VITRAKVI 20MG/ML Perorální roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - VITRAKVI 20MG/ML
Přípravek VITRAKVI je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se solidními nádory, které vykazují fúzní gen neurotrofní receptorové tyrozinkinázy (NTRK),
Léčbu přípravkem VITRAKVI má zahájit lékař se zkušenostmi s podáváním onkologické léčby.
Před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI je třeba ze vzorku nádoru potvrdit pomocí validovaného testu přítomnost fúzního genu NTRK.
Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka u dospělých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.
Pediatrická populace
Dávkování u pediatrických pacientů vychází z plochy povrchu těla (body surface area, BSA).
Doporučená dávka larotrektinibu u pediatrických pacientů je 100 mg/m2 podávaná dvakrát denně
(v maximální výši 100 mg na dávku) až do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.
U pediatrických pacientů od narození do méně než 3 měsíců věku je doporučená počáteční dávka 50 mg/m2 podávaná dvakrát denně (viz bod 5.2).
Vynechání dávky
Pokud pacient dávku vynechá, nemá užít dvě dávky současně, aby nahradil vynechanou dávku, nýbrž užít další dávku v následující stanovenou dobu. Jestliže pacient po užití dávky zvrací, nemá užít dodatečnou dávku, aby nahradil dávku eliminovanou zvracením.
Úprava dávky
U všech nežádoucích účinků 2. stupně může být vhodné pokračovat v podávání dávky, doporučuje se však pečlivě sledovat pacienta, aby nedošlo ke zhoršení toxicity.
U všech nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně nedoprovázených abnormálními hodnotami testů funkce jater:
-
Přípravek VITRAKVI je třeba vysadit, dokud nežádoucí účinek nevymizí nebo se nezlepší na stupeň z výchozího stavu či stupeň 1. Pokud dojde k ústupu obtíží do 4 týdnů, pokračujte v další úpravě dávky.
-
Přípravek VITRAKVI je třeba trvale vysadit, pokud nežádoucí účinek nevymizí do 4 týdnů.
Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI pro případ nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI v případě nežádoucích účinků
| Úprava dávky | Dospělí a pediatričtí pacientis plochou povrchu těla alespoň 1,0 m2 | Pediatričtí pacienti ve věku 3 měsíců a víces plochou povrchu těla méně než 1,0 m2 | Pediatričtí pacienti ve věku do 3 měsíců |
| První | 75 mg dvakrát denně | 75 mg/m2 dvakrát denně | 25 mg/m2 dvakrát denně |
| Druhá | 50 mg dvakrát denně | 50 mg/m2 dvakrát denně | |
| Třetí | 100 mg jednou denně | 25 mg/m2 dvakrát denněa |
a Pediatričtí pacienti užívající třetí úpravu dávky na 25 mg/m² dvakrát denně mají zůstat na této dávce (25 mg/m² dvakrát denně) i v případě, že se během léčby plocha povrchu jejich těla zvyšuje.
U pacientů, kteří nejsou schopni přípravek VITRAKVI snášet ani po třech úpravách dávky, je nutno podávání přípravku VITRAKVI trvale ukončit.
Doporučené úpravy dávky pro případ abnormálních hodnot testů funkce jater během léčby přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky a léčba přípravkem VITRAKVI v případě abnormálních hodnot jaterních funkčních testů
| Laboratorní parametry | Doporučená opatření |
| 2. stupeň ALT a/nebo AST (> 3krát ULN a ≤ 5krát ULN) | - Po zjištění toxicity 2. stupně provádějte často sériová laboratorní vyšetření, dokud se nežádoucí účinek neupraví. Cílem je zjistit, zda je nutné podávání dávekpřerušit nebo dávky snížit. |
| (> 5krát ULN a ≤ 20krát ULN) nebo< 2krát ULN | vysaďte. |
| ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN s bilirubinem ≥ 2krát ULN |
-
stupeň ALT a/nebo AST
-
stupeň ALT a/nebo AST (> 20krát ULN) s bilirubinem
-
Přerušte léčbu, dokud se nežádoucí účinek neupraví nebo nezlepší na hodnotu z výchozího stavu. Často sledujte funkci jater, dokud se nežádoucí účinek neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu. Pokud se nežádoucí účinek neupraví, léčbu trvale vysaďte.
-
Pokud se nežádoucí účinek upraví, léčbu znovu zahajte v dávce odpovídající hodnotě při následující úpravě dávky. Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem.
-
Pokud po opětném zahájení léčby dojde ke zvýšení hodnoty na 4. stupeň ALT a/nebo AST, léčbu trvale
-
Vysaďte léčbu a často sledujte funkci jater, dokud se nežádoucí účinek neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu.
-
Zvažte trvalé vysazení léčby.
-
Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem.
-
Pokud se léčba znovu zahájí, má dávka odpovídat nejbližší nižší hodnotě dávky. Po opětném zahájení léčby často sledujte funkci jater.
-
Pokud se po opětném zahájení léčby nežádoucí účinek vyskytne znovu, léčbu trvale vysaďte.
ALT alaninaminotransferáza AST aspartátaminotransferáza
ULN horní hranice normy (upper limit of normal)
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) až těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater je třeba zahajovací dávku přípravku VITRAKVI snížit o 50 %. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa aPugha) se úprava dávky nedoporučuje (viz
bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).
Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4
Pokud je současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 nezbytné, je nutné snížit dávku přípravku VITRAKVI o 50 %. Poté, kdy byl daný inhibitor vysazen na dobu 3 až 5 poločasů eliminace, lze podávání přípravku VITRAKVI znovu zahájit v dávce užívané před zahájením podávání
inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5). Způsob podání
Přípravek VITRAKVI je určen k perorálnímu podání.
Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok s ekvivalentní perorální biologickou dostupností a obě lékové formy jsou vzájemně zaměnitelné.
Perorální roztok se podává ústy pomocí stříkačky pro perorální podání o objemu 1 ml nebo 5 ml nebo enterálně pomocí nazogastrické sondy.
-
Pro dávky do 1 ml se používá stříkačka pro perorální podání o objemu 1 ml. Vypočítaný objem dávky se má zaokrouhlit na nejbližších 0,1 ml.
-
Pro dávky 1 ml a vyšší se používá stříkačka pro perorální podání o objemu 5 ml. Dávku je nutno stanovit na nejbližších 0,2 ml objemu.
-
Přípravek VITRAKVI se nesmí mísit s výživovými přípravky, pokud se podává nazogastrickou sondou. Mísení s výživovými přípravky by mohlo vést k neprůchodnosti sondy.
-
Pokyny k použití stříkaček pro perorální podání a vyživovacích sond viz bod 6.6.
Perorální roztok VITRAKVI lze podávat s jídlem nebo bez jídla, ale přípravek VITRAKVI se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Účinnost napříč nádorovými typy
Přínos přípravku VITRAKVI byl stanoven v jednoramenných klinických studiích zahrnující relativně malé vzorky pacientů, jejichž nádory vykazovaly fúzní gen NTRK. Příznivý účinek přípravku VITRAKVI byl u omezeného počtu nádorových typů prokázán na základě celkového výskytu a trvání odpovědi. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru a stejně tak i na doprovodných genetických změnách (bod 5.1). Z těchto důvodů se má přípravek VITRAKVI používat pouze v případě, že neexistují žádné možnosti léčby, pro které byl prokázán klinický přínos, nebo pokud byly tyto možnosti léčby vyčerpány (tj. neexistují uspokojivé možnosti léčby).
Neurologické nežádoucí účinky
U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly hlášeny neurologické nežádoucí účinky včetně závratě, poruch chůze a parestezie (viz bod 4.8). Nástup většiny nežádoucích účinků neurologického charakteru byl zaznamenán v průběhu prvních tří měsíců léčby. V závislosti na závažnosti
a přetrvávání uvedených symptomů je třeba zvážit vysazení, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem VITRAKVI (viz bod 4.2).
Hepatotoxicita
U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly pozorovány abnormální hodnoty jaterních funkčních testů, včetně zvýšení hladiny ALT, AST, alkalické fosfatázy (ALP) a bilirubinu (viz bod 4.8).
K většině případů zvýšení hladiny ALT a AST došlo do 3 měsíců od zahájení léčby. Byly hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně závažnosti
a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN.
U pacientů se zvýšením hladiny jaterních aminotransferáz je třeba podle závažnosti hepatotoxicity podávání přípravku VITRAKVI přerušit, upravit jeho dávku nebo jej trvale vysadit (viz bod 4.2). Před podáním první dávky, poté během prvního měsíce léčby každé 2 týdny, následovně v průběhu prvních 6 měsíců léčby každý měsíc a poté pravidelně během léčby je tedy třeba sledovat funkci jater včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu. Pacienty, u nichž došlo ke zvýšení hladiny aminotransferáz, je nutné vyšetřovat častěji (viz bod 4.2).
Současné podávání s induktory CYP3A4/P-gp
U přípravku VITRAKVI je nutno se vyvarovat současného podávání se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4/P-gp vzhledem k riziku snížené expozice (viz bod 4.5).
Antikoncepce u žen a mužů
Ženy ve fertilním věku musí během užívání přípravku VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po ukončení léčby používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.5 a 4.6).
Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je nutno poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).
Důležité informace o některých složkách přípravku
Natrium-benzoát: tento léčivý přípravek obsahuje 2 mg v 1 ml.
Sodík: tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 5 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Účinky jiných látek na larotrektinib
Účinky inhibitorů CYP3A, P-gp a BCRP na larotrektinib
Larotrektinib je substrát cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A a inhibitory P-gp a BCRP (např. atanazavirem, klarithromycinem, indinavirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinavirem, ritonavirem, sachinavirem, telithromycinem, troleandomycinem, vorikonazolem nebo grapefruitem) může zvýšit koncentraci larotrektinibu v plazmě (viz bod 4.2).
Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg dávky přípravku VITRAKVI a 200 mg itrakonazolu (silný inhibitor CYP3A a inhibitor P-gp a BCRP) jednou denně po dobu 7 dní zvýšilo Cmax larotrektinibu 2,8krát a AUC larotrektinibu 4,3krát.
Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg dávky přípravku VITRAKVI a jedné 600mg dávky rifampicinu (inhibitor P-gp a BCRP) zvýšilo Cmax larotrektinibu 1,8krát a AUC larotrektinibu 1,7krát.
Účinky induktorů CYP3A a P-gp na larotrektinib
Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A a silnými induktory P-gp (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem, rifabutinem,
rifampicinem nebo třezalkou tečkovanou) může snížit koncentraci larotrektinibu v plazmě a je nutno se ho vyvarovat (viz bod 4.4).
Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg dávky přípravku VITRAKVI a 600 mg rifampicinu (silný induktor CYP3A a P-gp) jedenkrát denně po dobu 11 dní snížilo Cmax larotrektinibu o 71 % a AUC larotrektinibu o 81 %. Nejsou k dispozici klinické údaje o účinku středně silného induktoru, ale očekává se snížení expozice larotrektinibu.
Účinky larotrektinibu na jiné látky
Účinky larotrektinibu na substráty CYP3A
Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání přípravku VITRAKVI (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dní) zvýšilo Cmax perorálně podávaného midazolamu a jeho AUC ve srovnání s midazolamem samotným 1,7krát, což naznačuje, že larotrektinib je slabý inhibitor CYP3A.
Při současném podávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím (např. alfentanilu, cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, fentanylu, pimozidu, chinidinu, sirolimu nebo takrolimu) pacientům užívajícím přípravek VITRAKVI je nutno postupovat opatrně. Je-li souběžné podávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím u pacientů užívajících přípravek VITRAKVI nutné, může být třeba s ohledem na nežádoucí účinky dávku substrátů CYP3A snížit.
Účinky larotrektinibu na substráty CYP2B6
Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib indukuje CYP2B6. Současné podávání larotrektinibu se substráty CYP2B6 (např. bupropionem, efavirenzem) může snížit jejich expozici.
Účinky larotrektinibu na substráty jiných transportérů
Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je inhibitor OATP1B1. Nebyly provedeny žádné klinické studie zkoumající interace se substráty OATP1B1. Proto nelze vyloučit, že současné podávání larotrektinibu se substráty OATP1B1 (např. valsartanem, statiny) může zvýšit jejich expozici.
Účinky larotrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR
Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je slabý induktor enzymů regulovaných PXR (např. CYP2C rodinu a UGT). Současné podávání larotrektinibu se substráty CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19 (např. repaglinidem, warfarinem, tolbutamidem nebo omeprazolem) může snížit jejich expozici.
Hormonální antikoncepce
V současné době není známo, zda larotrektinib může snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba doporučit ženám užívajícím systémově působící hormonální antikoncepci doporučit, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Na základě mechanismu účinku nelze vyloučit riziko poškození plodu při podávání larotrektinibu těhotným ženám. Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI podstoupit těhotenský test.
Ženy ve fertilním věku je rovněž třeba poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používaly vysoce účinnou antikoncepci. V současné době není známo, že by larotrektinib snižoval účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Jako
preventivní opatření je třeba doporučit ženám užívajícím systémově působící hormonální antikoncepci doporučit, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu.
Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je třeba poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání larotrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Podávání přípravku VITRAKVI v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení
Není známo, zda se larotrektinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby přípravkem VITRAKVI a 3 dny po podání poslední dávky přerušeno. Fertilita
Klinické údaje o účinku larotrektinibu na fertilitu nejsou k dispozici. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
Přípravek VITRAKVI má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly během prvních 3 měsíců léčby hlášeny závratě a únava, převážně 1. a
-
stupně. Ty mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje v tomto období. Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud si nejsou přiměřeně jisti, že léčba přípravkem VITRAKVI na ně nemá negativní vliv (viz bod 4.4).
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku VITRAKVI (≥ 20 %) byly v pořadí dle klesající frekvence zvýšená hladina ALT (36 %), zvýšená hladina AST (33 %), zvracení (30 %), anemie (28 %), zácpa (28 %), průjem (27 %), nauzea (24 %), únava (23 %) a závrať (20 %).
Většina těchto nežádoucích účinků byla 2. nebo 3. stupně. U nežádoucích účinků sníženého počtu neutrofilů (2 %), zvýšené hladiny ALT (1 %), zvýšené hladiny AST, sníženého počtu leukocytů, sníženého počtu trombocytů, svalové slabosti a zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi (u každého
< 1 %) byl nejvyšším hlášeným stupněm 4. stupeň. U nežádoucích účinků anemie (7 %), zvýšení tělesné hmotnosti (6 %), průjmu (4 %), poruch chůze a zvracení (u každého 1 %) a únavy, závrati, parestezie, nauzey, myalgie a zácpy (u každého < 1 %) byl nejvyšším hlášeným stupněm 3. stupeň. Trvalé ukončení léčby přípravkem VITRAKVI z důvodů naléhavé léčby nežádoucích účinků se vyskytlo u 2 % pacientů (po 2 případech sníženého počtu neutrofilů, zvýšené hladiny ALT a zvýšené hladiny AST, po 1 případu poruch chůze a svalové slabosti). K většině nežádoucích účinků vedoucích ke snížení dávky došlo v prvních třech měsících léčby.
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Bezpečnost přípravku VITRAKVI byla hodnocena u 361 pacientů s nádory s pozitivitou fúzního genu NTRK v jednom ze tří probíhajících klinických hodnocení, studií 1, 2 („NAVIGATE“) a 3 („SCOUT“) a v období po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní charakteristika populace zahrnovala pacienty s mediánem věku 39,0 let (rozmezí: 0 až 90), 37 % bylo pediatrických pacientů. Medián doby léčby pro celkovou bezpečnostní populaci (n=361) byl 16,2 měsíce (rozmezí: 0,1 až 89,1).
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů (n=361) léčených přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce 4.
Nežádoucí účinky přípravku jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů.
Skupiny nežádoucích účinků dané frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s nádorem pozitivních na fúzní gen TRK léčených přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce (celková bezpečnostní populace, n=361) a v období po uvedení přípravku na trh
| Třídy orgánových systémů | Frekvence | Všechny stupně | 3. /4. stupeň |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | AnemieSnížený počet neutrofilů (neutropenie)Snížený počet leukocytů (leukopenie) | |
| Časté | Snížený počet trombocytů (trombocytopenie) | AnemieSnížený počet neutrofilů (neutropenie)aSnížený počet leukocytů (leukopenie)a | |
| Méně časté | Snížený počet trombocytů (trombocytopenie)a,b | ||
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Závrať | |
| Časté | Poruchy chůze Parestezie | Poruchy chůze | |
| Méně časté | Závrať Parestezie | ||
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Nauzea Zácpa Zvracení Průjem | |
| Časté | Dysgeuziec | Průjem Zvracení | |
| Méně časté | Nauzea Zácpa | ||
| Poruchy jatera žlučových cest | Není známo | Poškození jaterd | |
| Poruchy svalovéa kosterní soustavy a pojivové tkáně | Velmi časté | Myalgie | |
| Časté | Svalová slabost | ||
| Méně časté | MyalgieSvalová slabosta,b |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Únava | |
| Méně časté | Únava | ||
| Vyšetření | Velmi časté | Zvýšená alaninaminotransferáza (ALT)Zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) Zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti) | |
| Časté | Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi | Zvýšená alaninaminotransferáza (ALT)aZvýšená aspartátaminotransferáza (AST)aZvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti) | |
| Méně časté | Zvýšená alkalická fosfatáza v krvia,b |
a Byly hlášeny nežádoucí účinky 4. stupně
b Frekvence činila u každého stupně < 1 %
c Nežádoucí účinek dysgeuzie zahrnuje preferované termíny „dysgeuzie“ a „porucha chuti“
d Zahrnuje případy s hodnotou ALT/AST ≥ 3krát ULN a hodnotou bilirubinu ≥ 2krát ULN
Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů s nádorem pozitivních na fúzní gen TRK léčených přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce (n=135); všechny stupně
| Třídy orgánových systémů | Frekvence | Kojenci a batolata (n=43)a | Děti(n=67)b | Dospívající(n=25)c | Pediatričtí pacienti (n=135) |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Anemie Snížený počet neutrofilů (neutropenie) Snížený počet leukocytů (leukopenie) Snížený počet trombocytů(trombocytopenie) | Anemie Snížený počet neutrofilů (neutropenie) Snížený počet leukocytů (leukopenie) | Snížený počet neutrofilů (neutropenie) Snížený počet leukocytů (leukopenie) | Anemie Snížený počet neutrofilů (neutropenie) Snížený počet leukocytů (leukopenie) Snížený počet trombocytů(trombocytopenie) |
| Časté | Snížený počet trombocytů (trombocytopenie) | Snížený počet trombocytů (trombocytopenie) | |||
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Závrať | |||
| Časté | Závrať | Závrať Parestezie Poruchy chůze | Parestezie Poruchy chůze | Závrať Parestezie Poruchy chůze | |
| Gastrointestináln í poruchy | Velmi časté | Nauzea Zácpa Zvracení Průjem | Nauzea Zácpa Zvracení Průjem | Nauzea Zácpa Zvracení Průjem | Nauzea Zácpa Zvracení Průjem |
| Časté | Dysgeuzie | Dysgeuzie | |||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Velmi časté | Myalgie | Myalgie | Myalgie | |
| Časté | Svalová slabost | Svalová slabost | Svalová slabost | Svalová slabost | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Únava | Únava | Únava | Únava |
| Vyšetření | Velmi časté | Zvýšená alaninaminotransfe ráza (ALT) Zvýšená aspartátaminotrans feráza (AST) Zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti) Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi | Zvýšená alaninaminotransfe ráza (ALT) Zvýšená aspartátaminotrans feráza (AST) Zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti)Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi | Zvýšená alaninaminotransfe ráza (ALT) Zvýšená aspartátaminotrans feráza (AST) Zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti)Zvýšenáalkalická fosfatáza v krvi | Zvýšená Alaninaminotransa eráza (ALT) Zvýšená aspartátaminotrans feráza (AST) Zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti) Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi |
a Kojenci/batolata (28 dní až 23 měsíců): hlášeno 5 případů snížení počtu neutrofilů (neutropenie) a 2 případy zvýšené
alkalické fosfatázy v krvi stupně 4. Případy stupně 3 zahrnovaly 11 případů snížení počtu neutrofilů (neutropenie), 4 případy zvýšené ALT, po 3 případech anemie, průjmu a zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti), po 2 případech zvýšené alkalické fosfatázy v krvi a zvracení a 1 případ zvýšené AST.
b Děti (2 až 11 let): hlášen 1 případ sníženého počtu leukocytů stupně 4. Devět případů stupně 3 bylo hlášeno pro snížení počtu neutrofilů (neutropenie), 4 případy pro zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti), po
2 případech zvýšené ALT, anemie, průjmu a zvracení a po 1 případu pro zvýšenou AST, poruchy chůze, parestezii a myalgii.
c Dospívající (12 až < 18 let): nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4. Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny po 1 případu zvýšené ALT, zvýšené AST, únavy, poruch chůze a svalové slabosti.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Neurologické nežádoucí účinky
V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti (n = 361) byl nejvyšším pozorovaným stupněm neurologických nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupeň, jenž byl zaznamenán u 10 (3 %) pacientů; zahrnoval poruchy chůze (4 pacienti, 1 %), závrať (3 pacienti, ≤ 1 %) a parestezii (3 pacienti, ≤ 1 %). Celková incidence byla 20 % u závrati, 7 % u parestezie a 5 % u poruch chůze. Neurologické nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky nebo přerušení léčby zahrnovaly závrať (1 %), poruchy chůze (< 1 %) a parestezii (< 1 %). Jeden pacient trvale ukončil léčbu kvůli poruchám chůze
-
stupně. Ve všech případech s výjimkou jednoho mohli pacienti s doloženou protinádorovou aktivitou, jimž bylo nutné snížit dávku, pokračovat v užívání snížených dávek a/nebo podle rozpisu (viz bod 4.4).
Hepatotoxicita
U pacientů léčených přípravkem VITRAKVI byly pozorovány abnormální hodnoty testů funkce jater, včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu.
V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti (n = 361) bylo nejvyšším pozorovaným stupněm zvýšení aminotransferáz zvýšení hladiny ALT 4. stupně u 7 pacientů (2 %) a zvýšení hladiny AST u 4 pacientů (1 %). Zvýšení hladiny ALT 3. stupně bylo zaznamenáno u 26 pacientů (7 %) a AST 3. stupně u 22 pacientů (6 %). Většina zvýšení hladiny 3. stupně byla přechodná, objevila se v prvních
třech měsících léčby a upravila se na 1. stupeň do 3.– 4. měsíce. Zvýšení hladiny ALT 2. stupně bylo pozorováno u 37 pacientů (10 %) a AST 2. stupně u 33 pacientů (9 %), zvýšení hladiny ALT
-
stupně pak u 173 pacientů (48 %) a AST 1. stupně u 177 (49 %) pacientů.
Ke zvýšení hladiny ALT a AST vedoucímu k úpravě dávky nebo přerušení léčby došlo u 25 (7 %) pacientů, resp. 21 (6 %) pacientů (viz bod 4.4). Dva pacienti ukončili trvale léčbu – 1 pacient kvůli zvýšení hladiny ALT 3. stupně a 1 pacient kvůli zvýšení hladiny AST 3. stupně.
Byly hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně závažnosti a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN. U některých byl přípravek VITRAKVI vysazen a pak znovu podáván ve snížené dávce, zatímco u jiných byla léčba trvale vysazena (viz bod 4.4).
Další informace týkající se zvláštních populací
Pediatričtí pacienti
Z 361 pacientů léčených přípravkem VITRAKVI bylo 135 (37 %) pacientů ve věku od narození do 18 let (n=13 od narození až < 3 měsíce, n=4 ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 měsíců, n=17 ve věku ≥ 6 měsíců až < 12 měsíců, n = 9 ve věku ≥ 12 měsíců až < 2 roky, n=30 ve věku ≥ 2 roky až 6 let, n=37 ve věku ≥ 6 let až < 12 let, n=25 ve věku ≥ 12 let až < 18 let). Většina nežádoucích účinků dosáhla závažnosti 1. nebo 2. stupně a vymizela, aniž by bylo nutné upravit dávky přípravku VITRAKVI nebo přípravek vysadit. Nežádoucí účinky závažnosti 3. nebo 4. stupně byly obecně častěji pozorovány u pacientů ve věku < 6 let. Byly hlášeny u 77 % pacientů od narození do < 3 měsíce a u 47 % pacientů ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 let. Bylo hlášeno, že snížení počtu neutrofilů vedlo k přerušení studijní medikace, úpravě dávky a přerušení dávkování.
Starší pacienti
Z 361 pacientů v populaci pro vyhodnocení celkové bezpečnosti, kterým byl přípravek VITRAKVI podáván, bylo 69 (19 %) pacientů ve věku 65 let nebo starších a 22 (6 %) pacientů ve věku 75 let nebo starších. Bezpečnostní profil u starších pacientů (≥ 65 let) odpovídá bezpečnostnímu profilu pozorovanému u mladších pacientů. Nežádoucí účinek závrať (30 % vs. 28 % u všech dospělých pacientů), anemie (36 % vs. 28 % u všech dospělých pacientů), průjem (25 % vs. 23 % u všech dospělých pacientů), svalová slabost (13 % vs. 11 % u všech dospělých pacientů), snížený počet trombocytů (12 % vs. 6 % u všech dospělých pacientů), poruchy chůze (9 % vs. 5 % u všech dospělých pacientů) a dysgeuzie (9 % vs. 6 % u všech dospělých pacientů) byly častější u pacientů ve věku 65 let nebo starších.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - VITRAKVI 20MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX12
Mechanismus účinku
Larotrektinib je adenosintrifosfát (ATP) kompetitivní a selektivní inhibitor kinázy tropomyozinových receptorů (TRK) záměrně připravený tak, aby nedocházelo k jeho aktivitě s necílenými (off-target) kinázami. Cílem působení larotrektinibu je rodina proteinů TRK zahrnující proteiny TRKA, TRKB
a TRKC, jež jsou zakódovány prostřednictvím genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3 (v uvedeném pořadí). V širokém panelu testů purifikace enzymů inhiboval larotrektinib TRKA, TRKB a TRKC, hodnoty IC50 přitom dosahovaly 5-11 nM. K jediné další aktivitě kinázy docházelo při koncentraci 100krát vyšší. U nádorových modelů in vitro a in vivo larotrektinib vykazoval protinádorovou aktivitu u buněk s konstitutivní aktivací proteinů TRK způsobenou genovou fúzí, delecí regulační domény proteinu, nebo u buněk s overexpresí proteinů TRK.
In-frame genové fúze, jež jsou důsledkem přestavby chromozomů lidských genů NTRK1, NTRK2
a NTRK3, vedou k tvorbě onkogenních fúzních proteinů TRK. Výsledné nové chimérické onkogenní proteiny jsou aberantně exprimovány, podněcují konstitutivní aktivitu kinázy a následně aktivují navazující buněčné signální dráhy, které se podílí na proliferaci a přežití buněk. To vede ke vzniku nádoru způsobeného fúzí TRK.
Byly pozorovány mutace spojené se získanou rezistencí po progresi při podávání inhibitorů TRK. Larotrektinib vykazoval minimální aktivitu u buněčných linií s bodovými mutacemi v doméně kinázy TRKA, včetně klinicky identifikované mutace spojené se získanou rezistencí G595R. Bodové mutace v doméně kinázy TRKC spojené s klinicky identifikovanou získanou rezistencí k larotrektinibu zahrnují G623R, G696A a F617L.
Molekulární příčiny rezistence k larotrektinibu nejsou známy. Proto není známo, zda přítomnost souběžně působícího onkogenního činitele navíc k NTRK genové fúzi má vliv na účinnost TRK inhibice. Měřený dopad všech průvodních změn genomu na účinnost larotrektinibu je uveden níže (viz klinická účinnost).
Farmakodynamické účinky
Srdeční elektrofyziologie
U 36 zdravých dospělých subjektů, jimž byly podávány jednotlivé dávky v rozmezí 100 mg až 900 mg, nevedl přípravek VITRAKVI ke klinicky relevantnímu prodloužení QT intervalu.
Dávka 200 mg odpovídá maximální expozici (Cmax) podobné expozici pozorované po podání larotrektinibu 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu. Po podání dávky přípravku VITRAKVI bylo pozorováno zkrácení intervalu QTcF, přičemž maximální průměrný účinek byl pozorován mezi 3 a 24 hodinami po Cmax, s poklesem geometrického průměru QTcF oproti výchozímu stavu o -13,2 ms (rozmezí -10 až -15,6 ms). Klinický význam tohoto zjištění nebyl stanoven.
Klinická účinnost
Přehled studií
Účinnost a bezpečnost přípravku VITRAKVI byla studována ve třech multicentrických, otevřených klinických studiích s jedním ramenem u dospělých a pediatrických pacientů s nádory (tabulka 5). Dvě studie stále probíhají.
Účast ve studii 1 a studii 3 („SCOUT“) byla umožněna pacientům s dokumentovanou fúzí genu NTRK i bez ní. Nezbytným předpokladem pro zařazení pacientů do studie 2 („NAVIGATE“) byl nádor způsobený fúzí TRK. Soubor sdružené primární analýzy pro vyhodnocení účinnosti zahrnoval
364 pacientů s nádory způsobenými fúzí TRK zařazených do všech tří studií, kteří měli měřitelné onemocnění posouzené na základě kritérií RECIST, verze 1.1, primární nádor nezasahující CNS a jimž byla k červenci 2024 podána alespoň jedna dávka larotrektinibu. Předpokladem zařazení
pacientů byla předchozí standardní léčba vhodná pro daný typ nádoru a fázi onemocnění, skutečnost, že by pacient dle názoru zkoušejícího musel podstoupit radikální chirurgický zákrok (jako je amputace končetiny, resekce obličeje nebo zákrok způsobující paralýzu) nebo nepravděpodobnost, že by pacient v pokročilém stupni onemocnění dostupnou standardní léčbu toleroval nebo z ní měl klinicky významný užitek. Hlavními měřítky výsledků v oblasti účinnosti byla míra četnosti celkové odpovědi na léčbu (overall response rate, ORR) a trvání odpovědi (duration of response, DOR), stanovené zaslepenou nezávislou hodnoticí komisí (blinded independent review committee, BIRC). Kromě toho bylo ve studii 2 („NAVIGATE“) a studii 3 („SCOUT“) léčeno 60 pacientů s primárními nádory CNS a měřitelným onemocněním ve výchozím stavu. Padesát sedm z 60 pacientů
s primárními nádory CNS podstoupilo předchozí protinádorovou léčbu (chirurgický zákrok, radioterapii a/nebo předchozí systémovou léčbu). Odpověď nádoru hodnotil zkoušející pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.1.
Identifikace fúzních genů NTRK vycházela ze vzorků tkáně pro metody molekulárních testů – sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS) použitého u 327 pacientů, polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR) použité u 14 pacientů, fluorescenční in situ hybridizace (fluorescence in situ hybridization, FISH) použité u 18 pacientů a další metody testování (technologie sekvenování, nanostring, sanger sequencing nebo chromosome microarray) použité u 5 pacientů.
Tabulka 5: Klinické studie, jejichž údaje byly zahrnuty do souboru analýzy účinnosti u solidních a primárních nádorů CNS
| Název studie,design studie a populace pacientů | Dávka a léková forma | Typ nádoru zařazený do analýzy účinnosti | n |
| Studie 1NCT02122913rozšiřující fázi byla nutná prezence nádorů s fúzním genem NTRK | Dávky až 200 mg jednou nebo dvakrát denně (25 mg, 100 mg tobolky nebo 20 mg/ml perorální roztok) | Štítná žláza (n = 4) Slinné žlázy (n = 3) GIST (n = 2)aSarkom měkké tkáně (n = 2) NSCLC (n = 1)b,cPrimární nádor neznámého původu (n = 1) | 13 |
| Studie 2 „NAVIGATE“NCT02576431s pokročilými solidními nádory s fúzním genem NTRK | 100 mg dvakrát denně (25 mg, 100 mg tobolkynebo 20 mg/ml perorální roztok) | NSCLC (n = 29)b,cSarkom měkké tkáně (n = 28)Štítná žláza (n = 26)b Tlusté střevo (n = 25) Slinné žlázy (n = 24)Primární nádor CNS (n = 19) Melanom (n = 10)bPrs, nesekreční (n = 10)b Pankreas (n = 7)Prs, sekreční (n = 5) Cholangiokarcinom (n = 4) GIST (n = 3)aŽaludek (n = 3) Prostata (n = 2),Appendix, atypický karcinom plic, sarkom kosti, děložní čípek, játrae, duodenum, zevní zvukovodb, jícen, SCLC b,d, rektum, varlatab, thymus, primární nádor neznámého původu, uroteliální karcinom, děloha (n = 1 u každého typu) | 210 |
| Studie 3 „SCOUT“NCT02637687 | Dávky až 100 mg/m2 dvakrát denně (25 mg, 100 mg tobolky nebo 20 mg/ml perorální roztok) | Infantilní fibrosarkom (n = 49)Sarkom měkké tkáně (n = 42)bPrimární nádor CNS (n = 41) Kongenitální mezoblastický nefrom (n = 2)Sarkom kosti (n = 2)Prs sekreční, děložní čípek, lipofibromatóza, melanom, štítná žláza (n = 1 u každého typu) | 141 |
| Celkový počet pacientů (n)* | 364 | ||
-
Otevřená studie zvyšování dávky a rozšíření populace fáze 1; pro
-
Dospělí pacienti (≥ 18 let) s pokročilými solidními nádory s fúzním genem NTRK
-
Mezinárodní otevřená studie nádorů fáze 2 typu „basket“
-
Dospělí a pediatričtí pacienti ≥ 12 let
-
Mezinárodní otevřená studie zvyšování dávky a rozšíření populace fáze 1/2; pro kohortu rozšiřující fáze 2 byla nutná prezence pokročilých solidních nádorů s fúzním genem NTRK, včetně lokálně pokročilého infantilního fibrosarkomu
-
Pediatričtí pacienti ve věku od narození do 21 let s pokročilým karcinomem nebo s primárními nádory CNS
* Je tvořen 304 pacienty s odpovědí nádoru vyhodnocenou nezávislou hodnoticí komisí (IRC) a 60 pacienty s primárními nádory CNS (včetně astrocytomu, gangliogliomu, glioblastomu, gliomu, glioneuronálních nádorů, neuronálních a smíšených neurogliálních nádorů, oligodendrogliomu a primitivních neuroektodermálních nádorů, nespecifikovaných) s odpovědí nádoru vyhodnocenou zkoušejícím
a GIST: gastrointestinální stromální nádor
b Mozkové metastázy byly pozorovány u některých pacientů s těmito typy nádorů: karcinomem plic, NSCLC, SCLC, karcinomem štítné žlázy, melanomem, nádorem prsu (nesekrečním), karcinomem zevního zvukovodu, sarkomem měkké tkáně a nádorem varlat
c NSCLC: nemalobuněčný karcinom plic
d SCLC: malobuněčný karcinom plic
e Hepatocelulární karcinom
Výchozí charakteristiky 304 pacientů se solidními nádory s fúzním genem NTRK ve sdružené analýze byly následující: medián věku 44,5 roku (rozmezí 0-90 let), 33 % pacientů ve věku < 18 let a 67 % pacientů ve věku ≥ 18 let, 55 % europoidní rasy a 47 % mužů, hodnota výkonnostního stavu dle ECOG PS 0–1 (88 %), 2 (10 %) nebo 3 (2 %). Devadesát jedno procento pacientů podstoupilo předchozí léčbu nádoru, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba.
Z těchto pacientů podstoupilo 72 % předchozí systémovou léčbu s mediánem 1 předchozího režimu systémové léčby. Dvacet osm procent všech pacientů nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu. U těchto 304 pacientů byl nejčastěji zastoupeným typem nádoru sarkom měkké tkáně (24 %), infantilní fibrosarkom (16 %), karcinom plic (11 %), karcinom štítné žlázy (10 %), nádor slinných žláz (9 %) a karcinom tlustého střeva (8 %).
Výchozí charakteristiky u 60 pacientů s primárními nádory CNS s fúzním genem NTRK vyhodnocené zkoušejícím byly následující: medián věku 9,1 roku (rozmezí 0-79 let), 43 pacientů ve věku < 18 let
a 17 pacientů ≥ 18 let, 39 pacientů europoidní rasy a 28 mužů, hodnota výkonnostního stavu dle ECOG PS 0-1 (52 pacientů) nebo 2 (5 pacientů). Padesát sedm (95 %) pacientů podstoupilo předchozí léčbu karcinomu, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Medián předchozího absolvovaného režimu systémové léčby měl hodnotu 1.
Výsledky hodnocení účinnosti
Sdružené výsledky hodnocení účinnosti ve vztahu k četnosti celkové odpovědi na léčbu, trvání odpovědi, době do první odpovědi u primárně analyzované populace (n=304) a s později přidanými primárními nádory CNS (n=60) v poolované populaci (n=364) jsou uvedeny v tabulkách 6 a 7.
Tabulka 6: Sdružené výsledky hodnocení účinnosti u solidních nádorů s i bez nádorů CNS
| Parametr účinnosti | Analýza u solidních nádorů bez primárních nádorů CNS(n = 304)a | Analýza u solidních nádorů s primárními nádory CNS (n=364)a,b |
| Četnost celkové odpovědi na léčbu (ORR) % (n) [95% CI] | 65 % (198)[59; 70] | 60 % (219)[55; 65] |
| Úplná odpověď (CR) | 22 % (66) | 20 % (71) |
| Úplná patologická odpověďc | 7 % (20) | 5 % (20) |
| Částečná odpověď (PR) | 37 % (112) | 35 % (128) |
| Doba do první odpovědi (medián v měsících) [rozmezí] | 1,84[0,89; 22,90] | 1,84[0,89; 49,87] |
| Trvání odpovědi (medián v měsících)[rozmezí]% s trváním ≥ 12 měsíců% s trváním ≥ 24 měsíců% s trváním ≥ 36 měsíců% s trváním ≥ 48 měsíců | 43,3[0,0+; 84,7+]80 %66 %57 %48 % | 43,3[0,0+; 84,7+]79 %65 %54 %47 % |
+ znamená pokračující stav
a Analýza nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory kromě primárních nádorů CNS (304 pacientů).
b Hodnoceno buď podle kritérií RANO, nebo podle kritérií RECIST v1.1 pro primární nádory CNS (60 pacientů).
c Úplná patologická odpověď byla úplná odpověď dosažená pacienty, kteří byli léčeni larotrektinibem a následně podstoupili chirurgickou resekci, přičemž při patologickém vyšetření po chirurgickém zákroku nebyly zjištěny žádné životaschopné nádorové buňky a okraje byly negativní. Nejlepší odpověď před chirurgickým zákrokem u těchto pacientů byla po chirurgickém zákroku překlasifikována jako úplná patologická odpověď podle kritérií RECIST v. 1.1.
Tabulka 7: Četnost celkové odpovědi na léčbu (ORR) a trvání odpovědi (DOR) dle typu nádoru*
| Typ nádoru | Počet pacientů (n = 364) | ORRa | DOR | ||||
| % | 95% CI | měsíce | Rozmezí (měsíce) | ||||
| ≥ 12 | ≥ 24 | ≥ 36 | |||||
| Sarkom měkké tkáně | 72 | 68 % | 56 %, 79 % | 80 % | 72 % | 60 % | 0,03+; 84,7+ |
| Primární nádor CNS | 60 | 35 % | 23 %, 48 % | 66 % | 50 % | 50 % | 2,8+70,9+ |
| Infantilní fibrosarkom | 49 | 94 % | 83 %, 99 % | 83 % | 66 % | 60 % | 1,6+; 73,7+ |
| Plíce | 32 | 69 % | 50 %, 84 % | 75 % | 52 % | 45 % | 1,9+; 67,2+ |
| Štítná žláza | 31 | 65 % | 45 %, 81 % | 85 % | 63 % | 47 % | 3,7; 83,9+ |
| Slinné žlázy | 27 | 85 % | 66 %, 96 % | 91 % | 86 % | 76 % | 2,7; 81,1+ |
| Tlusté střevo | 25 | 48 % | 28 %, 69 % | 83 % | 62 % | 31 % | 3,9; 56,3+ |
| Prs | 16 | ||||||
| Nesekrečníc | 10 | 30 % | 7 %, 65 % | 67 % | 0 % | 0 % | 7,4; 15,3 |
| Sekrečníb | 6 | 83 % | 36 %, 100 % | 80 % | 80 % | 80 % | 11,1, 69,2+ |
| Melanom | 11 | 45 % | 17 %, 77 % | 50 % | NR | NR | 1,9+; 23,2+ |
| Pankreas | 7 | 14 % | 0 %, 58 % | 0 % | 0 % | 0 % | 5,8; 5,8 |
| Gastrointestinální stromální nádor | 5 | 80 % | 28 %, 99 % | 75 % | 38 % | 38 % | 9,5; 50,4+ |
| Sarkom kosti | 3 | 33 % | 1 %, 91 % | 0 % | 0 % | 0 % | 9,5; 9,5 |
| Kongenitální mezoblastický nefrom | 2 | 100 % | 16 %, 100 % | 100 % | 100 % | 50 % | 32,9, 44,5 |
| Děložní čípek | 2 | 50 % | 1 %, 99 % | 100 % | NR | NR | 18,7+; 18,7+ |
| Primární nádor neznámého původu | 2 | 100 % | 16 %, 100 % | 0 | 0 | 0 | 5,6; 7,4 |
| Zevní zvukovod | 1 | 100 % | 3 %, 100 % | 100 % | 100 % | 100 % | 45,1+; 45,1+ |
| Lipofibromatóza | 1 | 100 % | 3 %; 100 % | 100 % | NR | NR | 17,7+; 17,7+ |
DOR: trvání odpovědi NE: nelze vyhodnotit NR: nedosaženo
* u následujících typů nádorů nejsou k dispozici žádné údaje: cholangiokarcinom (n = 4), karcinom žaludku (n = 3), karcinom prostaty (n = 2), karcinom apendixu, jater, duodena, karcinom, jícnu, rekta, varlat, thymu, dělohy a uroteliální karcinom (n = 1 u každého typu)
+ označuje pokračující odpověď
a hodnoceno podle analýzy nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST 1.1 pro všechny typy nádorů kromě pacientů s primárním nádorem CNS, kteří byli hodnoceni pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.1
b se 2 úplnými odpověďmi, 2 částečnými odpověďmi
c s 1 úplnou odpovědí, 2 částečnými odpověďmi
Vzhledem k vzácnosti nádorů, které jsou u pacientů způsobené fúzí TRK, byli studováni pacienti s různými typy nádorů a počet pacientů u některých typů nádorů byl omezený, což způsobuje nepřesnosti v ORR odhadu u jednotlivých typů nádorů. ORR u celkové populace nemusí odrážet očekávanou odpověď u specifického typu nádoru.
U dospělé subpopulace (n=222) byla ORR 51 %. U pediatrické subpopulace (n = 142) byla ORR 74 %.
U 257 pacientů se širokou molekulární charakterizací před léčbou larotrektinibem byla ORR 53 % u 120 pacientů, kteří měli změnu genomu navíc k NTRK genové fúzi, a u 137 pacientů beze změn genomu byla ORR 68 %.
Primární soubor sdružené analýzy
Primární soubor sdružené analýzy se skládal ze 304 pacientů a nezahrnoval primární nádory CNS. Medián doby léčby před progresí onemocnění byl 15,9 měsíce (rozmezí 0,1 až 99,4 měsíce) na základě údajů z července 2024. Padesát pět procent pacientů užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 12 měsíců nebo déle, 37 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 24 měsíců nebo déle a 28 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 36 měsíců nebo déle. Následné sledování v době analýzy stále probíhalo u 27 % pacientů.
V době provádění analýzy je medián trvání odpovědi 43,3 měsíců (rozmezí: 0,0+ až 84,7+); odhaduje se, že 80 % [95% CI: 74, 86] odpovědí trvalo 12 měsíců nebo déle, 66 % [95% CI: 59, 74] odpovědí
trvalo 24 měsíců nebo déle a 57 % [95% CI: 49, 64] odpovědí trvalo 36 měsíců nebo déle. Osmdesát tři procent (83 %) [95% CI: 79, 88] léčených pacientů bylo rok po zahájení léčby stále naživu, 73 % [95% CI: 68, 78] po dvou letech po zahájení léčby a 68 % [95% CI: 63, 74] bylo naživu po třech letech; mediánu celkové doby přežití nebylo dosud dosaženo. Medián doby přežití bez progrese byl
v době provádění analýzy 28,0 měsíce, přičemž výskyt přežití bez progrese byl 63 % [95% CI: 57, 69] po 1 roce, 54 % [95% CI: 48, 60] po 2 letech a 44 % [95% CI: 38, 50] po 3 letech.
Medián změny velikosti nádoru u primární sdružené analýzy bylo zmenšení o 66 %. Pacienti s primárními nádory CNS
K datu ukončení sběru údajů byla zjištěna potvrzená odpověď u 21 pacientů (35 %) z 60 pacientů
s primárními nádory CNS, přičemž 5 z 60 pacientů (8 %) vykazovalo úplnou odpověď a 16 pacientů (27 %) vykazovalo částečnou odpověď. Dalších 24 pacientů (40 %) mělo stabilní onemocnění.
Třináct pacientů (22 %) mělo progresivní onemocnění. K datu ukončení sběru údajů se délka léčby pohybovala od 1,2 do 67,3 měsíce a u 20 z 60 pacientů léčba stále pokračovala, přičemž všichni tito pacienti podstupovali léčbu po progresi.
Podmínečné schválení
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
U pacientů s nádorem, jimž byly podávány tobolky přípravku VITRAKVI, bylo maximální hladiny larotrektinibu v plazmě (Cmax) dosaženo přibližně 1 hodinu po podání dávky. Poločas (t½) je přibližně 3 hodiny; ustáleného stavu je dosaženo během 8 dní při systémové akumulaci v hodnotě 1,6násobku. Při doporučené dávce 100 mg dvakrát denně byl u dospělých v ustáleném stavu aritmetický průměr (± směrodatná odchylka) Cmax 914 ± 445 ng/ml a denní hodnota AUC 5 410 ± 3 813 ng*h/ml. Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib není substrátem pro OATP1B1 ani pro OATP1B3.
Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 v klinicky relevantní koncentraci a není pravděpodobné, že by měl vliv na clearance substrátů těchto CYP.
Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje transportéry BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ani MATE2-K v klinicky relevantní koncentraci a není pravděpodobné, že by měl vliv na clearance těchto transportérů.
Absorpce
Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok.
Průměrná absolutní biologická dostupnost larotrektinibu po perorálním podání jedné 100mg dávky byla 34 % (rozmezí 32 % až 37 %). U zdravých dospělých subjektů byla AUC larotrektinibu v lékové formě perorálního roztoku podobná biologické dostupnosti látky v tobolkách, přičemž Cmax bylo
o 36 % vyšší u perorálního roztoku.
Po konzumaci jídla s vysokým obsahem tuku a kalorií se u zdravých subjektů, jimž byl podáván přípravek VITRAKVI, hodnota Cmax larotrektinibu ve srovnání s lačněním přes noc snížila o přibližně 35 % a hodnota AUC zůstala nezměněna.
Účinky látek zvyšujících gastrické pH na larotrektinib
Rozpustnost larotrektinibu závisí na pH. Studie provedené in vitro ukazují, že v objemu tekutiny odpovídajícím gastrointestinálnímu traktu je larotrektinib v celém rozsahu pH gastrointestinálního traktu plně rozpustný. Není tedy pravděpodobné, že by látky modifikující pH měly na larotrektinib nějaký vliv.
Distribuce
Průměrný distribuční objem larotrektinibu u zdravých dospělých subjektů dosáhl po intravenózním podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg hodnoty 48 l. Larotrektinib se in vitro vázal na proteiny lidské plazmy v přibližně 70 %, a to nezávisle na koncentraci léčiva. Poměr koncentrace v krvi ke koncentraci v plazmě byl přibližně 0,9.
Biotransformace
Larotrektinib byl in vitro metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné 100mg dávky radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům byl hlavní složkou radioaktivního léčiva v oběhu nezměněný larotrektinib (19 %) a O-glukuronid, jenž se tvoří po odloučení skupiny hydroxypyrolidin-urey (26 %).
Eliminace
Poločas larotrektinibu v plazmě pacientů s nádorem, jimž byl přípravek VITRAKVI podáván v dávce 100 mg dvakrát denně, byl přibližně 3 hodiny. Průměrná clearance (Cl) larotrektinibu byla po intravenózním podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg přípravku VITRAKVI 34 l/h.
Exkrece
Po perorálním podání 100 mg radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům bylo 58 % aplikované radioaktivity zachyceno ve stolici a 39 % v moči. Po podání dávky i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg larotrektinibu bylo 35 % aplikované radioaktivity zachyceno ve stolici a 53 % v moči. Množství vyloučené močí jako nezměněná látka tvořilo po podání dávky i.v. mikrotraceru 29 %, což ukazuje, že přímá renální eliminace tvoří 29 % celkové hodnoty clearance.
Linearita/nelinearita
Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě/čas (AUC) a maximální koncentrace v plazmě (Cmax) larotrektinibu po podání jedné dávky byla u zdravých dospělých subjektů až do 400 mg úměrná dávce a při dávkách 600 až 900 mg mírně vyšší než úměrná.
Zvláštní populace
Pediatričtí pacienti
Na základě farmakokinetických populačních analýz byla expozice (Cmax a AUC) u pediatrických pacientů při doporučené dávce 100 mg/m2 a maximální výši 100 mg dvakrát denně vyšší než
u dospělých (ve věku ≥ 18 let), jimž byla podávána dávka 100 mg dvakrát denně (viz tabulka 8). Údaje definující expozici u malých dětí (ve věku 1měsíc až < 2 let) při doporučené dávce jsou omezené (n=46).
Tabulka 8: Expozice (Cmax a AUCa) u pacientů podle věkových skupin a doporučené dávky 100 mg/m2s maximální dávkou 100 mg dvakrát denně.
| Věková skupina | n=438b | Násobný rozdíl ve srovnání s pacienty ve věku ≥ 18 letc | |
| Cmax | AUCa | ||
| 1 až < 3 měsíců | 12 | 3,2 | 4,5 |
| 3 až < 6 měsíců | 4 | 3,0 | 3,2 |
| 6 až < 12 měsíců | 19 | 2,1 | 1,7 |
| 1 až < 2 roky | 11 | 1,6 | 1,1 |
| 2 až < 6 let | 37 | 1,6 | 1,1 |
| 6 až < 12 let | 38 | 1,3 | 1,2 |
| 12 až < 18 let | 32 | 0,9 | 0,8 |
| ≥ 18 let | 285 | 1,0 | 1,0 |
a plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase v ustáleném stavu
b počet pacientů od sběru dat 23. září 2024
c násobný rozdíl je poměr uvedené věkové skupiny ke skupině ≥18 let věku. Násobný rozdíl 1 neznamená rozdíl
Simulace ukázaly, že dávka 50 mg/m2 dvakrát denně u pacientů ve věku méně než 3 měsíců vede k expozicím srovnatelným s pacienty ve věku 3 měsíců až méně než 2 roky při dávce 100 mg/m2dvakrát denně, aniž by ukazatelé expozice (Cmax, AUC, Ctrough) klesly pod simulovanou expozici u pacientů ve věku 3 měsíců až méně než 2 roky. Klinická data pro dávku 50 mg/m2 dvakrát denně u pacientů mladších než 3 měsíce nejsou k dispozici.
Starší pacienti
Mezi pacienty ve věku > 65 let a mladšími pacienty (< 65 let) není žádný klinicky významný rozdíl v expozici larotrektinibu.
Pacienti s poruchou funkce jater
U subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater a u zdravých dospělých kontrolních subjektů
s normální funkcí jater odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka larotrektinibu ve výši 100 mg.
U subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater bylo ve srovnání se subjekty
s normální funkcí jater pozorováno 1,3násobné, 2násobné, resp. 3,2násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu. Bylo zjištěno, že hodnota Cmax mírně vzrostla, a to 1,1krát, 1,1krát, resp. 1,5krát.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U subjektů v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu a u zdravých dospělých kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s poruchou funkce ledvin bylo ve srovnání se subjekty
s normální funkcí ledvin pozorováno 1,25násobné zvýšení hodnoty Cmax larotrektinibu a 1,46násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf larotrektinibu.
Další zvláštní populace
Z populační analýzy farmakokinetiky vyplývá, že pohlaví a rasa nemají vliv na systémovou expozici larotrektinibu.
