INOVELON 40MG/ML Perorální suspenze

Přípravek Inovelon je indikován jako přídatná léčba při léčení záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem u pacientů ve věku 1 roku a starších.

Léčbu rufinamidem by měl předepsat lékař se specializací v oboru pediatrie nebo neurologie se zkušenostmi s léčbou epilepsie.

Přípravky Inovelon perorální suspenze a Inovelon potahované tablety lze při stejných dávkách zaměnit. Pacienty je třeba v období přechodu z jedné lékové formy na druhou sledovat.

Dávkování

Podávání dětem ve věku od 1 roku do méně než 4 let

Pacienti neužívající valproát:

Léčba by měla být zahájena dávkou 10 mg/kg/den (0,25 ml/kg/den), která se podává rozdělená na dvě stejné dávky s odstupem přibližně 12 hodin. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti může být dávka zvyšována o až 10 mg/kg/den (0,25 ml/kg/den) každý třetí den až do cílové dávky 45 mg/kg/den (1,125 ml/kg/den), která se podává rozdělená na dvě stejné dávky s odstupem přibližně 12 hodin.

Maximální doporučená dávka pro tuto populaci pacientů je 45 mg/kg/den (1,125 ml/kg/den).

Pacienti užívající valproát:

Vzhledem k tomu, že valproát výrazně snižuje clearance rufinamidu, doporučuje se u pacientů, kteří současně užívají valproát, nižší maximální dávka přípravku Inovelon. Léčba by měla být zahájena

dávkou 10 mg/kg/den (0,25 ml/kg/den), která se podává rozdělená na dvě stejné dávky s odstupem přibližně 12 hodin. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti může být dávka zvyšována o

až 10 mg/kg/den (0,25 ml/kg/den) každý třetí den až do cílové dávky 30 mg/kg/den (0,75 ml/kg/den), která se podává rozdělená na dvě stejné dávky s odstupem přibližně 12 hodin. Maximální doporučená dávka pro tuto populaci pacientů je 30 mg/kg/den (0,75 ml/kg/den).

Není-li možné dosáhnout doporučené vypočtené dávky přípravku Inovelon, má se podat dávka zaokrouhlená na nejbližších 0,5 ml rufinamidu.

Podávání dětem ve věku 4 let nebo starším o hmotnosti nižší než 30 kg

Pacienti < 30 kg neužívající valproát:

Léčba by měla být zahájena denní dávkou 200 mg (dávka 5 ml suspenze podaná jako dvě 2,5 ml dávky, jedna ráno a jedna večer). Podle klinické odpovědi a snášenlivosti může být každý třetí den dávka zvyšována o 200 mg, až do maximální doporučené dávky 1 000 mg/den (25 ml/den).

Dávky až 3 600 mg/den (90 ml/den) byly studovány u omezeného počtu pacientů.

Pacienti < 30 kg užívající současně valproát:

Vzhledem k tomu, že valproát výrazně snižuje clearance rufinamidu, doporučuje se u pacientů

< 30 kg, kteří současně užívají valproát, nižší maximální dávka přípravku Inovelon. Léčba by měla být zahájena denní dávkou 200 mg. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti může být minimálně po dvou dnech denní dávka zvýšena o 200 mg až do maximální doporučené dávky 600 mg/den (15 ml/den).

Podávání dospělým, dospívajícím a dětem ve věku 4 let nebo starším o hmotnosti 30 kg a vyšší

Pacienti > 30 kg neužívající valproát:

Léčba by měla být zahájena denní dávkou 400 mg (dávka 10 ml suspenze podaná jako dvě 5ml dávky). Podle klinické odpovědi a snášenlivosti může být ve každý druhý den dávka zvyšována o 400 mg, až do maximální doporučené dávky, jak je uvedena v následující tabulce.

Dávky až 4 000 mg/den (100 ml/den) u hmotnosti 30-50 kg nebo 4 800 mg/den (120 ml/den) v kategorii nad 50 kg byly studovány u omezeného počtu pacientů.

Pacienti > 30 kg užívající současně valproát:

Léčba by měla být zahájena denní dávkou 400 mg (dávka 10 ml podaná jako dvě 5ml dávky). Podle klinické odpovědi a snášenlivosti může být dávka každý druhý den zvyšována o 400 mg, až do maximální doporučené dávky, jak je uvedena v následující tabulce.

Starší pacienti

Informace o podávání rufinamidu starším osobám jsou omezené. Protože farmakokinetika rufinamidu není u starších osob změněna (viz bod 5.2), není nutná úprava dávkování u pacientů ve věku

nad 65 let.

Porucha funkce ledvin

Studie pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin ukázala, že u těchto pacientů není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Podávání léku u pacientů s poruchou funkce jater nebylo studováno. Při léčbě pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje opatrnost a pečlivé titrování dávky. Podávání léku pacientům s těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje.

Ukončení léčby

Má-li být léčba rufinamidem ukončena, je nutné ji vysazovat postupně. V klinických studiích bylo vysazení rufinamidu dosaženo snižováním dávky o přibližně 25 % vždy po dvou dnech (viz bod 4.4).

V případě jedné či více vynechaných dávek je nutné individuální posouzení klinického stavu.

Nekontrolované otevřené studie naznačují, že účinnost je dlouhodobá, přestože žádná kontrolovaná studie nebyla prováděna déle než tři měsíce.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rufinamidu u novorozených dětí nebo kojenců a batolat mladších 1 roku nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 5.2).

Způsob podání

Rufinamid je určen k perorálnímu podání.

Suspenze se má užívat dvakrát denně, ráno a večer, rozdělená do dvou stejných dávek. Přípravek Inovelon se má podávat s jídlem (viz bod 5.2).

Perorální suspenzi je nutné před každým podáním pořádně protřepat. Další podrobnosti viz bod 6.6.

Předepsaná dávka přípravku Inovelon perorální suspenze může být podávána pomocí sondy pro podání enterální výživy. Pro správné podání léku se řiďte návodem od výrobce. Aby bylo zajištěno správné dávkování, musí být po podání perorální suspenze sondy pro podání enterální výživy alespoň jednou propláchnuta 1 ml vody.

Hypersenzitivita na léčivou látku, deriváty triazolu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Status epilepticus

Ve studiích klinického vývoje byly během léčby rufinamidem zaznamenány případy status epilepticus, zatímco u pacientů, kteří užívali placebo, nebyly žádné takové případy zaznamenány. Tyto příhody vedly k vysazení rufinamidu ve 20 % případů. Jestliže se u pacientů objeví nové typy záchvatů a/nebo se zvýšenou frekvencí dochází ke status epilepticus, který se liší od počátečního stavu pacienta, je nutné znovu přehodnotit poměr prospěšnosti a rizik léčby.

Vysazení rufinamidu

Rufinamid je nutné vysazovat postupně, aby se snížila možnost výskytu záchvatů při vysazení léku. V klinických studiích bylo vysazení dosaženo snižováním dávky o přibližně 25 % vždy po dvou dnech. O vysazení současně podávaných antiepileptických přípravků, jakmile bylo dosaženo kontroly nad záchvaty přidáním rufinamidu, nejsou dostatečné údaje.

Reakce centrálního nervového systému

Léčba rufinamidem byla spojena se závratí, somnolencí, ataxií a poruchami chůze, což mohlo zvýšit výskyt náhodných pádů v této populaci (viz bod 4.8). Je třeba, aby pacienti a ošetřující osoby dbali zvýšené opatrnosti, dokud se neseznámí s možnými účinky tohoto léčivého přípravku.

Hypersenzitivní reakce

Ve spojení s léčbou rufinamidem se vyskytly závažné syndromy přecitlivělosti na antiepileptický léčivý přípravek včetně DRESS (Léková reakce s eozionfilií a systémovými příznaky) a

Stevens-Johnsonova syndromu. Příznaky a symptomy tohoto onemocnění byly různorodé; avšak u pacientů se typicky, i když ne výlučně, vyskytovala horečka a vyrážka, ve spojení s postižením dalšího orgánového systému. Jiné přidružené manifestace zahrnovaly lymfadenopatii, abnormality testů jaterních funkcí a hematurii. Jelikož projevy tohoto stavu jsou různorodé, mohou se objevit jiné příznaky a známky postižení orgánových systémů, které v tomto textu nejsou uvedeny. Tento syndrom přecitlivělosti na antiepileptika se objevil v těsné časové souvislosti se zahájením léčby rufinamidem a u souboru pediatrických pacientů. Pokud na tuto reakci vznikne podezření, je nutné rufinamid vysadit a zahájit alternativní léčbu. Všichni pacienti, u kterých se objeví vyrážka při užívání rufinamidu, musí být pečlivě monitorováni.

Zkrácení QT

V podrobné QT studii způsobil rufinamid pokles QTc intervalu, který byl přímo úměrný jeho koncentraci. Ačkoliv mechanismus vzniku tohoto nálezu ani jeho význam s ohledem na bezpečnost přípravku nejsou známy, lékaři by na základě klinického posouzení měli zvážit, zda předepsat rufinamid pacientům, kterým hrozí další zkracování QTc intervalu (např. kongenitální syndrom krátkého QT nebo pacienti, kteří mají tento syndrom v rodinné anamnéze).

Ženy, které mohou otěhotnět

Ženy, které mohou otěhotnět musejí během léčby přípravkem Inovelon používat antikoncepci. Lékaři by se měli snažit zajistit, aby byla použita vhodná antikoncepce, a podle klinické situace jednotlivých pacientek by měli zvážit, zda je vhodnější podávat perorální antikoncepci nebo dávky složek perorální antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6).

Parabeny

Přípravek Inovelon perorální suspenze obsahuje parabeny, které mohou vyvolávat alergické reakce (též opožděné).

Sorbitol

Přípravek Inovelon perorální suspenze obsahuje také sorbitol, a proto se nemá podávat pacientům se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy.

Sebevražedné myšlenky

Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny u pacientů léčených antiepileptiky v několika indikacích. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptických léčivých přípravků také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Inovelon.

U pacientů je proto třeba sledovat možné známky sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování a je třeba zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a ošetřovatele pacientů) je třeba poučit, aby

v případě, že se objeví známky sebevražedných myšlenek nebo sebevražedného chování, vyhledali lékařskou pomoc.

Potenciál jiných léčivých přípravků k ovlivňování rufinamidu

Jiné antiepileptické léčivé přípravky

Koncentrace rufinamidu nepodléhají klinicky významným změnám při současném podávání se známými antiepileptickými léčivými přípravky indukujícími enzymy.

U pacientů léčených přípravkem Inovelon, u kterých bylo zahájeno podávání valproátu, může docházet k významnému zvýšení koncentrací rufinamidu v plazmě. Proto je třeba zvážit snížení dávky přápravku Inovelon u pacientů, u kterých je zahájena léčba valproátem (viz bod 4.2).

Přidání nebo vysazení těchto léčivých přípravků nebo upravení dávky těchto léčivých přípravků během léčby rufinamidem může vyžadovat úpravu dávkování rufinamidu (viz bod 4.2).

Po současném podávání lamotriginu, topiramátu nebo benzodiazepinů nebyly pozorovány žádné významné změny koncentrace rufinamidu.

Potenciál rufinamidu k ovlivňování jiných léčivých přípravků

Jiné antiepileptické léčivé přípravky

Farmakokinetické interakce mezi rufinamidem a jinými antiepileptickými léčivými přípravky byly u pacientů s epilepsií hodnoceny pomocí populačního modelování farmakokinetiky. Zdá, se že rufinamid nemá žádný klinicky relevantní účinek na koncentrace karbamazepinu, lamotriginu, fenobarbitalu, topiramátu phenytoinu nebo valproátu v ustáleném stavu.

Perorální antikoncepce

Současné podávání rufinamidu 800 mg dvakrát denně a kombinované perorální antikoncepce (ethinylestradiol 35 μg a norethindron 1 mg) po dobu 14 dní způsobilo průměrný pokles

AUC0-24 ethinylestradiolu o 22 % a AUC0-24 norethindronu o 14 %. Studie s jinými perorálními nebo implantovanými kontraceptivy nebyly prováděny. Ženám mohou otěhotnět a užívají hormonální antikoncepci, se doporučuje používat další bezpečnou a účinnou antikoncepční metodu (viz

body 4.4 a 4.6).

Enzymy cytochromu P450

Rufinamid je metabolizovaný hydrolýzou a enzymy cytochromu P450 není významně metabolizován. Kromě toho rufinamid neinhibuje aktivitu enzymů cytochromu P450 (viz bod 5.2). Je tedy nepravděpodobné, aby nastaly klinicky významné interakce zprostředkované inhibicí systému cytochromu P450 rufinamidem. Bylo prokázáno, že rufinamid indukuje enzym CYP3A4 cytochromu P450 a může tudíž snížit plazmatické koncentrace látek, které jsou metabolizovány tímto enzymem. Účinek byl mírný až středně závažný. Průměrná aktivita CYP3A4, hodnocená jako clearance triazolamu, se zvýšila o 55 % po 11 dnech léčby rufinamidem 400 mg dvakrát denně. Expozice triazolamu se snížila o 36 %. Vyšší dávky rufinamidu mohou mít za následek výraznější indukci.

Nelze vyloučit, že rufinamid může také snižovat expozici látek metabolizovaných jinými enzymy nebo dopravovaných transportními proteiny, jako je P-glykoprotein.

Doporučuje se, aby pacienti léčení látkami metabolizovanými systémem enzymu CYP3A4, byli pečlivě monitorováni po dobu dvou týdnů, a to buď na počátku nebo po skončení léčby rufinamidem, nebo po jakékoliv významné změně dávkování. Možná bude zapotřebí zvážit úpravu dávkování současně podávaného léčivého přípravku. Tato doporučení je třeba vzít v úvahu také, pokud se rufinamid používá společně s látkami s úzkým terapeutickým oknem, jako je warfarin nebo digoxin.

Studie specifické interakce u zdravých subjektů neodhalila žádný vliv rufinamidu v dávce 400 mg dvakrát denně na farmakokinetiku olanzapinu, substrátu CYP1A2.

Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci rufinamidu s alkoholem.

Těhotenství

Riziko související s epilepsií a podáváním antiepileptik všeobecně:

Ukazuje se, že v potomstvu žen s epilepsií je prevalence malformací dvakrát až třikrát větší než je četnost v celkové populaci, která je přibližně 3 %. U léčené populace byl nárůst malformací pozorován u polyterapie, avšak rozsah, za který je léčba a/nebo nemoc odpovědná, nebyl určen.

Navíc účinná antiepileptická léčba nemá být náhle přerušena, protože zhoršení nemoci je škodlivé jak pro matku, tak pro plod. Antiepileptickou léčbu v průběhu těhotenství je vhodné důkladně zkonzultovat s ošetřujícím lékařem.

Riziko související s rufinamidem:

Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinek, ale byla pozorována fetotoxicita v přítomnosti maternální toxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání rufinamidu během těhotenství.

Vezmeme-li v úvahu tyto údaje, rufinamid by se neměl podávat během těhotenství ani u žen plodného věku, které nepoužívají antikoncepci, pokud to není nezbytně nutné.

Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby rufinamidem používat antikoncepci. Lékaři se mají snažit zajistit, aby byla použita vhodná antikoncepce, a podle klinické situace jednotlivých pacientek by mají zvážit, zda je vhodnější podávat perorální antikoncepci nebo dávky složek perorální antikoncepce (viz body 4.4 a 4.5).

Pokud ženy léčené rufinamidem plánují otěhotnět, je nutné pečlivě zvážit další použití tohoto přípravku. V průběhu těhotenství může být přerušení účinné antiepileptické léčby škodlivé jak pro matku, tak pro plod, pokud povede ke zhoršení nemoci.

Kojení

Není známo, zda se rufinamid vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným škodlivým účinkům pro kojené dítě nemají matky při léčbě rufinamidem kojit.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje o účinku léčby rufinamidem na fertilitu.

Přípravek Inovelon může způsobit závratě, somnolenci a rozmazané vidění. V závislosti na individuální citlivosti může mít rufinamid malý až výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je třeba upozornit, aby během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení nebo obsluhování strojů, dbali zvýšené opatrnosti.

Souhrn bezpečnostního profilu

Klinický vývojový program zahrnoval více než 1 900 pacientů s různými typy epilepsie, kterým byl podáván rufinamid. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky celkově byly bolesti hlavy, závratě, únava a somnolence. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů s Lennox-Gastautovým syndromem ve vyšší incidenci než při podávání placeba byly somnolence a zvracení. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně těžké. Četnost vystoupení pacientů s Lennox-Gastautovým

syndromem ze studie z důvodu nežádoucích účinků byla 8,2 % u pacientů užívajících rufinamid a 0 % u pacientů užívajících placebo. Nejčastější nežádoucí účinky, které vedly k vystoupení ze studie, byly ve skupině léčené rufinamidem vyrážka a zvracení.

Tabulka nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené s vyšší incidencí než u placeba během dvojitě zaslepených studií u pacientů s Lennox-Gastautovým syndromem nebo u celkového souboru pacientů, kterým byl podáván rufinamid, jsou uvedeny v následující tabulce podle terminologie MedDRA, třídy orgánových systémů a podle frekvence.

Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

*Odkaz na bod 4.4.

Další informace týkající se zvláštních populací

Pediatrická populace (ve věku od 1 roku do méně než 4 let)

V multicentrické otevřené studii byla porovnávána přídatná léčba rufinamidem oproti jakémukoli jinému antiepileptiku podle výběru řešitele ke stávajícímu režimu 1 až 3 atiepileptik u pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do méně než 4 let s neadekvátně kontrolovaným Lennox-Gastautovým syndromem, bylo 25 pacientů, z nichž 10 subjektů bylo ve věku od 1 roku do 2 let, vystaveno působení rufinamidu jako přídatné terapii po dobu 24 týdnů v dávkách až 45 mg/kg/den, rozdělených do 2 dávek. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou ve skupině léčené rufinamidem (které se objevily u ≥ 10 % subjektů) byly infekce horních cest dýchacích a zvracení (po 28 %), pneumonie a somnolence (po 20 %), sinusitida, zánět středního ucha, průjem, kašel

a horečka (po 16 %) a bronchitida, zácpa, nazální kongesce, vyrážka, podrážděnost a snížená chuť

k jídlu (po 12 %). Frekvence, typ a závažnost těchto nežádoucích účinků byly podobné jako u dětí ve věku 4 let a starších, dospívajících a dospělých. Věková charakterizace u pacientů ve věku do 4 let nebyla v omezené bezpečnostní databázi zjištěna kvůli nízkému počtu pacientů ve studii.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Po akutním předávkování může být žaludek vyprázdněn gastrickou laváží nebo vyvoláním zvracení. Pro rufinamid neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba by měla být podpůrná a může zahrnovat hemodialýzu (viz bod 5.2).

Podávání opakovaných dávek 7 200 mg/den nebylo spojeno s žádnými závažnějšími příznaky nebo symptomy.