DABIGATRAN ETEXILATE TEVA 110MG Tvrdá tobolka

Primární prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili plánovanou operaci totální náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk ≥ 75 let; srdeční selhání (třída NYHA ≥ II); diabetes mellitus; hypertenze.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence jejich opakování.

DVT a PE u dospělých.

Léčba VTE a prevence recidivy VTE u pediatrických pacientů od okamžiku, kdy je dítě schopno polykat měkkou stravu, do 18 let věku.

Dávkovací formy vhodné pro daný věk viz bod 4.2.

Dávkování

Dabigatran etexilate Teva tobolky mohou užívat dospělí a pediatričtí pacienti ve věku 8 let a starší, kteří jsou schopni polykat tobolky vcelku. Dávka uvedená v příslušné dávkovací tabulce přípravku má být předepsána na základě tělesné hmotnosti a věku dítěte.

Pro léčbu dětí mladších 8 let jsou na trhu k dispozici další věkově vhodné lékové formy:

⦁ Pro podávání této populaci mohou být vhodnější jiné lékové formy, např. obalené granule, které lze použít u dětí mladších 12 let, jakmile je dítě schopno polykat měkkou stravu.

⦁Jiné lékové formy, jako je prášek a rozpouštědlo pro perorální roztok, se mají používat pouze u dětí mladších než 1 rok.

Primární prevence VTE v ortopedické chirurgii

Doporučené dávky dabigatran-etexilátu a délka léčby pro primární prevenci VTE v ortopedické chirurgii

jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené dávky a délka léčby pro primární prevenci VTE v ortopedické chirurgii.

*U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin současně léčených verapamilem viz Zvláštní populace.

U obou operací, pokud není zajištěna hemostáza, je třeba zahájení léčby odložit. Pokud není léčba zahájena v den operace, má být zahájena léčba 2 tobolkami jednou denně.

Hodnocení funkce ledvin před léčbou dabigatran-etexilátem a během ní

U všech pacientů a zejména u starších osob (> 75 let), protože v této věkové skupině může být častá porucha

funkce ledvin:

• Před zahájením léčby dabigatran-etexilátem je třeba posoudit funkci ledvin výpočtem clearance kreatininu (CrCL), aby se vyloučili pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

• Při podezření na zhoršení renálních funkcí během léčby (např. hypovolémie, dehydratace a v případě současného užívání některých léčivých přípravků) je třeba posoudit také funkci ledvin.

  K odhadu funkce ledvin (CrCL v ml/min) se používá Cockcroftova-Gaultova metoda.

  Vynechaná dávka

  Doporučuje se pokračovat ve zbývajících denních dávkách dabigatran-etexilátu ve stejnou dobu následující den.

  Nemá se užívat dvojnásobná dávka, aby se nahradily vynechané jednotlivé dávky.

  Ukončení podávání dabigatran-etexilátu

  Léčba dabigatran-etexilátem nemá být přerušena bez lékařského doporučení. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich objeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).

  Převod na jinou léčbu

  Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulancia:

  S převodem z dabigatran-etexilátu na parenterální antikoagulans se doporučuje počkat 24 hodin po podání

  poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).

  Z parenterálního antikoagulancia na dabigatran-etexilát:

  Parenterální antikoagulans má být vysazeno a dabigatran-etexilát má být nasazen 0- 2 hodiny před dobou, kdy měla být podána další dávka alternativní léčby, nebo v době ukončení léčby v případě kontinuální léčby (např. intravenózní nefrakcionovaný heparin (UFH)) (viz bod 4.5).

  Zvláštní populace

  Porucha funkce ledvin

  Léčba dabigatran-etexilátem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikována (viz bod 4.3).

  U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30- 50 ml/min) se doporučuje snížení dávky.

  (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).

  Současné užívání dabigatran-etexilátu s mírnými až středně silnými inhibitory P-glykoproteinu (P-gp), tj. amiodaronem, chinidinem nebo verapamilem.

  Dávkování má být sníženo podle tabulky 1 (viz také body 4.4 a 4.5). V této situaci se dabigatran-etexilát a

  tyto léčivé přípravky mají užívat současně.

  U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených verapamilem je třeba zvážit snížení dávky dabigatran-etexilátu na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).

  Starší osoby

  U starších pacientů > 75 let se doporučuje snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).

  Tělesná hmotnost

  Klinické zkušenosti u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg nebo > 110 kg při doporučeném dávkování jsou velmi omezené. Vzhledem k dostupným klinickým a kinetickým údajům není nutná žádná úprava (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4).

  Pohlaví

  Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

  Pediatrická populace

  V pediatrické populaci není použití dabigatran-etexilátu v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří

  podstoupili plánovanou operaci totální náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu, relevantní.

  Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo více

  rizikovými faktory (SPAF)

  Léčba hluboké žilní trombózy a PE a prevence opakované hluboké žilní trombózy a PE u dospělých

  (DVT/PE)

  Doporučené dávky dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE jsou uvedeny v tabulce 2.

  Tabulka 2: Doporučené dávky pro SPAF, DVT a PE.

  	Doporučená dávka
  Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF)	300 mg dabigatran-etexilátu užívaného jako jedna 150 mg tobolka dvakrát denně
  Léčba hluboké žilní trombózy a PE a prevence opakovaných DVT a PE u dospělých pacientů (DVT/PE)	300 mg dabigatran-etexilátu užívaného ve formě jedné 150 mg tobolky dvakrát denně po léčbě parenterálním antikoagulanciem, která trvala nejméně 5 dnů.
  Doporučené snížení dávky
  Pacienti ve věku ≥ 80 let	denní dávka 220 mg dabigatran-etexilátu užívaná jakojedna 110 mg tobolka dvakrát denně.
  Pacienti, kteří současně dostávají verapamil
  Snížení dávky ke zvážení
  Pacienti mezi 75 a 80 lety-	denní dávka dabigatran-etexilátu 300 mg nebo 220 mg má být zvolena na základě individuálního posouzení tromboembolického rizika a rizika krvácení.
  Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30- 50 ml/min)
  Pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem
  Ostatní pacienti se zvýšeným rizikem krvácení

  U indikace DVT/PE je doporučení pro použití 220 mg dabigatran-etexilátu, užívaného v jedné 110 mg tobolce dvakrát denně, založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzách a nebylo v těchto klinických podmínkách studováno. Viz dále níže a body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

  V případě nesnášenlivosti dabigatran-etexilátu mají být pacienti poučeni, aby se neprodleně poradili se svým ošetřujícím lékařem, aby mohli být převedeni na jiné přijatelné možnosti léčby prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie spojené s fibrilací síní nebo DVT/PE.

  Hodnocení funkce ledvin před léčbou dabigatran-etexilátem a během ní

  U všech pacientů a zejména u starších osob (> 75 let), protože v této věkové skupině může být častá porucha

  funkce ledvin:

  • Před zahájením léčby dabigatran-etexilátem je třeba posoudit funkci ledvin výpočtem clearance kreatininu (CrCL), aby se vyloučili pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

  • Při podezření na zhoršení renálních funkcí během léčby (např. hypovolémie, dehydratace a v případě současného užívání některých léčivých přípravků) je třeba rovněž posoudit funkci ledvin.

    Další požadavky u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů starších 75 let:

  • Během léčby dabigatran-etexilátem má být funkce ledvin hodnocena nejméně jednou ročně nebo častěji podle potřeby v určitých klinických situacích, kdy existuje podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. hypovolémie, dehydratace a v případě souběžného užívání některých léčivých přípravků).

    K odhadu funkce ledvin (CrCL v ml/min) se používá metoda dle Cockcroft-Gaulta.

    Délka používání

    Délka užívání dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE je uvedena v tabulce 3.

    Tabulka 3: Délka užívání u SPAF a DVT/PE.

    Indikace	Délka používání
    SPAF	Terapie má pokračovat dlouhodobě.
    DVT/PE	Délka léčby má být individualizována po pečlivém zhodnocení přínosu léčby oproti riziku krvácení (viz bod 4.4).Krátkodobá léčba (nejméně 3 měsíce) má být založena na přítomnosti přechodných rizikových faktorů (např. nedávná operace, úraz, imobilizace) a delší léčba má být založena na trvalých rizikových faktorech nebo idiopatickéDVT či PE.

    Vynechaná dávka

    Zapomenutou dávku dabigatran-etexilátu lze užít ještě do 6 hodin před následující plánovanou dávkou. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat. Nikdy nesmí být užita dvojnásobná dávka, aby se nahradily vynechané jednotlivé dávky.

    Ukončení podávání dabigatran-etexilátu

    Léčba dabigatran-etexilátem nemá být přerušena bez lékařského doporučení. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich objeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).

    Převod na jinou léčbu

    Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulancia:

    S převodem z dabigatran-etexilátu na parenterální antikoagulans se doporučuje počkat 12 hodin po podání

    poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).

    Z parenterálního antikoagulancia na dabigatran-etexilát:

    Parenterální antikoagulans má být vysazeno a dabigatran-etexilát má být nasazen 0-2 hodiny před dobou, kdy měla být podána další dávka alternativní léčby, nebo v době ukončení léčby v případě kontinuální léčby (např. intravenózní nefrakcionovaný heparin (UFH)) (viz bod 4.5).

    Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonisty vitaminu K (VKA):

    Doba zahájení podávání VKA má být upravena na základě CrCL takto:

  • CrCL ≥ 50 ml/min, VKA má být nasazena 3 dny před ukončením podávání dabigatran-etexilátu.

  • CrCL ≥ 30- < 50 ml/min, VKA má být nasazena 2 dny před ukončením podávání dabigatran- etexilátu.

Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude INR lépe odrážet účinek VKA až po vysazení dabigatran-etexilátu po dobu nejméně 2 dnů. Do té doby je třeba hodnoty INR interpretovat s opatrností.

Z léčby VKA na dabigatran-etexilát:

Podávání VKA má být ukončeno. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile je INR < 2,0.

Kardioverze (SPAF)

Pacienti mohou během kardioverze zůstat na dabigatran-etexilátu.

Katetrová ablace fibrilace síní (SPAF)

Pro léčbu dabigatran-etexilátem v dávce 110 mg dvakrát denně nejsou k dispozici žádné údaje.

Perkutánní koronární intervence (PCI) se stentováním (SPAF)

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupí PCI se stentováním, mohou být léčeni pomocí

dabigatran-etexilátu v kombinaci s protidestičkovými léky po dosažení hemostázy (viz bod 5.1). Zvláštní populace

Starší osoby

Úpravy dávek u této populace viz tabulka 2 výše.

Pacienti s rizikem krvácení

Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) mají být pečlivě klinicky sledováni (hledat známky krvácení nebo anémie). O úpravě dávky má rozhodnout lékař po posouzení potenciálního přínosu a rizika pro konkrétního pacienta (viz tabulka 2 výše). Koagulační test (viz bod 4.4) může pomoci identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu. Pokud je u pacientů s vysokým rizikem krvácení zjištěna nadměrná expozice dabigatranu, doporučuje se snížená dávka 220 mg užívaná jako jedna 110 mg tobolka dvakrát denně. Při výskytu klinicky relevantního krvácení je třeba léčbu přerušit.

U osob s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem lze zvážit snížení dávky vzhledem ke zvýšenému riziku závažného gastrointestinálního krvácení (viz tabulka 2 výše a bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Léčba dabigatran-etexilátem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikována (viz bod 4.3).

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCL 50- ≤ 80 ml/min) není nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30- 50 ml/min) je doporučená dávka dabigatran-etexilátu rovněž 300 mg užívaná jako jedna 150 mg tobolka dvakrát denně. U pacientů s vysokým rizikem krvácení je však třeba zvážit snížení dávky dabigatran-etexilátu na 220 mg užívaných jako jedna 110 mg tobolka dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivý klinický dohled.

Současné užívání dabigatran-etexilátu s mírnými až středně silnými inhibitory P-glykoproteinu (P-gp), tj. amiodaronem, chinidinem nebo verapamilem.

Při současném užívání amiodaronu nebo chinidinu není nutná úprava dávky (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

U pacientů, kteří současně dostávají verapamil, se doporučuje snížení dávky (viz tabulka 2 výše a body 4.4

a 4.5). V této situaci se dabigatran-etexilát a verapamil mají užívat současně.

Tělesná hmotnost

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2), ale u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg se doporučuje pečlivé

klinické sledování (viz bod 4.4).

Pohlaví

Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

V pediatrické populaci není použití dabigatran-etexilátu v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF.

Léčba VTE a prevence opakované VTE u pediatrických pacientů

Léčba VTE u pediatrických pacientů ma být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulanciem, která trvala po dobu nejméně 5 dnů. V prevenci opakované VTE má být léčba zahájena po předchozí léčbě.

Tobolky dabigatran-etexilátu se užívají dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Dávkovací interval má být co nejblíže 12 hodinám.

Doporučená dávka tobolek dabigatran-etexilátu je založena na tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je uvedeno v tabulce 4. Dávku je třeba upravovat podle tělesné hmotnosti a věku v průběhu léčby.

Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v dávkovací tabulce, nelze poskytnout žádné doporučení pro dávkování.

Tabulka 4:Jednotlivá a celková denní dávka dabigatran-etexilátu v miligramech (mg) podle tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v letech.

Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150 mg tobolky nebo čtyři 75 mg tobolky 260 mg: jedna 110 mg a jedna 150 mg tobolka nebo

jedna 110 mg a dvě 75 mg tobolky 220 mg: dvě 110 mg tobolky

185 mg: jedna 75 mg a jedna 110 mg tobolka

150 mg: jedna 150 mg tobolka nebo dvě 75 mg tobolky

Hodnocení funkce ledvin před léčbou a během ní

Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Schwartzova

vzorce (metodu používanou pro hodnocení kreatininu je třeba ověřit v místní laboratoři).

Léčba dabigatran-etexilátem u pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m² je kontraindikována (viz bod 4.3).

Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73m² mají být léčeni dávkou podle tabulky 4.

Během léčby má být funkce ledvin hodnocena v určitých klinických situacích, kdy existuje podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. při hypovolemii, dehydrataci, při podávání

Délka používání

Délka léčby ají má být individuální na základě posouzení prospěchu a rizika.

Vynechaná dávka

Zapomenutou dávku dabigatran-etexilátu lze užít ještě do 6 hodin před následující plánovanou dávkou. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat. Nikdy nesmí být užita dvojnásobná dávka, aby se nahradily vynechané jednotlivé dávky.

Ukončení podávání dabigatran-etexilátu

Léčba dabigatran-etexilátem nemá být přerušena bez lékařského doporučení. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u pacienta objeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu

Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulancia:

S převodem z dabigatran-etexilátu na parenterální antikoagulans se doporučuje počkat 12 hodin po podání

poslední dávky dabigatran-etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterálního antikoagulancia na dabigatran-etexilát:

Parenterální antikoagulans má být vysazeno a dabigatran-etexilát má být nasazen 0- 2 hodiny před dobou, kdy měla být podána další dávka alternativní léčby, nebo v době ukončení léčby v případě kontinuální léčby (např. intravenózní nefrakcionovaný heparin (UFH)) (viz bod 4.5).

Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonisty vitaminu K (VKA):

Pacienti mají začít užívat VKA 3 dny před ukončením podávání dabigatran-etexilátu.

Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude INR lépe odrážet účinek VKA až po vysazení dabigatran-etexilátu po dobu nejméně 2 dnů. Do té doby je třeba hodnoty INR interpretovat s opatrností.

Z léčby VKA na dabigatran-etexilát:

Podávání VKA má býtukončeno. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile je INR < 2,0.

Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.

Tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tobolky se mají polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnilo jejich podání do žaludku.

Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotevírali, protože to může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2 a 6.6).

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Těžká porucha funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) u dospělých pacientů

• eGFR < 50 ml/min/1,73 m² u pediatrických pacientů

• Aktivní klinicky významné krvácení

• Léze nebo stav, pokud jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení. To může zahrnovat současnou nebo nedávnou gastrointestinální ulceraci, přítomnost zhoubných nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo míchy, nedávnou operaci mozku, míchy nebo očí, nedávné intrakraniální krvácení, známé nebo předpokládané jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneuryzmata nebo závažné intraspinální nebo intracerebrální cévní abnormality.

• Současná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), deriváty heparinu (fondaparinux

  atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban atd.) s výjimkou specifických okolností Jedná se o změnu antikoagulační léčby (viz bod 4.2), pokud je UFH podáván v dávkách nezbytných k udržení otevřeného centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo pokud je UFH podáván během katetrové ablace pro fibrilaci síní (viz bod 4.5).

• Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění, u kterého se očekává, že bude mít vliv na přežití.

• Současná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémový ketokonazol, cyklosporin, itrakonazol, dronedaron a fixní kombinace glekaprevir/pibrentasvir (viz bod 4.5).

• Protézy srdečních chlopní vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).

Riziko krvácení

Dabigatran-etexilát má být používán s opatrností u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při současném užívání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace krevních destiček. Během léčby může dojít ke krvácení v kterémkoli místě. Nevysvětlitelný pokles hemoglobinu a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku má vést k pátrání po místě krvácení.

Pro dospělé pacienty v situacích ohrožení života nebo nekontrolovaného krvácení, kdy je zapotřebí rychlé zrušení antikoagulačního účinku dabigatranu, je k dispozici specifická reverzní látka idarucizumab Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyla u pediatrických pacientů stanovena. Hemodialýza může dabigatran odstranit. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě zmrazená plazma, koncentrát koagulačního faktoru (aktivovaný nebo neaktivovaný), rekombinantní faktor VIIa nebo koncentráty trombocytů (viz také bod 4.9).

V klinických studiích byl dabigatran-etexilát spojen s vyšším výskytem závažného krvácení do gastrointestinálního traktu. Zvýšené riziko bylo pozorováno u starších osob (≥ 75 let) při dávkovacím režimu 150 mg dvakrát denně. Další rizikové faktory (viz také tabulka 5) zahrnují současnou medikaci inhibitory agregace krevních destiček, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), a také přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.

Rizikové faktory

Tabulka 5 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.

Tabulka 5: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.

• Středně těžká porucha funkce ledvin u dospělých pacientů (CrCL 30- 50 ml/min).

• Silné inhibitory P-gp (viz bod 4.3 a 4.5)

• Mírná až středně závažná ko-medikace inhibitory P- gp (např. amiodaron, verapamil, chinidin a tikagrelor; viz bod 4.5).

• Nízká tělesná hmotnost (< 50 kg) u dospělých pacientů

• ASA a další inhibitory agregace krevních destiček,

• NSAIDs

• SSRI nebo SNRI

• Další léčivé přípravky, které mohou narušit

• Vrozené nebo získané poruchy srážlivosti krve

• Trombocytopenie nebo funkční defekty krevních destiček

• Nedávná biopsie, závažné trauma

• Bakteriální endokarditida

• Ezofagitida, gastritida nebo gastroezofageální reflux

U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz bod 5.2).

Současné užívání dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů studováno, ale může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).

Bezpečnostní opatření a řízení rizika, léčba při riziku krvácení

Ohledně léčby krvácivých komplikací viz také bod 4.9.

Posouzení přínosů a rizik

Přítomnost lézí, stavů, postupů a/nebo farmakologické léčby (např. NSAID, antiagregancia, SSRI a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik. Dabigatran-etexilát má být podáván pouze v případě, že přínos převažuje nad riziky krvácení.

U pediatrických pacientů s rizikovými faktory, včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou a intrakraniálním abscesem, jsou k dispozici omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto pacientů má být dabigatran-etexilát podáván pouze v případě, že očekávaný přínos převáží nad riziky krvácení.

Pečlivý klinický dohled

Po celou dobu léčby se doporučuje pečlivé sledování příznaků krvácení nebo anémie, zejména v případě kombinace rizikových faktorů (viz tabulka 5 výše). Zvláštní opatrnosti je třeba při současném podávání dabigatran-etexilátu s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo klaritromycinem (inhibitory P-gp) a zejména při výskytu krvácení, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.5).

U pacientů současně léčených NSAID se doporučuje pečlivé sledování příznaků krvácení (viz bod 4.5).

Ukončení podávání dabigatran-etexilátu

U pacientů, u nichž dojde k akutnímu selhání ledvin, musí být dabigatran-etexilát vysazen (viz také bod 4.3).

Při výskytu závažného krvácení je třeba léčbu přerušit, vyšetřit zdroj krvácení a u dospělých pacientů lze zvážit použití specifického reverzního přípravku (idarucizumabu). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyla u pediatrických pacientů stanovena. Hemodialýza může dabigatran odstranit.

Použití inhibitorů protonové pumpy

K prevenci krvácení z trávicího traktu lze zvážit podání inhibitoru protonové pumpy (PPI).

U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními doporučeními

uvedenými v informacích o přípravku.

Ačkoli tento léčivý přípravek obecně nevyžaduje rutinní antikoagulační monitorování, měření antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro odhalení nadměrně vysoké expozice dabigatranu v přítomnosti dalších rizikových faktorů.

Dilutovaný trombinový čas (dTT), ekarinový čas srážení (ECT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky mají být interpretovány s opatrností kvůli variabilitě mezi testy (viz bod 5.1). Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů užívajících dabigatran-etexilát nespolehlivý a bylo hlášeno falešně pozitivní zvýšení INR. Proto se testy INR nemají provádět.

V tabulce 6 jsou uvedeny prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) pro dospělé pacienty, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty pro pediatrické pacienty nejsou známy (viz bod 5.1).

Tabulka 6: Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci pro dospělé pacienty, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení.

Použití fibrinolytických léčivých přípravků k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody

Použití fibrinolytických léčivých přípravků k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit, pokud u pacienta dTT, ECT nebo aPTT nepřekračují horní hranici normy (ULN) podle místního referenčního rozmezí.

Chirurgické zákroky a intervence

U pacientů užívajících dabigatran-etexilát, kteří podstupují chirurgické nebo invazivní zákroky, je zvýšené riziko krvácení. Chirurgické zákroky proto mohou vyžadovat dočasné přerušení podávání dabigatran- etexilátu.

Pacienti mohou během kardioverze zůstat na dabigatran-etexilátu. Pro léčbu dabigatran-etexilátem v dávce 110 mg dvakrát denně u pacientů podstupujících katetrovou ablaci pro fibrilaci síní nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.2).

Při dočasném přerušení léčby z důvodu intervencí je třeba dbát zvýšené opatrnosti a je nutné monitorovat antikoagulancia. Clearance dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí může trvat déle (viz bod 5.2). Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu před jakýmikoliv zákroky. V takových případech může koagulační test (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza stále narušena.

Naléhavé operace nebo neodkladné zákroky

Podávání dabigatran-etexilátu má být dočasně přerušeno. V případě potřeby rychlého zvratu antikoagulačního účinku je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek (idarucizumab) k dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyla u pediatrických pacientů stanovena. Hemodialýzou lze dabigatran odstranit.

Ukončení léčby dabigatranem vystavuje pacienty trombotickému riziku jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit za 24 hodin po podání idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.

Subakutní operace/intervence

Podávání dabigatran-etexilátu má být dočasně přerušeno. Operace/intervence má být odložena, pokud je to možné, alespoň na 12 hodin po podání poslední dávky. Pokud nelze operaci odložit, může se zvýšit riziko krvácení. Toto riziko krvácení je třeba zvážit vzhledem k naléhavosti zákroku.

Elektivní operace

Pokud je to možné, je třeba dabigatran-etexilát vysadit nejméně 24 hodin před invazivními nebo chirurgickými zákroky. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo u velkých chirurgických zákroků, kde může být vyžadována úplná hemostáza, zvažte vysazení dabigatran-etexilátu 2- 4 dny před operací.

Tabulka 7 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými zákroky u dospělých pacientů.

Tabulka 7: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými zákroky u dospělých pacientů.

Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými zákroky u pediatrických pacientů jsou

shrnuta v tabulce 8.

Tabulka 8: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými zákroky u pediatrických pacientů.

Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce

Zákroky, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat úplnou hemostatickou funkci.

Riziko vzniku spinálního nebo epidurálního hematomu se může zvýšit v případě traumatické nebo opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je třeba dodržet interval nejméně 2 hodin před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tito pacienti vyžadují časté sledování, zda se u nich neobjeví neurologické příznaky spinálního nebo epidurálního hematomu.

Pooperační fáze

Léčba dabigatran-etexilátem má být obnovena/zahájena po invazivním zákroku nebo chirurgickém

zákroku co nejdříve, pokud to klinická situace dovolí a byla dosažena adekvátní hemostáza.

Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se sníženou funkcí ledvin (viz také tabulka 5), mají být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 5.1).

Pacienti s vysokým rizikem chirurgické mortality a s vnitřními rizikovými faktory tromboembolických příhod

U těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu, a

proto mají být léčeni s opatrností.

Operace zlomeniny celkového proximálního femuru

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití dabigatran-etexilátu u pacientů podstupujících operaci zlomeniny

celkového proximálního femuru. Proto se léčba nedoporučuje.

Porucha funkce jater

Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy > 2 ULN byli z hlavních studií vyloučeni. U této subpopulace pacientů nejsou k dispozici žádné zkušenosti s léčbou, a proto se použití dabigatran-etexilátu u této populace nedoporučuje. Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění, u nichž se očekává jakýkoli vliv na přežití, jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).

Interakce s induktory P-gp

Očekává se, že současné podávání induktorů P-gp povede ke snížení plazmatických koncentrací dabigatranu a je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) včetně dabigatran-etexilátu se nedoporučují pacientům s anamnézou trombózy, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zejména u pacientů, kteří jsou trojnásobně pozitivní (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2- glykoproteinu I), by léčba DOACs mohla být spojena se zvýšeným výskytem

rekurentní trombotické příhody ve srovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Infarkt myokardu (MI)

Ve studii fáze III RE-LY (SPAF, viz bod 5.1) byla celková míra výskytu infarktu myokardu 0,82, 0,81 a 0,64%/rok pro dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát denně, dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně a warfarin, což představuje zvýšení relativního rizika pro dabigatran o 29% a 27% ve srovnání s warfarinem. Bez ohledu na terapii bylo nejvyšší absolutní riziko infarktu myokardu pozorováno u následujících podskupin s podobným relativním rizikem: pacienti s předchozím infarktem myokardu, pacienti ve věku

≥ 65 let s diabetem nebo ischemickou chorobou srdeční, pacienti s ejekční frakcí levé komory < 40% a pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Dále bylo vyšší riziko infarktu myokardu pozorováno u pacientů užívajících současně ASA plus klopidogrel nebo samotný klopidogrel.

Ve třech aktivně kontrolovaných studiích fáze III DVT/PE byl zaznamenán vyšší výskyt infarktu myokardu u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, než u pacientů, kteří dostávali warfarin: 0,4% oproti 0,2% v krátkodobých studiích RE-COVER a RE-COVER II, a 0,8% oproti 0,1% v dlouhodobé studii RE-MEDY. Toto zvýšení bylo v této studii statisticky významné (p=0,022).

Ve studii RE-SONATE, která srovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byla míra výskytu infarktu myokardu 0,1% u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, a 0,2% u pacientů, kteří dostávali placebo.

Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (DVT/PE, pediatričtí pacienti s VTE)

Účinnost a bezpečnost u pacientů s DVT/PE s aktivním nádorovým onemocněním nebyla stanovena. Údaje o účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientů s aktivním nádorovým onemocněním jsou omezené.

Pediatrická populace

U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého střeva, kde může být ovlivněno vstřebávání, je třeba zvážit použití antikoagulancia s parenterální cestou podání.

Interakce transportérů

Dabigatran-etexilát je substrátem pro efluxní transportér P-gp. Očekává se, že současné podávání

inhibitorů P-gp (viz tabulka 9) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není výslovně popsáno jinak, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-gp nutný pečlivý klinický dohled (pátrání po známkách krvácení nebo anémie). V kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabulka 9: Interakce transportérů.

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky

Nejsou žádné nebo jsou jen omezené zkušenosti s následující léčbou, která může zvyšovat riziko krvácení při současném užívání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytické léčivé přípravky a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3), a léčivé přípravky proti agregaci krevních destiček, jako jsou antagonisté receptorů GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

Z údajů shromážděných ve studii fáze III RE-LY (viz bod 5.1) bylo zjištěno, že současné užívání jiných perorálních nebo parenterálních antikoagulancií zvyšuje míru závažného krvácení u dabigatran-etexilátu i warfarinu přibližně 2,5násobně, což se týká především situací při přechodu z jednoho antikoagulancia na druhé (viz bod 4.3). Současné užívání antiagregancií, ASA nebo klopidogrelu navíc přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažného krvácení jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu (viz bod 4.4).

UFH lze podávat v dávkách nezbytných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo během katétrové ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).

Tabulka 10: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky.

Další interakce

Tabulka 11: Další interakce.

Interakce spojené s metabolickým profilem dabigatran-etexilátu a dabigatranu

Dabigatran-etexilát a dabigatran se nemetabolizují systémem cytochromu P450 a nemají žádný vliv na

metabolismus.

účinky in vitro na lidské enzymy cytochromu P450. Proto se neočekávají související interakce s léčivými přípravky s dabigatranem.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku se musí během léčby dabigatran-etexilátem vyhnout těhotenství. Těhotenství

Údaje o použití dabigatran-etexilátu u těhotných žen jsou omezené.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Dabigatran-etexilát se nemá být používán během těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné.

Kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o vlivu dabigatranu na kojence během kojení. Kojení má být

během léčby dabigatran-etexilátem přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje u lidí.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu samic v podobě snížení počtu implantací a zvýšení preimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší hladinu plazmatické expozice ve srovnání s pacienty). Žádné jiné účinky na fertilitu samic nebyly pozorovány. Na mužskou plodnost nebyl zaznamenán žádný vliv. Při dávkách, které byly toxické pro matky (což představuje 5 až 10krát vyšší hladinu plazmatické expozice ve srovnání s pacienty), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodu a embryofetální životaschopnosti spolu se zvýšením variability plodu. V pre- a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení úmrtnosti plodu při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající 4násobně vyšší hladině plazmatické expozice, než byla pozorována u pacientů).

Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Dabigatran-etexilát byl v klinických studiích hodnocen celkem u přibližně 64 000 pacientů; z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u přibližně 9% pacientů léčených pro plánovanou operativní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu (krátkodobá léčba po dobu do 42 dnů), u 22% pacientů s fibrilací síní léčených pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie (dlouhodobá léčba po dobu až 3 let), u 14% pacientů léčených pro DVT/PE a u 15% pacientů léčených pro prevenci DVT/PE.

Nejčastěji hlášenými příhodami jsou krvácení, která se vyskytují přibližně u 14% pacientů léčených krátkodobě pro elektivní operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu, u 16,6% pacientů s fibrilací síní léčených dlouhodobě pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie, a u 14,4% dospělých pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4% pacientů ve studii prevence DVT/PE RE-MEDY (dospělí pacienti) a u 10,5% pacientů ve studii prevence DVT/PE RE-SONATE (dospělí pacienti).

Vzhledem k tomu, že populace pacientů léčených ve třech indikacích nejsou srovnatelné a krvácivé příhody jsou rozděleny do několika tříd orgánových systémů (SOC), je souhrnný popis závažného a jakéhokoli krvácení rozdělen podle indikací a uveden v tabulkách 13- 17 níže.

Ačkoli je četnost výskytu v klinických studiích nízká, může dojít k závažnému nebo těžkému krvácení, které může bez ohledu na umístění vést k invaliditě, ohrožení života nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 12 uvádí nežádoucí účinky zjištěné ze studií a údajů po uvedení na trh v indikacích primární prevence VTE po operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu, prevence tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní, léčba DVT/PE a prevence DVT/PE. Jsou seřazeny pod hesly tříd orgánových systémů (SOC) a četnosti podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté ≥ 1/100 až < 1/10), méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout).

Tabulka 12: Nežádoucí účinky.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácivé reakce

Vzhledem k farmakologickému způsobu účinku může být užívání dabigatran-etexilátu spojeno se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Příznaky, symptomy a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou lišit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo při dlouhodobé léčbě dabigatran-etexilátem ve srovnání s léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení (např. gastrointestinální, genitourinární). Kromě odpovídajícího klinického sledování má tedy pro odhalení okultního krvácení význam i laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu. Riziko krvácení může být zvýšeno u některých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu nebo při užívání silných inhibitorů P-gp (viz bod 4.4 Riziko krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevit slabostí, bledostí, závratěmi, bolestmi hlavy nebo nevysvětlitelnými otoky, dušností a nevysvětlitelným šokem.

U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartment syndrom a akutní selhání ledvin v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Proto je třeba při hodnocení stavu u každého antikoagulovaného pacienta zvážit možnost krvácení. Pro dospělé pacienty je v případě nekontrolovatelného krvácení k dispozici specifický reverzní přípravek pro dabigatran, idarucizumab (viz bod 4.9).

Primární prevence VTE v ortopedické chirurgii

V tabulce 13 je uveden počet (%) pacientů, u kterých se během léčby v prevenci VTE ve dvou klíčových

klinických studiích vyskytlo krvácení z důvodu nežádoucího účinku, v závislosti na dávce.

Tabulka 13: Počet (%) pacientů, u kterých se vyskytla nežádoucí reakce krvácení.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF s jedním nebo více rizikovými faktory

V tabulce 14 jsou uvedeny krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoli krvácení v klíčové studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní.

Tabulka 14: Krvácivé příhody ve studii hodnotící prevenci tromboembolické mozkové příhody a

systémové embolie u pacientů s fibrilací síní.

Osoby randomizované k dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg dvakrát denně měly významně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve srovnání s warfarinem [p < 0,05]. U obou sil dabigatran-etexilátu byla rovněž statisticky významně nižší celková míra krvácení. Osoby randomizované k podávání 110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně měly významně nižší riziko závažných krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr rizik 0,81 [p = 0,0027]). Osoby randomizované k léčbě dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně měly významně vyšší riziko závažného krvácení z trávicího traktu ve srovnání s warfarinem (poměr rizik 1,48 [p=0,0005]. Tento účinek byl pozorován především u pacientů ve věku ≥ 75 let. Klinický přínos dabigatranu s ohledem na prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a snížení rizika ICH ve srovnání s warfarinem zůstává zachován napříč jednotlivými podskupinami, např. poruchou funkce ledvin, věkem, souběžným užíváním léčivých přípravků, jako jsou antiagregancia nebo inhibitory P-gp. Zatímco u některých podskupin pacientů je při léčbě antikoagulancii zvýšené riziko závažného krvácení, zvýšené riziko krvácení u dabigatranu je způsobeno krvácením z trávicího traktu, které se obvykle projevuje během prvních 3- 6 měsíců po zahájení léčby dabigatran-etexilátem.

Léčba DVT a PE a prevence opakované DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)

Tabulka 15 uvádí krvácivé příhody v souhrnných klíčových studiích RE-COVER a RE-COVER II hodnotících léčbu hluboké žilní trombózy a PE. V souhrnných studiích byly primární bezpečnostní cílové parametry závažného krvácení, závažného nebo klinicky relevantního krvácení a jakéhokoli krvácení významně nižší než u warfarinu na nominální hladině alfa 5%.

Tabulka 15: Krvácivé příhody ve studiích RE-COVER a RE-COVER II hodnotících léčbu DVT a

PE.

Krvácivé příhody u obou léčebných postupů se počítají od prvního podání dabigatran-etexilátu nebo warfarinu po ukončení parenterální léčby (období pouze perorální léčby). Zahrnuje všechny krvácivé příhody, které se vyskytly během léčby dabigatran-etexilátem. Zahrnuty jsou všechny krvácivé příhody, které se vyskytly během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se vyskytly v období překrývání léčby warfarinem a parenterální léčby.

Tabulka 16 uvádí krvácivé příhody v klíčové studii RE-MEDY hodnotící prevenci hluboké žilní trombózy a PE. Některé krvácivé příhody (MBE/CRBE; jakékoli krvácení) byly významně nižší na nominální hladině alfa 5% u pacientů dostávajících dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty dostávajícími warfarin.

Tabulka 16: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY hodnotící prevenci DVT a PE.

*HR nelze odhadnout, protože ani v jedné kohortě/léčbě nedošlo k žádné příhodě.

Tabulka 17 uvádí krvácivé příhody v klíčové studii RE-SONATE hodnotící prevenci hluboké žilní trombózy a PE. Míra výskytu kombinace MBE/CRBE a míra výskytu jakéhokoli krvácení byla významně nižší na nominální hladině alfa 5% u pacientů dostávajících placebo ve srovnání s pacienty dostávajícími dabigatran-etexilát.

Tabulka 17: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE hodnotící prevenci DVT a PE.

50

*HR nelze odhadnout, protože ani v jedné léčbě nedošlo k žádné příhodě. Agranulocytóza a neutropenie

Agranulocytóza a neutropenie byly během používání dabigatran-etexilátu po jeho schválení hlášeny velmi vzácně. Vzhledem k tomu, že nežádoucí účinky jsou hlášeny v rámci postmarketingového sledování z populace nejisté velikosti, není možné spolehlivě určit jejich četnost. Četnost hlášení byla odhadnuta na 7 příhod na 1 milion paciento-roků pro agranulocytózu a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků pro neutropenii.

Pediatrická populace

Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a prevenci recidivy VTE u pediatrických pacientů byla studována ve dvou studiích fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné hmotnosti. dabigatran-etexilátu

Celkově se očekává, že bezpečnostní profil u dětí bude stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26% pediatrických pacientů léčených dabigatran-etexilátem pro VTE a pro prevenci opakovaného VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce 18 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné ve studiích při léčbě VTE a

prevence recidivy VTE u pediatrických pacientů. Jsou řazeny do kategorií podle tříd orgánových systémů (SOC) a frekvence s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo(nelze odhadnout z dostupných údajů).

Tabulka 18: Nežádoucí účinky.

Krvácivé reakce

52

Ve dvou studiích fáze III v indikaci léčba VTE a prevence rekurentní VTE u pediatrických pacientů mělo celkem 7 pacientů (2,1%) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5%) klinicky relevantní nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9%) nezávažnou krvácivou příhodu. Četnost krvácivých příhod byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (12 až < 18 let: 28,6%) než v mladších věkových skupinách (narození až < 2 roky: 23,3%; 2 až < 12 let: 16,2%). Velké nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k invalidizaci, ohrožení života nebo dokonce k fatálním následkům.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Dávky dabigatran-etexilátu přesahující doporučené dávky vystavují pacienta zvýšenému riziku krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci určit riziko krvácení (viz body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní test dTT nebo opakovaná měření dTT umožňují předpovědět, do kdy bude dosaženo určitých hladin dabigatranu (viz bod 5.1), a to i v případě, že byla zahájena další opatření, např. dialýza.

Nadměrná antikoagulace může vyžadovat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Vzhledem k tomu, že dabigatran se vylučuje převážně renální cestou, musí být zachována adekvátní diuréza. Protože vazba na bílkoviny je nízká, lze dabigatran dialyzovat; klinické zkušenosti, které by prokázaly užitečnost tohoto přístupu v klinických studiích, jsou omezené (viz bod 5.2).

Léčba krvácivých komplikací

V případě krvácivých komplikací je třeba léčbu dabigatran-etexilátem přerušit a vyšetřit zdroj krvácení. V závislosti na klinické situaci má být podle uvážení předepisujícího lékaře provedena vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada objemu krve. Pro dospělé pacienty v situacích, kdy je vyžadován rychlý zvrat antikoagulačního účinku dabigatranu, je k dispozici specifická reverzní látka (idarucizumab) antagonizující farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyla u pediatrických pacientů stanovena (viz bod 4.4).

V úvahu přicházejí koncentráty koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo rekombinantní faktor VIIa. Existují určité experimentální důkazy podporující úlohu těchto léčivých přípravků při zvrácení antikoagulačního účinku dabigatranu, ale údaje o jejich užitečnosti v klinických podmínkách a také o možném riziku rebound tromboembolismu jsou velmi omezené. Koagulační testy se mohou stát nespolehlivými po podání navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů. Při interpretaci těchto testů je třeba postupovat opatrně. Zvážit se má také podávání koncentrátů krevních destiček v případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící protidestičkové léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podávána podle úsudku lékaře.

V závislosti na místní dostupnosti se v případě závažných krvácení má zvážit konzultace odborníka na

koagulaci.