BYANNLI 1000MG Injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním v předplněné injekční stříkačce

Přípravek BYANNLI, 6měsíční injekce, je indikován k udržovací léčbě schizofrenie u dospělých pacientů, kteří jsou klinicky stabilizováni na 1měsíčním nebo 3měsíčním injekčním přípravku

s obsahem paliperidon-palmitátu (viz bod 5.1).

Dávkování

Pacienti, kteří jsou adekvátně léčeni 1měsíčním injekčním paliperidon-palmitátem v dávkách 100 mg nebo 150 mg (nejlépe po dobu čtyř měsíců nebo déle) nebo 3měsíčním injekčním paliperidon-palmitátem v dávkách 350 mg nebo 525 mg (nejméně jeden injekční cyklus) a kteří nepotřebují úpravu dávky, mohou být převedeni na 6měsíční injekční paliperidon-palmitát.

Přípravek BYANNLI u pacientů adekvátně léčených 1měsíčním injekčním paliperidon-palmitátem Podávání přípravku BYANNLI se má zahájit místo příští plánované dávky 1měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu (± 7 dní). Ke stanovení konzistentní udržovací dávky se doporučuje, aby před zahájením podávání přípravku BYANNLI, byly poslední dvě dávky 1měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu stejně veliké. Dávka přípravku BYANNLI má být založena na předchozí dávce 1měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu, jak je uvedeno v následující tabulce:

* Ekvivalentní dávka přípravku BYANNLI pro 25mg, 50mg nebo 75mg dávky 1měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu, které nebyly studovány, neexistuje.

Přípravek BYANNLI u pacientů adekvátně léčených 3měsíčním injekčním paliperidon-palmitátem Podávání přípravku BYANNLI má být zahájeno místo příští plánované dávky 3měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu (± 14 dní). Dávka přípravku BYANNLI má být založena na předchozí dávce 3měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu, jak je uvedena v následující tabulce:

* Ekvivalentní dávka přípravku BYANNLI pro 175mg nebo 263mg dávky 3měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu, které nebyly studovány, neexistuje.

Po počáteční dávce přípravku BYANNLI se má tento přípravek podávat jednou za 6 měsíců. Pokud je to nezbytné, lze pacientům injekce podávat až 2 týdny před nebo až 3 týdny po 6měsíčním plánovaném termínu (viz také část Vynechaná dávka).

V případě potřeby lze na základě snášenlivosti a/nebo účinnosti u jednotlivého pacienta každých 6 měsíců provést úpravu dávky přípravku BYANNLI, a to mezi dávkami 700 mg a 1 000 mg.

V důsledku dlouhodobého účinku přípravku BYANNLI nemusí být pacientova odpověď na upravenou dávku zjevná několik měsíců (viz bod 5.2). Pokud je pacient nadále symptomatický, mají se symptomy léčit v souladu s klinickou praxí.

Převádění z jiných antipsychotických léčivých přípravků

Pacienti nemají být z jiných antipsychotik převáděni přímo, protože podávání přípravku BYANNLI se má zahájit pouze poté, co je pacient stabilizován na 3měsíčním nebo 1měsíčním injekčním paliperidon-palmitátu.

Převádění z přípravku BYANNLI na jiné antipsychotické léčivé přípravky

Při vysazování přípravku BYANNLI je nutno mít na zřeteli jeho prodloužené uvolňování.

Převádění z přípravku BYANNLI na 1měsíční injekční paliperidon-palmitát

Při převádění z přípravku BYANNLI na 1měsíční injekční paliperidon-palmitát se 1měsíční injekční paliperidon-palmitát má podat ve stejnou dobu, ve kterou se měla podat další dávka přípravku BYANNLI, jak je uvedeno v následující tabulce. Zahajovací dávkování popsané v informacích

o přípravku u 1měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu není potřeba. V podávání 1měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu se pak má pokračovat v měsíčních intervalech, jak je popsáno

v informacích o přípravku k tomuto přípravku.

Převádění z přípravku BYANNLI na 3měsíční injekční paliperidon-palmitát

Při převádění z přípravku BYANNLI na 3měsíční injekční paliperidon-palmitát se 3měsíční injekční paliperidon-palmitát má podat ve stejnou dobu, ve kterou se měla podat další dávka přípravku BYANNLI, jak je uvedeno v následující tabulce. Zahajovací dávkování popsané v informacích

o přípravku u 3měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu není potřeba. V podávání 3měsíčního

injekčního paliperidon-palmitátu se pak má pokračovat v 3měsíčních intervalech, jak je popsáno v informacích o přípravku k tomuto přípravku.

Převádění z přípravku BYANNLI na každodenní perorální tablety paliperidonu s prodlouženým uvolňováním

Při převádění z přípravku BYANNLI na perorální tablety paliperidonu s prodlouženým uvolňováním se podávání tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním má zahájit 6 měsíců po poslední dávce přípravku BYANNLI a v léčbě tabletami paliperidonu s prodlouženým uvolňováním se má pokračovat tak, jak je popsáno v níže uvedené tabulce. Pacienti, kteří byli před tím stabilizováni na různých dávkách přípravku BYANNLI, mohou podobné expozice paliperidonu pomocí tablet paliperidonu

s prodlouženým uvolňováním dosáhnout podle následujících převáděcích režimů:

* Všechny dávky tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním podávaných jednou denně se mají individuálně přizpůsobit konkrétnímu pacientovi, přičemž se vezmou v úvahu takové proměnné, jako je důvod přechodu, odpověď na předchozí léčbu paliperidonem, závažnost psychotických příznaků a/nebo sklon k nežádoucím účinkům.

Vynechaná dávka

Dávkovací okno

Přípravek BYANNLI se má aplikovat injekčně jednou za 6 měsíců. Aby se zamezilo vynechání dávky přípravku BYANNLI, lze injekce pacientům podávat až 2 týdny před nebo až 3 týdny po 6měsíčním plánovaném termínu.

a Ohledně volby injekční jehly podle tělesné hmotnosti viz Informace určené zdravotnickým pracovníkům pro 1měsíční injekční paliperidon-palmitát.

Zvláštní populace

Starší osoby

Účinnost a bezpečnost u starších osob ve věku > 65 let nebyla stanovena.

Obecně platí, že dávkování přípravku BYANNLI u starších pacientů s normální funkcí ledvin je stejné jako u mladších dospělých pacientů s normální funkcí ledvin. Jelikož starší pacienti mohou mít renální funkce sníženy, ohledně dávkovacích doporučení u pacientů s poruchou funkce ledvin viz část Porucha funkce ledvin níže.

Porucha funkce ledvin

I když přípravek BYANNLI nebyl u pacientů s poruchou funkce ledvin systematicky hodnocen, plazmatické koncentrace perorálně podávaného paliperidonu jsou u těchto pacientů zvýšeny (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 50 až < 80 ml/min), kteří jsou stabilizováni buď na 100 mg 1měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu nebo na 350 mg 3měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu, lze převést pouze na přípravek BYANNLI v dávce 700 mg. Dávka 1 000 mg přípravku BYANNLI se u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin nedoporučuje.

Přípravek BYANNLI se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) nedoporučuje.

Porucha funkce jater

Přípravek BYANNLI nebyl u pacientů s poruchou funkce jater studován. Na základě zkušeností s perorálním paliperidonem není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater úprava dávkování potřebná. Jelikož u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyl paliperidon studován, doporučuje se u takových pacientů opatrnost (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku BYANNLI u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek BYANNLI je určen pouze k intramuskulárnímu podání do gluteálního svalu. Žádnou jinou cestou se podávat nesmí. Každou injekci musí podat pouze zdravotnický pracovník, který celou dávku podá v jediné injekci. Je nutno ji podávat injekcí pomalu, hluboko do horního vnějšího kvadrantu gluteálního svalu. V případě diskomfortu v místě vpichu se má u dalších injekcí zvažovat střídání gluteálních svalů (viz bod 4.8).

Jehla k podávání přípravku BYANNLI je tenkostěnná 1½-palcová jehla velikosti 20 G (0,9 mm × 38 mm), bez ohledu na tělesnou hmotnost. Přípravek BYANNLI se musí podávat pouze pomocí tenkostěnné jehly, která se dodává v balení přípravku BYANNLI. Jehly z 3měsíčního nebo

1měsíčního balení injekčního paliperidon-palmitátu nebo jiné komerčně dostupné jehly se k podávání přípravku BYANNLI používat nesmějí (viz část Informace určené zdravotnickým pracovníkům).

Obsah předplněné injekční stříkačky se má před podáním vizuálně zkontrolovat kvůli výskytu cizorodých částic a změně barvy. Tento vysoce koncentrovaný přípravek vyžaduje k zajištění úplné resuspendace specifické kroky.

Je důležité injekční stříkačkou s krytkou špičky injekční stříkačky směřující nahoru nejméně 15 sekund třepat velmi rychlými pohyby nahoru a dolů rukou s uvolněným zápěstím. Po krátké přestávce se opět protřepává stejným způsobem dalších 15 sekund velmi rychlými pohyby nahoru a dolů rukou s uvolněným zápěstím, čímž se zajistí resuspendace léčivého přípravku. Ihned přistupte k podání injekce přípravku BYANNLI. Pokud před podáním injekce uplyne více než pět minut, znovu injekční stříkačku protřepejte výše uvedeným postupem, aby se léčivý přípravek znovu suspendoval (viz Informace určené zdravotnickým pracovníkům).

Neúplné podání

Přípravek BYANNLI je silně koncentrovaný přípravek, který k úplně resuspendaci a k zabránění ucpání jehly během podávání injekce vyžaduje specifické kroky. Správné protřepání může snížit pravděpodobnost neúplného podání injekce. Přeprava a uchovávání papírové krabičky ve vodorovné poloze zlepšuje možnost resuspendace tohoto silně koncentrovaného léčivého přípravku. Aby se zabránilo neúplnému podání injekce, dodržujte pokyny uvedené v části Informace určené zdravotnickým pracovníkům.

Nicméně v případě neúplně injekčně podané dávky se dávka zbylá v injekční stříkačce nemá znovu injekcí podávat a další dávku podat nelze, protože velikost skutečně podané dávky je obtížné odhadnout. Pacient se má pečlivě sledovat a do doby příští plánované 6měsíční injekce přípravku BYANNLI léčit podle klinické potřeby.

Hypersenzitivita na léčivou látku, na risperidon nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Použití u pacientů ve stavu akutní agitovanosti nebo závažné psychózy

Přípravek BYANNLI se nemá používat k léčbě akutních agitovaných nebo závažných psychotických stavů, kdy je potřebné okamžité zvládnutí příznaků.

Interval QT

Pokud je paliperidon předepisován pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo s prodloužením intervalu QT v rodinné anamnéze a při současném podávání s jinými léčivými přípravky, u kterých se má za to, že prodlužují interval QT, je nutná opatrnost.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)

Při užívání paliperidonu byly hlášeny případy NMS charakterizovaného hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, poruchou vědomí a zvýšením sérové hladiny kreatinfosfokinázy. Další klinické příznaky mohou zahrnovat myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní selhání ledvin. Pokud se u pacienta objeví známky nebo příznaky ukazující na NMS, musí se léčba paliperidonem ukončit. Je nutno mít na zřeteli dlouhodobý účinek přípravku BYANNLI.

Tardivní dyskineze/extrapyramidové symptomy

Léčivé přípravky s vlastnostmi antagonistů dopaminových receptorů jsou spojovány s indukcí tardivní dyskineze charakterizované rytmickými mimovolními pohyby především jazyka a/nebo obličeje.

Jestliže se objeví známky a příznaky tardivní dyskineze, musí se zvážit vysazení všech antipsychotik včetně paliperidonu. Je nutno mít na zřeteli dlouhodobý účinek přípravku BYANNLI.

U pacientů léčených současně jak psychostimulancii (např. methylfenidátem), tak paliperidonem se doporučuje opatrnost, protože při úpravě dávky jednoho nebo obou léčivých přípravků by se mohly objevit extrapyramidové příznaky. Doporučuje se postupně ukončit léčbu stimulancii (viz bod 4.5).

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza

U paliperidonu byly hlášeny případy leukopenie, neutropenie a agranulocytózy. Pacienty s anamnézou klinicky významného nízkého počtu leukocytů nebo leukopenie/neutropenie vyvolané léčivými přípravky je nutno během počátečních měsíců léčby monitorovat a zvážit ukončení léčby přípravkem BYANNLI při prvních známkách klinicky významného poklesu počtu leukocytů při nepřítomnosti jiných možných vyvolávajících faktorů. U pacientů s klinicky významnou neutropenií je nutno důkladně monitorovat horečku nebo jiné známky a příznaky infekce, a pokud se takové příznaky objeví, okamžitě je léčit. U pacientů s těžkou neutropenií (absolutní počet neutrofilů < 1 x 10⁹/l) je nutno léčbu přípravkem BYANNLI ukončit a sledovat počet leukocytů do návratu k normálu. Je nutno mít na zřeteli dlouhodobý účinek přípravku BYANNLI.

Hypersenzitivní reakce

Hypersenzitivní reakce se mohou objevit i u pacientů, kteří dříve tolerovali perorální risperidon nebo perorální paliperidon (viz bod 4.8).

Hyperglykemie a diabetes mellitus

Během léčby paliperidonem byly hlášeny případy hyperglykemie, diabetes mellitus a zhoršení stávajícího diabetu, včetně diabetického kómatu a ketoacidózy. Doporučuje se klinické monitorování podle používaných pokynů pro léčbu antipsychotiky. U pacientů léčených přípravkem BYANNLI je nutno monitorovat příznaky hyperglykemie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a

u pacientů s diabetes mellitus je nutno pravidelně monitorovat zhoršení kontroly glukózy.

Změny tělesné hmotnosti

Při používání přípravku BYANNLI byla hlášena významná změna tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je nutno pravidelně kontrolovat (viz bod 4.8).

Použití u pacientů s prolaktin-dependentními nádory

Studie tkáňových kultur naznačují, že prolaktin může stimulovat buněčný růst nádorů prsu u člověka. Ačkoliv při klinických a epidemiologických hodnoceních nebyla dosud prokázána žádná jasná spojitost s podáváním antipsychotik, doporučuje se u pacientů s příslušnou anamnézou opatrnost.

Paliperidon se musí podávat pacientům s možným prolaktin-dependentním nádorovým onemocněním s opatrností.

Ortostatická hypotenze

Vzhledem ke své schopnosti blokovat alfa-adrenergní receptory může paliperidon u některých pacientů vyvolat ortostatickou hypotenzi. U pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (např. srdečním selháním, infarktem myokardu nebo ischemickou chorobou, poruchami vedení), cerebrovaskulárním onemocněním nebo při stavech, které pacienty predisponují k hypotenzi (např. při dehydrataci a hypovolemii), se musí přípravek BYANNLI podávat s opatrností.

Epileptické záchvaty

Přípravek BYANNLI se má podávat opatrně u pacientů s epileptickými záchvaty v anamnéze nebo při jiných stavech, kdy je potenciálně snížen práh pro vznik záchvatů.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou plazmatické koncentrace paliperidonu zvýšené. Pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 50 ml/min až < 80 ml/min), kteří jsou stabilizováni buď na 1měsíčním injekčním paliperidon-palmitátu nebo na 3měsíčním injekčním paliperidon-palmitátu, lze na přípravek BYANNLI převést (viz bod 4.2). Dávka 1 000 mg přípravku

BYANNLI se u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin nedoporučuje. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) se přípravek BYANNLI nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C) nejsou k dispozici žádné údaje. Při podávání paliperidonu těmto pacientům se doporučuje opatrnost.

Starší pacienti s demencí

Přípravek BYANNLI nebyl u starších pacientů s demencí studován. K léčbě starších pacientů

s demencí se přípravek BYANNLI kvůli zvýšenému riziku celkové mortality a cerebrovaskulárních nežádoucích účinků nedoporučuje.

Zkušenost s risperidonem uvedená níže se považuje za platnou i pro paliperidon.

Celková mortalita

Při metaanalýze 17 kontrolovaných klinických hodnocení u starších pacientů s demencí, kteří byli léčeni jinými atypickými antipsychotiky včetně risperidonu, aripiprazolu, olanzapinu a kvetiapinu, bylo ve srovnání s placebem zvýšeno riziko mortality. U pacientů léčených risperidonem byla mortalita 4 % ve srovnání s 3,1 % u pacientů, kteří užívali placebo.

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky

Při randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních některých atypických antipsychotik včetně risperidonu, aripiprazolu a olanzapinu bylo u populace s demencí pozorováno přibližně trojnásobné zvýšení rizika cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus zvýšení tohoto rizika není znám.

Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky (DLB)

Při předepisování přípravku BYANNLI pacientům s Parkinsonovou chorobou nebo DLB musí lékaři posoudit riziko léčby oproti jejímu přínosu, protože u obou skupin může být zvýšeno riziko NMS a zvýšena citlivost vůči antipsychotikům. Takto zvýšená citlivost se může kromě extrapyramidových příznaků projevovat zmateností, otupělostí a posturální nestabilitou s častými pády.

Priapismus

U antipsychotik (včetně paliperidonu) s alfa-adrenergními blokujícími účinky byla hlášena indukce priapismu. Pacienty je nutno informovat, aby v případě priapismu, který nevymizel během 4 hodin, okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.

Regulace tělesné teploty

Antipsychotickým léčivým přípravkům je přisuzováno narušení schopnosti organismu snižovat teplotu tělesného jádra. Při předepisování přípravku BYANNLI musí být věnována odpovídající pozornost pacientům vystaveným podmínkám, které mohou přispívat ke zvýšení teploty tělesného jádra, např. namáhavému cvičení, vystavení vlivu extrémní teploty, současnému užívání léčivých přípravků

s anticholinergním účinkem nebo dehydratovaným pacientům. Žilní tromboembolismus (VTE)

U antipsychotik byly hlášeny případy VTE. Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, je nutno před i během léčby přípravkem BYANNLI všechny možné rizikové faktory pro VTE rozpoznat a přijmout preventivní opatření.

Antiemetický účinek

V předklinických studiích s paliperidonem byl pozorován antiemetický účinek. Pokud se tento účinek vyskytne u člověka, může maskovat příznaky a projevy předávkování některými léčivými přípravky nebo stavy, jako je intestinální obstrukce, Reyeův syndrom a mozkový nádor.

Podání

Je třeba pečlivě dbát na to, aby nedošlo k nechtěné injekci přípravku BYANNLI do cévy. Peroperační syndrom plovoucí duhovky (IFIS)

U pacientů léčených přípravky s alfa 1a-adrenergním antagonistickým účinkem, jako je BYANNLI, byl během operací katarakty pozorován IFIS (viz bod 4.8).

IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu a po operaci. Před operací musí být oční chirurg informován o užívání léčivých přípravků s alfa 1a-adrenergním antagonistickým účinkem

v současnosti anebo v minulosti. Potenciální přínos ukončení léčby alfa1-blokátorem před operací katarakty nebyl stanoven a musí být porovnán s rizikem ukončení léčby antipsychotiky.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Opatrnost se doporučuje při předepisování přípravku BYANNLI současně s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, např. antiarytmiky třídy IA (např. chinidin,

disopyramid) a antiarytmiky třídy III (např. amiodaron, sotalol), některými antihistaminiky, některými antibiotiky (např. fluorochinolony), některými jinými antipsychotiky a některými antimalariky (např. meflochin). Tento seznam je informativní a není úplný.

Možný účinek přípravku BYANNLI na jiné léčivé přípravky

Nepředpokládá se, že by paliperidon vyvolával klinicky významné farmakokinetické interakce s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P450.

Vzhledem k primárním účinkům paliperidonu na centrální nervový systém (CNS) (viz bod 4.8) se přípravek BYANNLI musí užívat s opatrností v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky, např. anxiolytiky, většinou antipsychotik, hypnotiky, opioidy atd. nebo alkoholem.

Paliperidon může antagonizovat účinky levodopy a jiných dopaminových agonistů. Pokud je tato kombinace považována za nezbytnou, především v pozdním stadiu Parkinsonovy choroby, musí se předepisovat nejnižší účinné dávky u každé jednotlivé léčby.

Vzhledem k možnosti indukce ortostatické hypotenze (viz bod 4.4) může být při podávání přípravku BYANNLI spolu s léčivými přípravky, které mají tento potenciál, např. jinými antipsychotiky, tricyklickými antidepresivy, pozorován aditivní účinek.

Opatrnost se doporučuje při podávání paliperidonu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, o kterých je známo, že snižují práh pro vznik záchvatů křečí (např. fenothiaziny nebo butyrofenony, tricyklická antidepresiva nebo SSRI, tramadol, meflochin atd.).

Současné perorální podávání tablet paliperidonu s prodlouženým uvolňováním v ustáleném stavu (12 mg jednou denně) s tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým uvolňováním (500 mg až 2 000 mg jednou denně) neprokázalo vliv na farmakokinetiku valproátu v ustáleném stavu.

Studie interakcí mezi přípravkem BYANNLI a lithiem nebyly provedeny, farmakokinetická interakce však není pravděpodobná.

Možný účinek jiných léčivých přípravků na přípravek BYANNLI

Studie in vitro naznačují, že CYP2D6 a CYP3A4 mohou v minimálním rozsahu zasahovat

do metabolismu paliperidonu, neexistují však in vitro ani in vivo náznaky, že by tyto izoenzymy hrály v metabolismu paliperidonu významnou roli. Současné perorální podávání paliperidonu

s paroxetinem, což je silný inhibitor CYP2D6, nevykázalo žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku paliperidonu.

Společné perorální podávání paliperidonu s prodlouženým uvolňováním jednou denně

s karbamazepinem v dávce 200 mg dvakrát denně způsobilo pokles průměrné hodnoty Cmax

v rovnovážném stavu a AUC paliperidonu přibližně o 37 %. Tento pokles je do velké míry způsoben 35% vzestupem renální clearance paliperidonu, pravděpodobně v důsledku indukce renálního P-gp karbamazepinem. Malý pokles množství nezměněné léčivé látky vyloučené močí naznačuje, že během společného podávání s karbamazepinem došlo pouze k malému ovlivnění metabolismu prostřednictvím CYP nebo biologické dostupnosti paliperidonu. Větší pokles koncentrací paliperidonu v plazmě by se mohl objevit při vyšších dávkách karbamazepinu. Při zahájení léčby karbamazepinem je nutno přehodnotit dávkování přípravku BYANNLI a je-li to nutné, zvýšit dávku. Naopak při ukončení podávání karbamazepinu je nutno přehodnotit dávkování přípravku BYANNLI a dávku případně snížit. Je nutno mít na zřeteli dlouhodobý účinek přípravku BYANNLI.

Společné perorální podání jedné 12mg dávky paliperidonu v tabletách s prodlouženým uvolňováním s tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým uvolňováním (dvě 500mg tablety jednou denně) způsobilo zvýšení hodnot Cmax a AUC paliperidonu přibližně o 50 %, pravděpodobně v důsledku zvýšené perorální absorpce. Vzhledem k tomu, že nebyl pozorován účinek na systémovou clearance, neočekává se klinicky významná interakce mezi tabletami heminatrium-valproátu s prodlouženým

uvolňováním a intramuskulárním injekčním podáním přípravku BYANNLI do gluteálního svalu. Tato interakce nebyla u přípravku BYANNLI studována.

Současné podávání přípravku BYANNLI s risperidonem nebo perorálním paliperidonem

Protože je paliperidon hlavním aktivním metabolitem risperidonu, vyžaduje dlouhodobé současné podávání přípravku BYANNLI s risperidonem nebo perorálním paliperidonem opatrnost. Údaje

o bezpečnosti týkající se současného podávání přípravku BYANNLI s dalšími antipsychotiky jsou omezené.

Současné podávání přípravku BYANNLI s psychostimulancii

Kombinované užívání psychostimulancií (např. methylfenidátu) s paliperidonem může při úpravě léčebného posupu jednoho nebo obou léčiv vést k extrapyramidovým příznakům (viz bod 4.4).

Ženy ve fertilním věku

Očekává se, že expozice paliperidonu po jednorázové dávce přípravku BYANNLI zůstane v plazmě až 4 roky (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu při zahájení léčby u žen ve fertilním věku. Přípravek BYANNLI má být užíván ženami plánujícími těhotenství pouze v nezbytných případech.

Těhotenství

O užívání paliperidonu v průběhu těhotenství nejsou k dispozici odpovídající údaje. Intramuskulárně podávaný paliperidon-palmitát a perorálně podávaný paliperidon nebyly při studiích na zvířatech teratogenní, ale byly pozorovány jiné typy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). U novorozenců, kteří byli vystaveni paliperidonu během třetího trimestru těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení, jež se mohou lišit v závažnosti a v délce trvání po porodu. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto mají být novorozenci pečlivě sledováni.

Paliperidon byl v plazmě detekován až 18 měsíců po jednorázové injekci 3měsíční dávky paliperidon-palmitátu injekčně. Očekává se, že expozice paliperidonu po jednorázové dávce přípravku BYANNLI zůstane v plazmě až 4 roky (viz bod 5.2). Expozice přípravku BYANNLI u matek před těhotenstvím a během něj může vést k výskytu nežádoucích účinků u novorozence. Přípravek BYANNLI se nemá používat v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Paliperidon je vylučován do mateřského mléka v takové míře, že jsou pravděpodobné účinky na kojence, pokud se kojícím ženám podávají terapeutické dávky. Protože se očekává, že jednorázová dávka přípravku Byannli zůstane v plazmě až po dobu 4 let (viz bod 5.2), kojenci tak mohou být

v riziku, i když bylo podávání přípravku BYANNLI ukončeno dávno před zahájením kojení. Pacientky, které se léčí, nebo pacientky, které byly léčené v posledních 4 letech, nemají kojit.

Fertilita

Při neklinických studiích nebyly pozorovány žádné relevantní účinky.

Paliperidon má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje v důsledku možného vlivu na nervový systém a zrak, jako je například sedace, somnolence, synkopa, rozmazané vidění (viz

bod 4.8). Z tohoto důvodu je nutné pacientům doporučit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální citlivost na přípravek BYANNLI.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky hlášenými u ≥ 5 % pacientů v randomizovaných, dvojitě zaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných klinických studiích přípravku BYANNLI, byly infekce horních cest dýchacích, reakce v místě injekce, zvýšení tělesné hmotnosti, bolest hlavy a parkinsonismus.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Dále jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, které byly hlášeny u paliperidonu, podle kategorie frekvence stanovené na základě klinických hodnocení s paliperidon-palmitátem. Používají se následující označení a četnosti: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

1. Četnost nežádoucích účinků je kvalifikována jako „není známo“, protože nebyly pozorovány v klinických studiích

   u paliperidon-palmitátu. Byly buď odvozeny ze spontánních hlášení po uvedení přípravku na trh a četnost nemůže být stanovena, nebo byly odvozeny z klinických studií s risperidonem (jakákoli léková forma) nebo perorálním paliperidonem a/nebo z hlášení po uvedení přípravku na trh.

2. Viz „hyperprolaktinémie“ níže.

3. Viz „extrapyramidové příznaky“ níže.

4. V placebem kontrolovaných klinických studiích byl diabetes mellitus hlášen u 0,32 % subjektů léčených 1měsíčním injekčním paliperidon-palmitátem oproti 0,39 % ve skupině s placebem. Celková incidence ve všech klinických studiích byla 0,65 % u všech subjektů léčených 1měsíčním injekčním paliperidon-palmitátem.

5. Insomnie zahrnuje: problémy s usínáním, střední insomnie; Konvulze zahrnují: konvulze typu grand mal; Otok

Nežádoucí účinky pozorované u lékových forem risperidonu

Paliperidon je aktivním metabolitem risperidonu, proto jsou profily nežádoucích účinků obou látek (včetně perorálních a injekčních lékových forem) navzájem relevantní.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Anafylaktická reakce

Vzácně byly po uvedení na trh po injekci 1měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu u pacientů, kteří dříve tolerovali perorální risperidon nebo perorální paliperidon, hlášeny případy anafylaktické reakce (viz bod 4.4).

Reakce v místě vpichu

V klinických hodnoceních přípravku BYANNLI 10,7 % subjektů hlásilo nežádoucí účinky v místě vpichu (4,5 % u subjektů léčených komparátorem v podobě 3měsíčního injekčního paliperidon-palmitátu). Žádná z těchto příhod nebyla závažná ani nevedla k vysazení přípravku. Na základě klinických posouzení zkoušejícími byly indurace, zarudnutí a otok nepřítomny nebo mírné při ≥ 95 % vyšetření. Subjektem hodnocená bolest v místě vpichu na základě vizuální analogové stupnice byla mírná a v čase se její intenzita snižovala.

Extrapyramidové symptomy (EPS)

V klinických hodnoceních přípravku BYANNLI byla akatizie hlášena u 3,6 %, dyskineze u 1,5 %, dystonie u 0,6 %, parkinsonismus u 5,0 % a tremor u 0,2 % subjektů.

EPS zahrnuje souhrnnou analýzu z následujících termínů: parkinsonismus (zahrnuje extrapyramidovou poruchu, extrapyramidové symptomy, fenomén „on“ a „off”, Parkinsonovu chorobu, parkinsonskou krizi, hypersekreci slin, muskuloskeletální ztuhlost, parkinsonismus, slinění, fenomén ozubeného kola, bradykinezi, hypokinezi, ztuhlost obličeje, svalové napětí, akinezi, ztuhlost šíje, svalovou rigiditu, parkinsonskou chůzi, abnormální glabelární reflex a parkinsonický klidový tremor); akatizie (zahrnuje akatizii, neklid, hyperkinezi a syndrom neklidných nohou); dyskineze (zahrnuje dyskinezi, choreu, poruchu hybnosti, svalové záškuby, choreoatetózu, atetózu a myoklonus); dystonie (zahrnuje dystonii, cervikální spasmy, emprostotonus, okulogyrickou krizi, oromandibulární dystonii, risus sardonicus, tetanii, hypertonii, tortikolis, mimovolní svalové kontrakce, svalové kontraktury, blefarospasmus, okulogyraci, paralýzu jazyka, faciální spasmus, laryngospasmus, myotonii, opistotonus, orofaryngeální spasmus, pleurototonus, spasmus jazyka a trismus) a tremor (zahrnuje tremor, akční tremor).

Změny tělesné hmotnosti

Níže uvedená tabulka udává počet subjektů s abnormální procentní změnou mezi dvojitě zaslepenou výchozí tělesnou hmotností a dvojitě zaslepenou konečnou tělesnou hmotností, jak byla zjištěna ve 12měsíčním klinickém hodnocení přípravku BYANNLI. Celková průměrná hodnota změny z dvojitě zaslepené výchozí tělesné hmotnosti do dvojitě zaslepené konečné tělesné hmotnosti byla +0,10 kg ve skupině léčené přípravkem BYANNLI a +0,96 kg ve skupině léčené 3měsíčním paliperidon-palmitátem. U subjektů ve věku 18 - 25 let byla ve skupině léčené přípravkem BYANNLI průměrná hodnota změny tělesné hmotnosti -0,65 (4,955) kg a ve skupině léčené 3měsíčním paliperidon-palmitátem +4,33 (7,112) kg. U subjektů s nadváhou (BMI 25 až < 30) byla ve skupině léčené přípravkem BYANNLI průměrná hodnota změny tělesné hmotnosti -0,53 kg a ve skupině léčené 3měsíčním paliperidon-palmitátem +1,15 kg.

1 PP3M – 3měsíční injekční paliperidon-palmitát

Hyperprolaktinémie

Ve 12měsíčním klinickém hodnocení přípravku BYANNLI byla průměrná hodnota změny z dvojitě zaslepené výchozí hodnoty hladin prolaktinu -2,19 (13,61) µg/l u mužů a -4,83 (34,39) µg/l u žen ve skupině léčené 6měsíčním paliperidon-palmitátem a ve skupině léčené 3měsíčním paliperidon-

palmitátem byla 1,56 (19,08) µg/l u mužů a 9,03 (40,94) µg/l u žen. Během dvojitě zaslepené fáze měly 3 ženy (4,3 %) ve skupině léčené 3měsíčním paliperidon-palmitátem a 5 (3,3 %) žen ve skupině léčené 6měsíčním paliperidon-palmitátem amenorheu.

Skupinové účinky

Během léčby antipsychotiky se mohou vyskytnout prodloužení intervalu QT, komorové arytmie (fibrilace komor, komorová tachykardie), náhlá nevysvětlitelná smrt, srdeční zástava a torsade de pointes.

U antipsychotik byly hlášeny případy VTE, včetně plicní embolie a případů hluboké žilní trombózy (frekvence není známa).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky

Obecně jsou očekávané známky a příznaky důsledkem vystupňování známých farmakologických účinků paliperidonu, tj. ospalost a sedace, tachykardie a hypotenze, prodloužení intervalu QT a extrapyramidové příznaky. Torsade de pointes a fibrilace komor byly hlášeny u pacienta při předávkování perorálně podávaným paliperidonem. V případě akutního předávkování je nutné vzít v úvahu možnost současného užití více léčivých přípravků.

Léčba

Při stanovování potřeb léčby a zotavení je zapotřebí přihlížet k prodlouženému uvolňování léčivého přípravku a k dlouhému poločasu vylučování paliperidonu. Specifické antidotum paliperidonu není k dispozici. Je nutno provádět celková podpůrná opatření, tj. zajištění a udržování průchodnosti dýchacích cest a zajištění odpovídající oxygenace a ventilace.

Okamžitě je třeba zahájit monitorování srdečních funkcí, včetně kontinuálního sledování elektrokardiogramu z důvodu možných arytmií. Hypotenze a cirkulační kolaps se musí léčit odpovídajícím způsobem, jako je intravenózní podání tekutin a/nebo sympatomimetik. V případě závažných extrapyramidových příznaků se mají podávat anticholinergika. Pečlivé sledování a monitorování musí pokračovat až do pacientova zotavení.