla pozorována po celou dobu, od začátku do

52. týdne (tabulka 6).

Tabulka 6 Souhrn klinické odpovědi ve studii CLEAR

* Pacienti léčení sekukinumabem dostávali dávku 300 mg v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 následovanou stejnou dávkou vždy po

4 týdnech do 52. týdne. Pacienti léčení ustekinumabem dostávali dávku 45 mg nebo 90 mg v týdnech 0 a 4, a poté vždy po

12 týdnech do 52. týdne (dávka podle hmotnosti a schváleného dávkování)

** p-hodnoty versus ustekinumab: p<0,0001 pro primární cílový parametr PASI90 v 16. týdnu a sekundární cílový parametr PASI75 ve 4. týdnu

*** p-hodnoty versus ustekinumab: p<0,0001 pro sekundární cílový parametr PASI90 v 52. týdnu

Sekukinumab byl účinný u pacientů bez předchozí systémové léčby, biologicky naivních, biologicky/anti-TNF-exponovaných a pacientů s biologickým/anti-TNF selháním. Zlepšení PASI 75 u pacientů se souběžnou psoriatickou artritidou při zahájení léčby byly podobné těm u celé populace s ložiskovou psoriázou.

Sekukinumab byl spojován s rychlým nástupem účinku s 50% redukcí průměrného PASI do týdne 3

při dávce 300 mg.

Obrázek 1 Časový průběh procentní změny od výchozích hodnot průměrného PASI skóre ve

studii 1 (ERASURE)

PASI % změna od

základních hodnot

Týdny léčby

n = počet vyhodnotitelných pacientů

Sekukinumab 150 mg (n=243) Sekukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245)

Specifické lokalizace/formy ložiskové psoriázy

Ve dvou dalších placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zlepšení jak u nehtové psoriázy (studie TRANSFIGURE, 198 pacientů), tak u palmoplantární ložiskové psoriázy (studie GESTURE, 205 pacientů). Ve studii TRANSFIGURE byla prokázána superiorita sekukinumabu oproti placebu v 16. týdnu (46,1 % pro 300 mg, 38,4 % pro 150 mg a 11,7 % pro placebo) ve výrazném zlepšení oproti počátečnímu stavu podle indexu závažnosti psoriázy nehtů (NAPSI %) u pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou s postižením nehtů. Ve studii GESTURE byla prokázána

superiorita sekukinumabu oproti placebu v 16. týdnu (33,3 % pro 300 mg, 22,1 % pro 150 mg a 1,5 % pro placebo) ve výrazném zlepšení oproti počátečnímu stavu podle odpovědi ppIGA 0 nebo 1 („čistý“ nebo „téměř čistý“) u pacientů se středně těžkou až těžkou palmoplantární ložiskovou psoriázou.

V placebem kontrolované studii bylo hodnoceno 102 pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou ve vlasové části hlavy, definovanou hodnotou Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI) ≥12, odpovědí dle skóre IGA, mod 2011, pouze ve vlasové části hlavy skóre 3 nebo větší a postižením nejméně 30 % plochy vlasové části. Ve 12. týdnu byla prokázána superiorita sekukinumabu 300 mg v porovnání

s placebem ve výrazném zlepšení oproti počátečnímu stavu jak pro odpovědi PSSI 90 (52,9 % versus 2,0 %), tak u odpovědí dle skóre IGA, mod 2011, 0 nebo 1 pouze ve vlasové části hlavy (56,9 % versus 5,9 %). U pacientů pokračujících v léčbě sekukinumabem do 24. týdne bylo zlepšení hodnocené dle obou cílových parametrů setrvalé.

Kvalita života/výsledky hlášené pacienty

Statisticky zlepšení hodnot v týdnu 12 (studie 1-4) oproti hodnotám před léčbou v porovnání s placebem bylo demonstrováno pomocí DLQI (Dermatology Life Quality Index). Průměrný pokles (zlepšení) DLQI z hodnot před léčbou kolísalo od -10,4 do -11,6 u sekukinumabu 300 mg, od -7,7 do -10,1 u sekukinumabu 150 mg, v porovnání s -1,1 až -1,9 u placeba v týdnu 12. Toto zlepšení přetrvávalo 52 týdnů (studie 1 a 2).

Čtyřicet procent účastníků ve studiích 1 a 2 vyplnilo deník Psoriasis Symptom Diary^©. U účastníků, kteří vyplnili tento deník, bylo v každé z těchto studií v porovnání s placebem prokázáno statisticky významné zlepšení z hodnot před léčbou v týdnu 12 u pacienty hlášených známek a příznaků svědění, bolesti a odlupování.

U pacientů léčených sekukinumabem, v porovnání s pacienty léčenými ustekinumabem (CLEAR), bylo ve 4. týdnu dle hodnoty DLQI prokázáno statisticky významné zlepšení oproti výchozímu stavu. Toto zlepšení přetrvávalo až do 52. týdne.

Záznamy v deníku Psoriasis Symptom Diary^© doložily v 16. a 52. týdnu u pacientů léčených sekukinumabem, v porovnání s pacienty léčenými ustekinumabem, statisticky významné zlepšení v hodnocení pacienty hlášených známek a příznaků svědění, bolesti a odlupování (CLEAR).

Ve studii s pacienty s psoriázou ve vlasové části hlavy bylo ve 12. týdnu, v porovnání s placebem, prokázáno statisticky významné zlepšení oproti výchozímu stavu (pokles) v hodnocení známek a příznaků svědění, bolesti a odlupování hlášených pacienty.

Pediatrická populace

Ložisková psoriáza u pediatrické populace

Bylo prokázáno, že sekukinumab zlepšuje známky a příznaky a kvalitu života u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou ve věku 6 let a starších (viz tabulky 8 a 10).

Těžká ložisková psoriáza

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a etanerceptem kontrolované studii fáze III u dětských pacientů ve věku od 6 do <18 let s těžkou ložiskovou psoriázou, definovanou pomocí skóre PASI ≥20, IGA mod 2011 skóre 4 a poměru BSA ≥ 10 %, kteří byli kandidáty na systémovou terapii. Přibližně 43 % pacientů mělo předchozí expozici fototerapii, 53 % konvenční systémové terapii, 3 % biologické léčbě a 9 % mělo souběžnou psoriatickou artritidu.

V pediatrické studii psoriázy 1 bylo hodnoceno 162 pacientů, kteří byli randomizováni k podávání

nízké dávky sekukinumabu (75 mg pro tělesnou hmotnost <50 kg nebo 150 mg pro tělesnou hmotnost

≥50 kg), vysoké dávky sekukinumabu (75 mg pro tělesnou hmotnost <25 kg, 150 mg pro tělesnou hmotnost mezi >25 kg a <50 kg nebo 300 mg pro tělesnou hmotnost >50 kg), nebo placeba v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4 následované stejnou dávkou každé 4 týdny, nebo etanerceptem. Pacienti randomizovaní na etanercept dostávali 0,8 mg/kg týdně (až do maxima 50 mg). Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku při randomizaci je popsáno v tabulce 7.

Tabulka 7 Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku v pediatrické studii psoriázy 1

Pacienti randomizovaní na placebo a bez odpovědi na léčbu ve 12. týdnu byli přeřazeni do skupiny s nízkou nebo vysokou dávkou sekukinumabu (dávka podle skupiny tělesné hmotnosti) a dostávali studijní medikaci ve 12., 13., 14. a 15. týdnu, následovanou stejnými dávkami každé 4 týdny počínaje

16. týdnem. Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a odpovědi IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ (0 nebo 1) ve 12. týdnu.

Během 12týdenního placebem kontrolovaného období byla účinnost jak nízké, tak vysoké dávky sekukinumabu srovnatelná pro ko-primární cílové parametry. Odhady poměru šancí ve prospěch obou dávek sekukinumabu byly statisticky významné pro odpovědi PASI 75 a IGA mod 2011 0 nebo 1.

Během 52 týdnů po první dávce byli všichni pacienti sledováni z hlediska účinnosti a bezpečnosti. Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědí PASI 75 a IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ (0 nebo 1) vykazoval rozdíl mezi skupinou léčenou sekukinumabem a placebem při první návštěvě po zahájení léčby ve 4. týdnu, přičemž rozdíl se stal výraznějším ve 12. týdnu. Odpověď přetrvávala po celou dobu 52 týdnů (viz tabulka 8). V průběhu 52týdenního časového období také přetrvávalo zlepšení v počtu odpovědí PASI 50, 90, 100 a Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) skóre 0 nebo 1.

Kromě toho byl počet odpovědi PASI 75, IGA 0 nebo 1, PASI 90 ve 12. a 52. týdnu ve skupinách se sekukinumabem s nízkou i vysokou dávkou vyšší než u pacientů léčených etanerceptem (viz

tabulka 8).

Po 12. týdnu byla účinnost jak nízké, tak vysoké dávky sekukinumabu srovnatelná, i když účinnost vysoké dávky byla vyšší u pacientů ≥ 50 kg. Bezpečnostní profily nízké dávky a vysoké dávky byly srovnatelné a konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých.

Tabulka 8 Přehled klinické odpovědi u těžké pediatrické psoriázy v týdnech 12 a 52 (pediatrická studie psoriázy 1)*

Vyšší podíl pediatrických pacientů léčených sekukinumabem uváděl zlepšení se zdravím související kvality života, měřeno pomocí skóre CDLQI 0 nebo 1 v porovnání s placebem ve 12. týdnu (nízká dávka 44,7 %, vysoká dávka 50 %, placebo 15 %). Během celého průběhu do a včetně týdne 52 byly obě skupiny s dávkou sekukinumabu numericky větší než skupina s etanerceptem (nízká dávka

60,6 %, vysoká dávka 66,7 %, etanercept 44,4 %).

Středně těžká až těžká ložisková psoriáza

U sekukinumabu se předpokládala účinnost při léčbě pediatrických pacientů se středně těžkou ložiskovou psoriázou na základě prokázaného vztahu účinnosti a odpovědi na expozici u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou a podobnosti průběhu onemocnění, patofyziologie a účinku léčiva u dospělých a pediatrických pacientů při stejných úrovních expozice.

Kromě toho byla bezpečnost a účinnost sekukinumabu hodnocena v otevřené dvouramenné multicentrické studii fáze III s paralelní skupinou u dětských pacientů ve věku od 6 do <18 let se

střední až těžkou ložiskovou psoriázou, definovanou skóre PASI ≥12, skóre IGA mod 2011 ≥3 a poměr BSA>10 %, kteří byli kandidáty na systémovou terapii.

V pediatrické studii psoriázy 2 bylo hodnoceno 84 pacientů, kteří byli randomizováni k podávání nízké dávky sekukinumabu (75 mg u tělesné hmotnosti <50 kg nebo 150 mg u tělesné hmotnosti ≥ 50 kg) nebo vysoké dávky sekukinumabu (75 mg pro tělesnou hmotnost <25 kg, 150 mg pro tělesnou hmotnost mezi >25 kg a <50 kg nebo 300 mg pro tělesnou hmotnost>50 kg) v týdnech 0, 1, 2, 3 a 4, následovaná stejnou dávkou každé 4 týdny. Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku při randomizaci je popsáno v tabulce 9.

Tabulka 9 Rozdělení pacientů podle hmotnosti a věku v pediatrické studii psoriázy 2

Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a odpovědi IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ (0 nebo 1) ve 12. týdnu.

Účinnost nízké i vysoké dávky sekukinumabu byla srovnatelná a vykazovala statisticky významné zlepšení ve srovnání s anamnézou placeba pro ko-primární cílové parametry. Odhadovaná pozdější pravděpodobnost pozitivního léčebného účinku byla 100 %.

Účinnost byla u pacientů sledována po dobu 52 týdnů po prvním podání. Účinnost (definovaná jako odpověď PASI 75 a IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ [0 nebo 1]) byla pozorována již při první návštěvě po základní návštěvě ve 2. týdnu a podíly pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 a IGA mod 2011 „čistá“ nebo „téměř čistá“ (0 nebo 1) vzrostly až do 24. týdne a byly udržovány až do

52. týdne. Zlepšení v PASI 90 a PASI 100 bylo také pozorováno ve 12. týdnu a zvýšeno až do

24. týdne a bylo udržováno do 52. týdne (viz tabulka 10).

Bezpečnostní profily nízké dávky a vysoké dávky byly srovnatelné a konzistentní s bezpečnostním profilem u dospělých.

Tabulka 10 Přehled klinické odpovědi u středně těžké až těžké pediatrické psoriázy v

týdnech 12 a 52 (pediatrická studie psoriázy 2)*

Tyto výsledky u pediatrické populace se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou potvrdily výše uvedené prediktivní předpoklady na základě vztahu účinnosti a expozice u dospělých pacientů.

Ve skupině s nízkou dávkou dosáhlo 50 % a 70,7 % pacientů skóre CDLQI 0 nebo 1 ve 12. a

52. týdnu. Ve skupině s vysokou dávkou dosáhlo 61,9 % a 70,3 % skóre CDLQI 0 nebo 1 ve 12. a

52. týdnu.

Juvenilní idiopatická artritida (JIA)

Artritida související s entezitidou (ERA) a juvenilní psoriatická artritida (JPsA)

Bezpečnost a účinnost sekukinumabu byly hodnoceny u 86 pacientů ve 3 částech dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, událostmi řízené (event-driven), randomizované studie fáze III u pacientů ve věku od 2 do <18 let s aktivní ERA nebo JPsA, kteří byli diagnostikováni podle modifikovaných JIA klasifikačních kritérií Mezinárodní ligy asociací pro revmatologii (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Studie se skládala z otevřené fáze (část 1), ve které všichni pacienti dostávali sekukinumab do 12. týdne. Pacienti, kteří ve 12. týdnu dosáhli odpovědi JIA ACR30, vstoupili do dvojitě zaslepené fáze (část 2), kde byli randomizováni v poměru 1:1, aby pokračovali v léčbě sekukinumabem nebo byli převedeni na placebo (randomizované vysazení) do

104. týdne nebo do výskytu příznaků vzplanutí. Pacienti se vzplanutím onemocnění vstoupili do otevřené studie, ve které byli léčeni sekukinumabem do 104. týdne (část 3).

Při zařazení do studie měli pacienti s JIA v 60,5 % podtyp ERA a 39,5 % podtyp JPsA a vykazovali nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na ≥1 chorobu modifikující antirevmatika (DMARD) a ≥1 nesteroidní antiflogistika (NSAID). Při zahájení studie bylo hlášeno užívání MTX u 65,1 % pacientů; (63,5 % [33/52] pacientů s ERA a 67,6 % [23/34] pacientů s JPsA). Dvanáct z 52 pacientů s ERA současně užívalo sulfasalazin (23,1 %). Pacienti s tělesnou hmotností <50 kg (n=30) při zahájení studie dostávali dávku 75 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥50 kg (n=56) dostávali dávku 150 mg. Věkové rozmezí při zahájení studie bylo od 2 do 17 let, 3 pacienti byli ve věku 2 až <6 let, 22 pacientů ve věku 6 až <12 let a 61 pacientů ve věku 12 až <18 let. Skóre JADAS-27 bylo při zahájení studie 15,1 (SD: 7,1).

Primárním cílovým parametrem byla doba do vzplanutí onemocnění ve fázi randomizovaného vysazení (část 2). Vzplanutí onemocnění bylo definováno jako ≥30% zhoršení odpovědi JIA ACR u alespoň tří ze šesti kritérií a ≥30% zlepšení odpovědi JIA ACR u ne více jak jednoho ze šesti kritérií a minimálně dvou aktivních kloubů.

Na konci části 1 dosáhlo 75 pacientů z 86 (87,2 %) odpovědi JIA ACR30 a vstoupilo do části 2.

Ve studii byl splněn primární cíl, protože bylo prokázáno statisticky významné prodloužení doby do vzplanutí onemocnění u pacientů léčených v části 2 sekukinumabem ve srovnání s placebem. U pacientů léčených v části 2 sekukinumabem bylo riziko vzplanutí sníženo o 72 % ve srovnání

s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (poměr rizika = 0,28; 95% CI: 0,13 až 0,63, p<0,001) (obrázek 2 a tabulka 11). Během části 2 došlo ke vzplanutí onemocnění celkem u 21 pacientů ve skupině s placebem (11 JPsA a 10 ERA) ve srovnání s 10 pacienty ve skupině se sekukinumabem (4 JPsA a 6 ERA).

Obrázek 2 Doba do vzplanutí onemocnění v části 2 podle metody Kaplana-Meiera

Poměr pacientů se vzplanutím onemocnění (%)

Čas (dny)

Sekukinumab ------ Placebo v části 2 + Cenzurováno

Tabulka 11 Analýza doby přežívání do vzplanutí onemocnění v části 2

V otevřené části 1 dostávali všichni pacienti sekukinumab do 12. týdne. Ve 12. týdnu dosáhlo 83,7 % dětí odpovědi JIA ACR50; 67,4 % odpovědi JIA ACR70 a 38,4 % odpovědi JIA ACR90 (obrázek 3). Nástup účinku sekukinumabu nastal již v 1. týdnu. Ve 12. týdnu bylo skóre JADAS-27 4,64 (SD:4,73) a průměrné snížení od výchozí hodnoty JADAS-27 bylo -10,487 (SD:7,23).

Obrázek 3 Odpověď JIA ACR30/50/70/90 u subjektů v části 1 do 12. týdne*

Procento

respondérů

Doba (týdny)

* u chybějících hodnot non-respondérů byla použita imputace

Údaje pro věkovou skupinu od 2 do <6 let jsou neprůkazné vzhledem k malému počtu pacientů mladších 6 let zahrnutých do studie.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Cosentyx u chronické idiopatické artritidy u dětských pacientů do 2 let (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Většina farmakokinetických vlastností u pacientů s ložiskovou psoriázou, psoriatickou artritidou a

ankylozující spondylitidou byla podobná. Pediatrická populace

Ložisková psoriáza

V souboru dvou pediatrických studií byl pacientům se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou (ve věku od 6 do 18 let) podán sekukinumab v doporučeném dávkovacím režimu pro děti.

Ve 24. týdnu měli pacienti s hmotností ≥25 a <50 kg průměrnou minimální koncentraci ± SD v ustáleném stavu 19,8 ± 6,96 µg/ml (n=24) po podání 75 mg sekukinumabu a u pacientů s hmotností

≥50 kg byla průměrná minimální koncentrace ±SD 27,3 ± 10,1 µg/ml (n=36) po podání 150 mg

sekukinumabu. Průměrná minimální koncentrace v ustáleném stavu ± SD u pacientů s hmotností

<25 kg (n=8) byla ve 24. týdnu 32,6 ± 10,8 µg/ml po podání dávky 75 mg.

Juvenilní idiopatická artritida

Pacientům s ERA a JPsA (ve věku od 2 do méně než 18 let) byl v pediatrické studii podáván sekukinumab v doporučeném pediatrickém dávkovacím režimu. Ve 24. týdnu měli pacienti s tělesnou hmotností <50 kg průměrnou nejnižší ± SD koncentraci v ustáleném stavu 25,2±5,45 µg/ml (n=10), hodnota u pacientů s tělesnou hmotností ≥50 kg byla 27,9±9,57 µg/ml (n=19).

Dospělá populace

Absorpce

Po jednorázové podkožní dávce 300 mg ve formě roztoku u zdravých dobrovolníků dosáhl sekukinumab nejvyšší sérové koncentrace 43,2±10,4 μg/ml mezi 2 a 14 dny po podání dávky.

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy sekukinumab po jednorázové subkutánní dávce buď 150 mg nebo 300 mg u pacientů s ložiskovou psoriázou dosáhl nejvyšší sérové koncentrace 13,7±4,8 µg/ml a 27,3±9,5 µg/ml mezi 5 a 6 dny od podání dávky.

Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy byl po počátečním týdenním dávkování během prvního měsíce čas potřebný k dosažení maximální koncentrace mezi 31 a 34 dny.

Podle simulovaných údajů byla nejvyšší koncentrace v rovnovážném stavu (Cmax,ss) po subkutánním podání dávky 150 mg nebo 300 mg 27,6 µg/ml a 55,2 µg/ml. Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že rovnovážného stavu je dosaženo po 20 týdnech při měsíčním dávkovacím režimu.

V porovnání s expozicí po jednorázovém podání ukázala populační farmakokinetická analýza, že pacienti vykazovali 2násobné zvýšení nejvyšší sérové koncentrace a plochy pod křivkou (AUC) po opakovaném měsíčním podávání během udržovacího režimu.

Populační farmakokinetická analýza ukázala že sekukinumab byl u pacientů s ložiskovou psoriázou absorbován s průměrnou absolutní biologickou dostupností 73 %. Napříč studiemi byla vypočítaná absolutní biologická dostupnost v rozmezí 60 až 77 %.

Biologická dostupnost sekukinumabu u pacientů s PsA byla podle populačního farmakokinetického

modelu 85 %.

Po jednorázové subkutánní injekci obsahující 300 mg injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce u pacientů s psoriázou s plaky byla systémová expozice sekukinumabu podobná té, která byla pozorována dříve po podání dvou injekcí po 150 mg.

Distribuce

Průměrný distribuční objem během terminální fáze (Vz) po jednorázovém intravenózním podání kolísal u pacientů s ložiskovou psoriázou v rozmezí od 7,10 do 8,60 litrů, což naznačuje, že sekukinumab se omezeně distribuuje do periferních kompartmentů.

Biotransformace

Největší část IgG eliminace probíhá prostřednictvím intracelulárního katabolismu, následovaného fluidní fází nebo receptory zprostředkované endocytózy.

Eliminace

Průměrná systémová clearance (CL) po jednorázovém intravenózním podání kolísala u pacientů

s ložiskovou psoriázou od 0,13 do 0,36 l/den. V populační farmakokinetické analýze byla průměrná systémová clearance (CL) u pacientů s ložiskovou psoriázou 0,19 l/den. CL nebyla ovlivněna pohlavím. Clearance byla závislá na dávce a čase.

Průměrný eliminační poločas zjištěný v populační farmakokinetické analýze byl u pacientů

s ložiskovou psoriázou 27 dní, a kolísal od 18 do 46 dní napříč psoriatickými studiemi s intravenózním podáním.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika sekukinumabu u pacientů s ložiskovou psoriázou po jednotlivé a opakovaných

dávkách byla stanovena v četných studiích s intravenózně podanými dávkami v rozmezí od 1x

0,3 mg/kg do 3x 10 mg/kg a subkutánními dávkami v rozmezí od 1x 25 mg až opakovanými dávkami 300 mg. Expozice ve všech dávkovacích režimech odpovídala dávce.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou k dispozici farmakokinetická data. Předpokládá se, že renální eliminace nedotčeného sekukinumabu, IgG monoklonální protilátky bude nízká a nevýznamná. IgG jsou většinou katabolizovány a neočekává se, že by porucha funkce jater ovlivnila clearance sekukinumabu.

Vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku

S rostoucí tělesnou hmotností rostou clearance sekukinumabu a jeho distribuční objem.

Dihydrát trehalosy Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Methionin

Polysorbát 80 Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

2 roky

V případě nutnosti může být Cosentyx jednorázově uchován nechlazený po dobu maximálně 4 dní při pokojové teplotě nepřesahující 30 °C.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Cosentyx 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dodáván v předplněné skleněné injekční stříkačce o objemu 0,5 ml se silikonem potaženým pístem z bromobutylové pryže, připojenou 27G x ½″ jehlou a pevným krytem jehly ze styrenbutadienové gumy zabudované v automatickém chrániči jehly z polykarbonátu.

Přípravek Cosentyx 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dostupný v jednotkovém balení obsahujícím 1 předplněnou injekční stříkačku a vícečetném balení obsahujícím 3 (3 balení po 1) předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Přípravek Cosentyx 75 mg injekční roztok je dodáván v jednorázové předplněné injekční stříkačce pro individuální použití. Injekční stříkačku je nutné vyjmout z chladničky 20 minut před aplikací injekce, aby dosáhla pokojové teploty.

Před použitím předplněné injekční stříkačky se doporučuje provést vizuální kontrolu. Roztok musí být čirý. Jeho barva může být od bezbarvé po mírně nažloutlou. Můžete pozorovat malé vzduchové bublinky, což je normální. Nepoužívejte, pokud roztok obsahuje zřetelně viditelné částice, je zakalený nebo zřetelně hnědý.

Podrobný návod k použití najdete v příbalové informaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.