KIGABEQ 500MG Rozpustná tableta

Kigabeq je indikován u kojenců a dětí ve věku od 1 měsíce do méně než 7 let:

• v monoterapii k léčbě infantilních spazmů (Westova syndromu),

• v kombinaci s dalšími antiepileptiky k léčbě pacientů s rezistentní parciální epilepsií (záchvaty s fokálním začátkem) s nebo bez sekundární generalizace, pokud se veškerá jiná vhodná léčba ukázala jako nedostačující nebo pacientem nebyla tolerována.

Léčbu vigabatrinem smí zahájit pouze lékař s odbornou specializací v oboru epileptologie, neurologie nebo dětské neurologie. Další léčba má být prováděna pod dohledem lékaře s odbornou specializací

v oboru epileptologie, neurologie nebo dětské neurologie. Dávkování

Monoterapie infantilních spazmů (Westův syndrom)

Doporučená počáteční dávka je 50 mg/kg/den. Dávku lze dále zvyšovat o 25 mg/kg/den každé 3 dny až do maximální doporučené dávky 150 mg/kg/den. Dávky vigabatrinu se mají podávat dvakrát denně, jak uvádí následující tabulka.

Tabulka 1: Počet rozpustných tablet dle tělesné hmotnosti, počáteční dávka a zvyšování dávky při léčbě infantilních spazmů

Rezistentní parciální epilepsie (záchvaty s fokálním začátkem)

Doporučená počáteční dávka je 40 mg/kg/den.

Doporučení ohledně udržovací dávky v závislosti na tělesné hmotnosti jsou následující:

Dávky vigabatrinu se mají podávat dvakrát denně, jak uvádí následující tabulka.

Tabulka 2: Počet rozpustných tablet dle tělesné hmotnosti a počáteční dávka u rezistentní parciální epilepsie

Kigabeq je určen k perorálnímu podání či podání gastrickou sondou dvakrát denně a lze ho podávat před jídlem nebo po jídle.

Maximální doporučená dávka se nemá překračovat.

Pokud po adekvátní době léčby nedojde k výraznému klinickému zlepšení kontroly záchvatů, má být léčba vigabatrinem ukončena. Vigabatrin má být vysazován postupně pod pečlivým lékařským dohledem.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vigabatrin se vylučuje ledvinami, proto se při podávání přípravku pacientům s hodnotou clearance kreatininu nižší než 60 ml/min doporučuje zvýšená opatrnost. Má být zvážena úprava dávkování. Tito pacienti mohou reagovat na nižší udržovací dávku. Pacienti mají být sledováni s ohledem na výskyt nežádoucích účinků jako sedace nebo zmatenost (viz body 4.4 a 4.8).

Porucha funkce jater

Vigabatrin není metabolizován jaterními enzymy a v tomto ohledu tedy není nutná úprava dávky ani úprava frekvence podávání. Byl prokázán vliv podávání vigabatrinu na sérologická vyšetření některých jaterních enzymů, včetně ALT (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Kigabeq nemá relevantní využití při léčbě novorozenců (do 27 dnů věku) v indikaci „infantilní spazmy“ a při léčbě dětí a dospívajících starších 7 let v indikaci „rezistentní parciální epilepsie“ (záchvaty s fokálním začátkem). Pro podávání dětem a dospívajícím starším 7 let jsou již k dispozici jiné vhodné léčivé přípravky obsahující vigabatrin.

Způsob podání

Kigabeq je určen k perorálnímu podání nebo podání gastrickou sondou a lze ho podávat před jídlem nebo po jídle.

Podání gastrickou sondou je určeno dětem, které nemohou polykat, ale mohou přijímat potravu enterálně.

O způsobu podání rozhodne lékař s odbornou specializací v oboru epileptologie, neurologie nebo dětské neurologie.

Návod k rozpuštění léčivého přípravku a k manipulaci s ním před podáním je uveden v bodě 6.6.

Perorální podání

Protože studie stability byly provedeny pouze s vodou, je třeba pro přípravu perorálního roztoku používat pouze vodu. Jakmile dojde k úplnému rozpuštění tablet, podá se celý roztok dítěti najednou ze sklenice na pití. Pokud existuje riziko regurgitace nebo pokud dítě ještě nedokáže pít ze sklenice, je třeba celý roztok natáhnout do stříkačky pro perorální podání, vložit konec stříkačky dítěti do úst a jemným tlakem na píst stříkačku do úst vyprázdnit.

Jakmile dítě celý roztok vypije, je třeba sklenici vypláchnout jednou nebo dvěma čajovými lžičkami vody (přibližně 5 nebo 10 ml) a takto vzniklý roztok dítěti ještě jednou podat stejným způsobem.

Podání gastrickou sondou

Pacientům, kteří nemohou polykat, je možné Kigabeq podávat pomocí gastrické sondy.

Tablety se rozpustí v přibližně 5 až 10 ml vody a výsledný roztok se pomocí k tomu uzpůsobené stříkačky vpraví do sondy. Gastrickou sondu je třeba vypláchnout 10 ml vody.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

U pacientů léčených vigabatrinem jsou s vysokou četností (přibližně 1/3 pacientů) hlášeny defekty zorného pole. Četnost těchto defektů zjištěná v otevřené studii je uvedena v bodě 4.8. Příznaky se obvykle začínají objevovat po měsících až letech léčby vigabatrinem. Zúžení zorného pole může být závažného stupně s praktickými dopady na pacienta. Vigabatrin může způsobit trvalou ztrátu zraku.

Většina pacientů, u kterých bylo zjištěno poškození periferního vidění, na sobě nepozorovalo žádné příznaky. Tento nežádoucí účinek lze tedy spolehlivě zjistit jen systematickým vyšetřováním pomocí perimetrie, které je obvykle možné až u pacientů od 9 let věku. U mladších pacientů má být použita elektroretinografie (viz Defekty zorného pole).

Dostupná data naznačují, že defekty zorného pole jsou nezvratné i po ukončení léčby vigabatrinem. Zhoršování defektů zorného pole i po ukončení léčby nelze vyloučit.

Vigabatrin se tedy má používat jen po důkladném zvážení poměru přínosů a rizik v porovnání s alternativními způsoby léčby.

Léčba vigabatrinem se nedoporučuje pacientům s existujícím, klinicky významným defektem zorného pole.

Pacienti mají absolvovat systematické vyšetření pro výskyt defektů zorného pole při zahájení léčby vigabatrinem a toto vyšetření se má v pravidelných intervalech opakovat. Testování zorného pole se má provádět každých 6 měsíců po celou dobu trvání léčby. Sledování musí pokračovat po dobu dalších 6 až 12 měsíců od ukončení léčby (viz Defekty zorného pole).

Defekty zorného pole

Z dostupných údajů vyplývá, že se obvykle jedná o oboustranné koncentrické zúžení zorného pole, které je obecně zřetelnější v nazální než v temporální části. V centrálním zorném poli (do 30 stupňů excentricity) se často pozoruje anulární defekt v nazální části. Stupeň defektů zorného pole hlášených u pacientů, kteří se léčili vigabatrinem, se pohybuje od mírného po závažný. Závažné případy této funkční poruchy mohou mít vážný dopad na praktický život pacienta a mohou se projevovat tunelovým viděním. U těžkých případů byla hlášena i slepota.

Většina pacientů, u kterých byly defekty související s periferním viděním zjištěny, u sebe spontánně nezaznamenala žádné příznaky, a to ani v případech, kdy perimetrie odhalila závažný stupeň poškození. Dostupná data naznačují, že defekty zorného pole jsou nezvratné i po přerušení léčby vigabatrinem. Zhoršování defektů zorného pole i po ukončení léčby nelze vyloučit.

Sdružená data shromážděná z prevalenčních studií naznačují, že se poruchy zorného pole vyskytují až u 1/3 pacientů léčených vigabatrinem. Riziko může být vyšší u mužů než u žen. Četnost těchto defektů zjištěná v otevřené klinické studii je uvedena v bodě 4.8. Tato studie naznačila možnou spojitost mezi rizikem vzniku defektů zorného pole a množstvím vigabatrinu, kterému byl pacient vystaven, jak

z pohledu denní dávky (od 1 gramu až po více než 3 gramy), tak s ohledem na celkovou dobu léčby (maximum výskytů během prvních tří let).

Všichni pacienti mají před zahájením léčby vigabatrinem nebo krátce po jejím zahájení absolvovat konzultaci na oftalmologickém pracovišti.

Vyšetření pomocí perimetrie je pouze zřídka možné provádět u dětí mladších 9 let. Možné přínosy léčby u dětí je tedy třeba s ohledem na rizika léčby velmi pečlivě zvážit. V současné době neexistuje jednotná metoda sloužící k diagnostice nebo vyloučení poruch zorného pole u dětí, u kterých není možné použít standardní perimetrii. Frekvence a závažnost těchto poruch byla v této skupině pacientů určena jen nepřímo na základě abnormálních nálezů na elektroretinogramu nebo na základě jiných potenciálních abnormálních zrakových nálezů.

U kojenců a dětí, které při vyšetření perimetrií nespolupracují, se doporučuje vyšetření elektroretinografem. Na základě dostupných dat se zdá, že poruchy zorného pole spojené

s vigabatrinem korelují u prvního oscilačního potenciálu a u zábleskového elektroretinogramu

s frekvencí 30 Hz. Reakce jsou v těchto oblastech zpožděné a snížené mimo obvyklé limity. Tyto změny nebyly pozorovány u pacientů léčených vigabatrinem, u nichž k defektům zorného pole nedošlo.

Rodiče a/nebo pečovatelé musí obdržet podrobné informace o četnosti a dopadech rozvoje poruch zorného pole v průběhu léčby vigabatrinem.

Defekty zorného pole se někdy zjistí až v závažném stádiu, a i nezjištěné středně závažné formy těchto poruch mohou mít negativní dopad na integritu dítěte. Na počátku léčby (nejpozději do 4 týdnů po jejím zahájení) je tedy nutné provést základní vyšetření zraku a toto vyšetření během léčby opakovat minimálně každých 6 měsíců. Ve sledování stavu se musí pokračovat 6 až 12 měsíců po ukončení léčby.

Dostupná data naznačují, že poruchy zorného pole jsou nezvratné.

Pokud některé z kontrolních vyšetření prokáže zúžení zorného pole, má se zvážit postupné vysazení vigabatrinu. Pokud se rozhodne o pokračování léčby, má se zvážit vyšší frekvence kontrolních vyšetření (perimetrie) za účelem včasné detekce zhoršování stavu nebo defektů ohrožujících zrak.

Vigabatrin se nemá používat, pokud pacient současně užívá další retinotoxické léčivé přípravky. Neurologické a psychiatrické poruchy

S ohledem na výsledky studií bezpečnosti prováděných na zvířatech (viz bod 5.3) se doporučuje, aby se u pacientů pečlivě sledoval možný výskyt nežádoucích účinků v oblasti funkce nervového systému.

Vzácně byly brzy po zahájení léčby vigabatrinem hlášeny příznaky encefalopatie, jako je zvýšená sedace, stupor a zmatenost ve spojení s nespecifickou aktivitou pomalých vln na elektroencefalo-gramu. Rizikové faktory pro rozvoj těchto reakcí zahrnují vyšší než doporučenou počáteční dávku, rychlejší než doporučené zvyšování dávky a selhání ledvin. Tyto stavy byly reverzibilní po snížení dávky nebo po ukončení léčby vigabatrinem (viz bod 4.8).

Abnormální nálezy na magnetické rezonanci

U některých dětí léčených vigabatrinem pro infantilní spazmy byly pozorovány abnormální nálezy na magnetické rezonanci spočívající ve zvýšeném signálu T2 a symetrických ložiscích restrikce difuze

v oblasti thalamu, bazálních ganglií, mozkového kmene a mozečku. V retrospektivní epidemiologické studii u kojenců s infantilními spazmy (n = 205) byla prevalence těchto změn 22 % u pacientů léčených vigabatrinem oproti 4 % u pacientů léčených jinými prostředky.

Z údajů ve výše uvedené studii, ze zkušeností po uvedení přípravku na trh a z dostupné literatury vyplývá, že tyto změny po ukončení léčby obvykle vymizí. U menšího počtu pacientů ložiska vymizela navzdory tomu, že léčba nebyla přerušena.

Kromě toho byly hlášeny případy intramyelinového edému (IME), a to především u kojenců léčených pro infantilní spazmy (viz body 4.8 a 5.3). IME byl hlášen jako reverzibilní po vysazení vigabatrinu, a proto se v případě výskytu IME doporučuje vigabatrin postupně vysadit.

U pacientů léčených vigabatrinem pro infantilní spazmy byly hlášeny poruchy hybnosti včetně dystonie, dyskineze a hypertonie. Poměr přínosů a rizik léčby vigabatrinem je třeba u každého pacienta zvážit individuálně. Pokud se v průběhu léčby vigabatrinem objeví další poruchy hybnosti, má se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

U některých pacientů může po zahájení léčby vigabatrinem dojít k vyšší frekvenci záchvatů nebo k výskytu záchvatů nového typu (viz bod 4.8). K těmto projevům mohou být obzvlášť náchylní pacienti s myoklonickými záchvaty. Vzácně se mohou objevit nové myoklonické záchvaty nebo zhoršení stávajícího stavu. Tyto projevy mohou být také výsledkem předávkování, snížení koncentrace současně používaných antiepileptik v krevní plazmě nebo paradoxní reakce.

Náhlé vysazení přípravku může vést ke zvýšenému výskytu záchvatů, tzv. rebound efektu. V případě rozhodnutí o ukončení léčby vigabatrinem se doporučuje postupné snižování dávky po dobu 2 až

4 týdnů.

Při léčbě vigabatrinem je třeba zvýšené opatrnosti dbát u pacientů, u nichž se v minulosti objevila psychóza, deprese nebo poruchy chování. V průběhu léčby vigabatrinem byl hlášen výskyt psychiatrických poruch (např. agitovanost, deprese, abnormální myšlení, paranoidní reakce). Tyto projevy se objevovaly u pacientů s psychiatrickou anamnézou i bez ní a obvykle byly reverzibilní po snížení dávky vigabatrinu nebo po postupném ukončení léčby.

Sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy výskytu sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptických léčivých přípravků rovněž prokázala mírně zvýšené riziko výskytu sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismu vzniku tohoto jevu není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u léčby vigabatrinem.

U pacientů je proto třeba pečlivě sledovat možný výskyt známek sebevražedných myšlenek a chování a v případě potřeby zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich rodiče či pečovatele) je nutné poučit o tom, že v případě výskytu jakýchkoliv známek sebevražedného myšlení či chování je ihned třeba vyhledat lékařskou pomoc.

Porucha funkce ledvin

Vigabatrin se vylučuje ledvinami, proto se u pacientů s hodnotou kreatininové clearance nižší než 60 ml/min doporučuje zvýšená opatrnost. U těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat, zda nedojde k výskytu nežádoucích účinků jako sedace či zmatenost (viz bod 4.2).

Vliv na výsledky sérologických vyšetření

Vigabatrin může vést ke snížení měřené aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a v menší míře aspartátaminotransferázy (AST) v plazmě. Suprese ALT se pohybuje v rozsahu 30 % až 100 %. Výsledky jaterních testů mohou být tedy u pacientů léčených vigabatrinem kvantitativně nespolehlivé (viz bod 4.8).

Vigabatrin může zvýšit množství aminokyselin v moči, což může vést k falešně pozitivním výsledkům u určitých vzácně se vyskytujících genetických poruch metabolismu (např. alfa-aminoadipová acidurie).

Riziko chyby při podávání léku

Protože lze obě tablety (100mg a 500mg) používat současně, existuje riziko záměny tablet rozdílných sil nebo jejich půlek s následným rizikem podání nesprávné dávky. Proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost velikosti tablet, aby byly správně identifikovány tablety s potřebnou silou.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Vzhledem k tomu, že vigabatrin není metabolizován ani se neváže na bílkoviny a neindukuje enzymy jaterního cytochromu P450, jsou interakce s ostatními léčivými přípravky nepravděpodobné. Avšak

v kontrolovaných klinických studiích bylo pozorováno postupné snížení plazmatické koncentrace fenytoinu o 16-33 %. Přesný důvod této interakce zatím není znám, ale ve většině případů se uvedená interakce nezdá být klinicky relevantní.

V průběhu kontrolovaných klinických studií byly sledovány rovněž plazmatické koncentrace karbamazepinu, fenobarbitalu a natrium-valproátu a žádné klinicky signifikantní interakce nebyly pozorovány.

Těhotenství

Tento léčivý přípravek není určen ženám ve fertilním věku. Kojení

Tento léčivý přípravek není určen kojícím ženám. Fertilita

Studie provedené na potkanech neprokázaly vliv na fertilitu samců ani samic (viz bod 5.3).

Kigabeq má výrazný vliv na schopnost vykonávat rizikové aktivity.

S ohledem na fakt, že v klinických studiích byla při používání vigabatrinu pozorována ospalost, musí být pacienti o tomto informováni před zahájením léčby.

Významně mohou schopnost vykonávat rizikové aktivity ovlivnit také defekty zorného pole, které byly často hlášeny v souvislosti s užíváním vigabatrinu. Pacient proto musí pravidelně podstupovat vyšetření pro výskyt defektů zorného pole (viz bod 4.4). Zvláštní opatrnosti je třeba u kojenců, batolat a dětí dbát při jízdě na kole, při lezení do výšek nebo při jiných rizikových aktivitách.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky hlášené ve spojitosti s vigabatrinem patří defekty zorného pole (mírného až závažného stupně, objevující se obvykle po několika měsících až letech léčby vigabatrinem), psychiatrické poruchy jako agitovanost, excitace, agresivita, nervozita, deprese, paranoidní reakce, poruchy nervového systému jako zvýšená sedace, stupor a zmatenost. Mezi vzácně se vyskytující projevy patří sebevražedné pokusy, encefalopatie a poruchy funkce sítnice.

Při léčbě vigabatrinem se u některých pacientů může zvýšit frekvence záchvatů včetně status epilepticus. K těmto projevům mohou být obzvlášť náchylní pacienti s myoklonickými záchvaty. Vzácně se mohou objevit nové myoklonické záchvaty nebo zhoršení stávajícího stavu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené níže byly hlášeny celosvětově v průběhu předregistračního i poregistračního období používání vigabatrinu. Nejsou omezené na pediatrickou populaci.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže podle tříd orgánových systémů (system organ class, SOC)

a podle frekvence, přičemž nejčastější jsou uvedeny jako první. Platí přitom následující vymezení: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Defekty zorného pole

Epidemiologii u defektů zorného pole u pacientů s rezistentní parciální epilepsií sledovala observační, otevřená, multicentrická, komparativní studie fáze IV s paralelní skupinou, zahrnující 734 pacientů

s minimálním věkem 8 let, kteří rezistentní parciální epilepsii měli po dobu minimálně jednoho roku.

Pacienti byli rozděleni do tří skupin: pacienti aktuálně léčení vigabatrinem (skupina I), pacienti, kterým byl vigabatrin podán v minulosti (skupina II), a pacienti, kterým vigabatrin nebyl podán nikdy (skupina III).

V následující tabulce najdete shrnutí nejdůležitějších nálezů v době při zařazení do studie a během prvního a konečného vyhodnocení u hodnotitelné populace (n = 524):

1 Medián trvání léčby: 44,4 měsíců, průměrná denní dávka 1,48 g

2 Medián trvání léčby: 20,6 měsíců, průměrná denní dávka 1,39 g

3 Medián trvání léčby: 48,8 měsíců, průměrná denní dávka 2,10 g

4 Medián trvání léčby: 23,0 měsíců, průměrná denní dávka 2,18 g

Psychiatrické poruchy

V průběhu léčby vigabatrinem byl hlášen výskyt psychiatrických poruch. Tyto projevy se objevovaly u pacientů s psychiatrickou anamnézou i bez ní a obvykle byly reverzibilní po snížení dávky vigabatrinu nebo po postupném ukončení léčby (viz bod 4.4). Deprese byla v klinických studiích častým psychiatrickým projevem, ale jen zřídka vyžadovala ukončení léčby vigabatrinem.

Encefalopatie

Vzácně byly brzy po zahájení léčby vigabatrinem hlášeny příznaky encefalopatie, jako je zvýšená sedace, stupor a zmatenost ve spojení s nespecifickou aktivitou pomalých vln v elektroencefalogramu. Tyto reakce byly po snížení dávky a vysazení vigabatrinu zcela reverzibilní (viz bod 4.4).

Vyšetření

Laboratorní údaje naznačují, že léčba vigabatrinem nezpůsobuje renální toxicitu. Bylo pozorováno snížení hodnot ALT a AST, které je považováno za důsledek inhibice těchto aminotransferáz vigabatrinem. Dlouhodobá léčba vigabatrinem může být spojena s mírným poklesem hladiny hemoglobinu, který ale jen zřídka nabývá významných hodnot.

Abnormální nálezy na magnetické rezonanci

U některých mladších dětí léčených vigabatrinem pro infantilní spazmy byly pozorovány asymptomatické a přechodné abnormální nálezy na magnetické rezonanci. Klinický význam těchto nálezů je neznámý. Protože se rutinní sledování této pediatrické populace vyšetřením MRI nedoporučuje, nelze z dostupných údajů frekvenci abnormálních nálezů na magnetické rezonanci spolehlivě určit. U pacientů léčených vigabatrinem pro infantilní spazmy byly hlášeny poruchy hybnosti, buď izolovaně, nebo ve spojení s abnormálními nálezy na magnetické rezonanci, ale jejich frekvence není známa.

Pediatrická populace

Psychiatrické poruchy

Velmi časté: excitace, agitovanost Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky

Jsou evidovány případy předávkování vigabatrinem. Tam, kde toto bylo uvedeno, se nejčastěji jednalo o dávky mezi 7,5 až 30 gramů, ale byly nahlášeny i případy požití až 90 gramů. V téměř polovině případů se jednalo o požití více látek najednou. U nahlášených případů se jako nejčastější příznaky objevovaly ospalost nebo kóma. Další méně často hlášené příznaky zahrnovaly vertigo, bolest hlavy, psychózy, útlum dýchání nebo apnoe, bradykardii, hypotenzi, agitovanost, podrážděnost, zmatenost, abnormální chování a poruchy řeči.

Léčba

Neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba spočívá v obvyklých podpůrných opatřeních. Lze zvážit opatření k odstranění nevstřebané látky. Aktivní uhlí dle výsledků studie in vitro vigabatrin ve výraznější míře neadsorbuje. Účinnost hemodialýzy při léčbě předávkování vigabatrinem není známá.

V izolovaných případech, kdy došlo u pacientů léčených terapeutickými dávkami vigabatrinu

k selhání ledvin, snížila hemodialýza koncentraci vigabatrinu v krevní plazmě o 40 % až 60 %.