HARVONI 45MG/200MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP51 Mechanismus účinku

Ledipasvir je inhibitor HCV zasahující protein HCV NS5A, který je nezbytný pro replikaci RNA a sestavení virionů HCV. Biochemické ověření inhibice NS5A ledipasvirem není v současné době možné, protože NS5A nemá enzymatickou funkci. Studie rezistence in vitro a zkřížené rezistence ukazují, že ledipasvir zasahuje mechanismus účinku NS5A.

Sofosbuvir je inhibitor RNA polymerázy NS5B HCV všech genotypů závislé na RNA, která je nezbytná pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát (GS-461203), který může být inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako ukončovací sekvence (terminátor)

řetězce. GS-461203 (aktivní metabolit sofosbuviru) není ani inhibitorem lidské DNA ani RNA polymerázy ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty účinné koncentrace (EC⁵⁰) ledipasviru a sofosbuviru proti replikonům o úplné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5A a NS5B z klinických izolátů jsou podrobně uvedeny v tabulce 8. Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak snižovala aktivitu ledipasviru proti HCV 12krát ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.

1. Přechodné replikony kódující NS5A nebo NS5B z klinických izolátů.

2. Chimérické replikony kódující geny NS5A z genotypů 2b, 5a, 6a a 6e byly použity pro testování ledipasviru, zatímco chimérické replikony kódující geny NS5B z genotypů 2b, 5a nebo 6a byly použity pro testování sofosbuviru.

Rezistence

V buněčné kultuře

V buněčné kultuře s genotypy 1a a 1b byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na ledipasvir. Snížená citlivost na ledipasvir byla spojená s primární substitucí NS5A v polymeráze Y93H u obou genotypů 1a a 1b. Navíc u replikonů genotypu 1a vznikla substituce Q30E. Při cílené bodové mutagenezi NS5A RAVs bylo zjištěno, že substituce kódující násobnou změnu v řádu > 100 a

≤ 1 000 citlivosti na ledipasvir jsou substituce Q30H/R, L31I/M/V, P32L a Y93T u genotypu 1a

a substituce P58D a Y93S u genotypu 1b; substituce kódující násobnou změnu v řádu > 1 000 jsou substituce M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotypu 1a a substituce A92K a Y93H u genotypu 1b.

V buněčné kultuře s více genotypy zahrnujícími 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a byly selektovány replikony HCV se sníženou citlivostí na sofosbuvir. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojená s primární substitucí S282T v polymeráze NS5B u všech genotypů testovaných replikonů. Cílená bodová substituční mutageneze S282T v replikonech 8 genotypů vedla ke 2 až 18 násobnému snížení citlivosti na sofosbuvir a k snížení kapacity replikace viru o 89 až 99 % ve srovnání s odpovídajícím divokým typem.

V klinických studiích – dospělí pacienti – genotyp 1

V souhrnné analýze pacientů, kteří dostávali ledipasvir/sofosbuvir ve studiích fáze 3 (ION-3, ION-1 a ION-2), bylo 37 pacientů (29 s genotypem 1a a 8 s genotypem 1b) vhodných k provedení analýzy rezistence vzhledem k virologickému selhání nebo předčasnému ukončení užívání studovaného přípravku a hladin HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvence NS5A a NS5B po zahájení studie

s rozsáhlými sekvenčními údaji z hlubokého sekvenování (cutoff testu 1 %) byly dostupné pro 37/37, resp. 36/37 z těchto pacientů.

Varianty NS5A spojené s rezistencí (resistance-associated variants, RAVs) byly zjištěny v izolátech získaných později než po zahájení studie 29/37 pacientů (22/29 genotypu 1a a 7/8 genotypu 1b), kteří nedosáhli trvalé virologické odpovědi (Sustained Virologic Response, SVR). Z 29 pacientů

s genotypem 1a, kteří se kvalifikovali pro testování rezistence, byla při selhání u 22/29 (76 %) pacientů přítomna jedna nebo více RAV NS5A na pozicích K24, M28, Q30, L31, S38 a Y93, přičemž u zbývajících 7/29 pacientů nebyla při selhání zjištěna žádná RAV NS5A. Nejčastějšími variantami byly Q30R, Y93H a L31M. Z 8 pacientů s genotypem 1b, kteří se kvalifikovali pro testování rezistence, byla při selhání u 7/8 (88 %) přítomna jedna nebo více RAV NS5A na pozicích L31 a Y93, přičemž u 1/8 pacientů při selhání nebyla přítomna žádná RAV NS5A. Nejčastější variantou byla Y93H. Z 8 pacientů, u nichž nebyla přítomna žádná RAV NS5A při selhání, užívalo 7 pacientů 8týdenní léčbu (n = 3 ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 ledipasvir/sofosbuvir+ribavirin) a 1 pacient užíval ledipasvir/sofosbuvir po dobu 12 týdnů. Při analýzách fenotypů izolátů získaných později než po zahájení studie od pacientů, u nichž byly přítomny RAVs NS5A při selhání, byla prokázána 20 až

> 243násobně (nejvyšší testovaná dávka) snížená citlivost na ledipasvir. Cílená bodová substituční mutageneze substituce Y93H u genotypu 1a a 1b i substituce Q30R a L31M u genotypu 1a vedly k většímu snížení citlivosti na ledipasvir (544násobná až 1 677násobná změna EC⁵⁰).

U pacientů po transplantaci s kompenzovaným jaterním onemocněním, nebo u pacientů

s dekompenzovaným jaterním onemocněním buď před nebo po transplantaci (studie SOLAR-1 a SOLAR-2) byl relaps spojen s detekcí jedné nebo více následujících NS5ARAVs: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D a Y93H/C u 12/14 pacientů s genotypem 1a a L31M, Y93H/N u 6/6 pacientů s genotypem 1b.

Substituce E237G v NS5B byla zjištěna u 3 pacientů (1 s genotypem 1b a 2 s genotypem 1a) ve studiích fáze 3 (ION-3, ION-1 a ION-2) a u 3 pacientů s infekcí genotypem 1a ve studiích SOLAR-1 a SOLAR-2 v době relapsu. Substituce E237G vykazovala 1,3násobné snížení citlivosti na sofosbuvir

v testu replikonů genotypu 1a. Klinický význam této substituce není v současnosti znám.

Substituce S282T v sekvenci NS5B spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna v žádném

z izolátů pořízených při virologickém selhání ve studiích fáze 3. Byla však zjištěna substituce S282T v NS5B v kombinaci se substitucemi v L31M, Y93H a Q30L v sekvenci NS5A u jednoho pacienta při selhání po 8 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem ve studii fáze 2 (LONESTAR). Tento pacient byl poté znovu léčen ledipasvir/sofosbuvir+ ribavirinem po dobu 24 týdnů a po opakované léčbě dosáhl SVR.

Ve studii SIRIUS (viz níže „Klinická účinnost a bezpečnost“) došlo k relapsu u 5 pacientů s infekcí genotypu 1 po léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem nebo bez něho. NS5A RAVs byly pozorovány při relapsu u 5/5 pacientů (pro genotyp 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] a Q30R [n = 1]; pro genotyp 1b: Y93H [n = 3]).

V klinických studiích – dospělí pacienti – genotyp 2, 3, 4, 5 a 6

NS5A RAVs: U žádného pacienta infikovaného genotypem 2 nedošlo v klinické studii k relapsu, a proto nejsou k dispozici žádné údaje ohledně NS5A RAVs v době virologického selhání.

U pacientů s virologickým selháním infikovaných genotypem 3 nebyl v době selhání obvykle zjištěn vývoj NS5A RAVs (včetně zvýšení RAVs přítomných ve výchozím stavu) (n=17).

U infekce genotypem 4, 5 a 6 byl hodnocen pouze malý počet pacientů (celkem 5 pacientů se selháním). Substituce Y93C v NS5A se objevila u 1 pacienta s HCV (genotyp 4), zatímco NS5A RAVs přítomné při výchozím stavu byly pozorovány v době selhání u všech pacientů. Ve studii SOLAR-2 se u jednoho pacienta s genotypem 4d v době relapsu objevila substituce E237G v NS5B. Klinický význam této substituce není v současnosti znám.

NS5B RAVs: Substituce S282T v NS5B se objevila u 1/17 selhání u HCV genotypu 3 a u 1/3, 1/1 a

1/1 selhání u HCV genotypu 4, 5 a 6, v uvedeném pořadí.

Účinky přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí ve výchozím stavu na výsledek léčby

Dospělí pacienti – genotyp 1

Byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi přítomností RAVs NS5A ve výchozím stavu

a výsledkem léčby. Při souhrnné analýze údajů ze studií fáze 3 mělo 16 % pacientů ve výchozím stavu RAVs NS5A identifikované sekvenováním populací nebo rozsáhlým sekvenováním bez ohledu na podtyp. Výchozí stav NS5A RAVs byl nadměrně zastoupen u pacientů, u nichž došlo k relapsu ve studiích fáze 3 (viz bod „Klinická účinnost a bezpečnost“).

Po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem (bez ribavirinu) v ramenu 1 dříve léčených pacientů (ve studii ION-2) 4/4 pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících násobnou změnu pro ledipasvir v řádu ≤ 100 dosáhlo SVR. Ve stejném léčebném ramenu u pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících násobnou změnu v řádu > 100 došlo k relapsu u 4/13 (31 %) pacientů ve srovnání s 3/95 (3 %) u pacientů bez RAVs ve výchozím stavu nebo s RAVs kódujícími násobnou změnu v řádu ≤ 100.

Po 12 týdnech kombinované léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem u dříve léčených pacientů s kompenzovanou cirhózou (SIRIUS, n = 77) dosáhlo SVR12 8/8 pacientů s výchozím stavem NS5A RAVs kódujících >100 násobně sníženou citlivost na ledipasvir.

U pacientů po transplantaci s kompenzovaným jaterním onemocněním (studie SOLAR-1 a SOLAR-2) a s přítomností NS5A RAVs ve výchozím stavu (n = 23) nedošlo po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem k žádnému relapsu. U pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater (před a po transplantaci) a s přítomností NS5A RAVs kódujících > 100násobnou rezistenci došlo u 4/16 pacientů (25 %) k relapsu po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem, ve srovnání se 7/120 (6 %) relapsy u pacientů bez přítomnosti jakýchkoli NS5A RAVs nebo s RAVs kódujícími ≤ 100násobnou změnu ve výchozím stavu.

Skupina s RAVs NS5A vyznačující se > 100násobnou změnou byla zjištěna mezi pacienty se substitucemi v genotypu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) nebo v genotypu 1b (Y93H). Podíl takových NS5A RAVs ve výchozím stavu, pozorovaný při hlubokém sekvenování, byl různý, od velmi nízkého (cutoff testu = 1 %) po velmi vysoký (největší část populace vzorků plazmy).

Substituce S282T spojená s rezistencí na sofosbuvir nebyla zjištěna ve výchozí sekvenci NS5B

u žádného pacienta ve studiích fáze 3 při sekvenování populací ani při hlubokém sekvenování. SVR bylo dosaženo u 24 pacientů (n = 20 u L159F+C316N; n = 1 u L159F; a n = 3 u N142T), u nichž byly ve výchozím stavu přítomny varianty spojené s rezistencí na nukleosidové inhibitory NS5B.

Dospělí pacienti - genotyp 2, 3, 4, 5 a 6

V důsledku omezeného rozsahu studií nebyl vliv výchozího stavu NS5A RAVs na výsledek léčby

u pacientů s CHC genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 plně hodnocen. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve výsledcích podle přítomnosti nebo nepřítomnosti výchozích NS5A RAVs.

Pediatričtí pacienti

Přítomnost NS5A a/nebo NS5B RAV před léčbou neměla vliv na výsledek léčby, protože všechny subjekty s RAV před léčbou dosáhly SVR12 a SVR24. Jeden 8letý subjekt infikovaný HCV genotypu 1a, který nedosáhl SVR12, neměl RAV inhibitorů nukleosidů NS5A nebo NS5B ve výchozím stavu a měl při relapsu emergentní NS5A RAV Y93H.

Zkřížená rezistence

Ledipasvir byl plně aktivní proti substituci S282T v NS5B spojené s rezistencí na sofosbuvir, přičemž si všechny substituce v NS5A spojené s rezistencí na ledipasvir zachovaly plnou citlivost na sofosbuvir. Sofosbuvir a ledipasvir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné antivirové přípravky s přímým účinkem, které mají jiný mechanismus účinku, jako jsou například

nenukleosidové inhibitory NS5B a inhibitory proteázy NS3. Substituce v NS5A vedoucí k rezistenci na ledipasvir mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů NS5A.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost ledipasviru [LDV]/sofosbuviru [SOF] byla hodnocena ve třech otevřených studiích fáze 3,

z nichž byly dostupné údaje o celkovém počtu 1 950 pacientů s CHC genotypu 1. Tyto tři studie fáze 3 zahrnovaly jednu studii provedenou u dosud neléčených pacientů bez cirhózy (ION-3); jednu studii provedenou u dosud neléčených pacientů s cirhózou i bez cirhózy (ION-1); a jednu studii provedenou u pacientů s cirhózou i bez cirhózy, u nichž selhala předchozí léčba některým režimem založeným na interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor proteázy HCV (ION-2). Pacienti v těchto studiích měli kompenzované jaterní onemocnění. Všechny tři studie fáze 3 hodnotily účinnost ledipasviru/sofosbuviru s ribavirinem nebo bez něho.

Délka léčby byla v každé studii pevně stanovena. Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS TaqMan HCV (verze 2.0) určeného k použití se systémem High Pure System. Dolní limit kvantifikace testu (Lower Limit of Quantification, LLOQ) byl 25 IU/ml.

Trvalá virologická odpověď (Sustained Virologic Response, SVR) byla ve všech studiích primárním cílovým parametrem pro stanovení míry vyléčení infekce HCV a byla definována jako hladina HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby.

Dosud neléčení dospělí pacienti bez cirhózy – ION-3 (studie 0108) – Genotype 1

ION-3 hodnotila 8 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho a 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u dosud neléčených pacientů bez cirhózy s CHC genotypu 1. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin a stratifikováni podle genotypu HCV (1a oproti 1b).

1. U jednoho pacienta v ramenu 8týdenní léčby LDV/SOF nebyl potvrzen podtyp s genotypem 1.

2. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4.

1. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

2. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

8týdenní léčba ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu byla non-inferiorní vzhledem k 8týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem (rozdíl mezi léčbami 0,9 %; 95 % interval spolehlivosti: -3,9 % až 5,7 %) a ke 12týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem (rozdíl mezi léčbami -2,3 %; 97,5 % interval spolehlivosti: -7,2 % až 3,6 %). Mezi pacienty s výchozí hodnotou HCV RNA < 6 milionů IU/ml bylo dosaženo SVR u 97 % (119/123) při 8týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem a u 96 % (126/131) při 12týdenní léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem.

* Pacienti, které nebylo možné sledovat nebo kteří zrušili souhlas, byli vyřazeni.

a. Hodnoty HCV RNA byly stanoveny pomocí testu Roche TaqMan; hodnota HCV RNA u jednoho pacienta se může při různých návštěvách lišit.

Dosud neléčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy – ION-1 (studie 0102) – Genotyp 1

ION-1 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 a 24 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho u 865 dosud neléčených pacientů s CHC genotypu 1, včetně pacientů s cirhózou (randomizovaných v poměru 1:1:1:1). Při randomizaci byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy a genotypu HCV (1a oproti 1b).

1. U dvou pacientů v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF, jednoho pacienta v ramenu 12týdenní léčby LDV/SOF+RBV, dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a dvou pacientů v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV nebyl potvrzen podtyp s genotypem 1.

2. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4.

1. Jeden pacient byl vyloučen z ramena 12týdenní léčby LDV/SOF a jeden pacient byl vyloučen z ramena 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV, protože oba tito pacienti byli infikováni genotypem 4 CHC.

2. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

3. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

4. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy – ION-2 (studie 0109) – Genotyp 1

ION-2 byla randomizovaná, otevřená studie, která hodnotila 12 a 24 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem nebo bez něho (randomizovaných v poměru 1:1:1:1) u pacientů s cirhózou nebo bez cirhózy infikovaných HCV genotypem 1, u nichž byla neúspěšná předchozí léčba režimem založeným na interferonu, včetně režimů zahrnujících inhibitor HCV proteázy. Při randomizaci byla použita stratifikace podle přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy, genotypu HCV (1a oproti 1b) a odpovědi na předchozí terapii HCV (relaps/exacerbace oproti nepřítomnosti odpovědi).

1. U jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF a jednoho pacienta v ramenu 24týdenní léčby LDV/SOF+RBV došlo dříve k selhání léčby v režimu založeném na nepegylovaném interferonu.

2. Přítomné výsledky FibroTestu byly namapovány na Metavir skóre takto: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2;

0,59-1,00 = F3-F4.

1. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

2. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

3. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

4. Metavir skóre = 4 nebo Ishak skóre ≥ 5 podle biopsie jater nebo FibroTest skóre > 0,75 a (APRI) > 2.

Tabulka 16 uvádí míry relapsů při 12týdenních režimech (s ribavirinem nebo bez něho) pro vybrané podskupiny (viz také předchozí bod „Účinky přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí ve výchozím stavu na výsledek léčby“). U pacientů bez cirhózy docházelo k relapsům pouze

v přítomnosti výchozího stavu NS5A RAV a během léčby ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu. U pacientů s cirhózou docházelo k relapsům v obou režimech a jak při nepřítomnosti, tak při přítomnosti výchozího stavu NS5A RAVs.

1. Všichni tito 4 pacienti bez cirhózy s relapsem měli výchozí polymorfismus NS5A spojený s rezistencí.

2. Pacienti s chybějícími informacemi o stavu cirhózy byli z této analýzy podskupin vyloučeni.

3. Analýza (hlubokým sekvenováním) zahrnovala polymorfismus NS5A spojený s rezistencí, který vedl k > 2,5násobné

   změně EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T a Y93C/F/H/N/S u

   infekce HCV genotypu 1a a L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, a Y93C/H/N/S u genotypu 1b).

4. 3/3 z těchto pacientů mělo cirhózu.

5. 0/4 z těchto pacientů mělo cirhózu.

6. U jednoho pacienta, který na konci léčby dosáhl virové zátěže < LLOQ, chyběly výchozí údaje o NS5A a byl z analýzy vyloučen.

Dříve léčení dospělí pacienti s cirhózou – SIRIUS – Genotyp 1

Studie SIRIUS zahrnovala pacienty s kompenzovanou cirhózou, u kterých nejprve selhala léčba pegylovaným interferonem (PEG-IFN) + ribavirinem, a pak selhal i režim zahrnující pegylovaný interferon + ribavirin + inhibitor proteázy NS3/4A. Cirhóza byla definována pomocí biopsie, vyšetřením Fibroscan (> 12.5 kPa) nebo FibroTest > 0,75 a indexem poměru AST: krevní destičky (APRI) > 2.

Studie (dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná) hodnotila 24týdenní léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem (s placebem ribavirinu) oproti 12 týdenní kombinované léčbě ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem. Pacienti v druhém léčebném rameni dostávali během prvních 12 týdnů placebo (pro ledipasvir/sofosbuvir a ribavirin) a pak následovala 12týdenní aktivní zaslepená léčba. Pacienti byli stratifikováni podle genotypu HCV (1a oproti 1b) a odpovědi na předchozí léčbu (zda bylo dosaženo HCV RNA < LLOQ).

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč oběma léčebnými skupinami. Medián věku byl 56 let (rozmezí: 23 až 77); 74 % pacientů byli muži; 97 % byli běloši; 63 % měli HCV infekci genotypu 1a; 94 % měli alely non-CC IL28B (CT nebo TT).

Ze 155 zařazených pacientů 1 pacient ukončil léčbu ve fázi podávání placeba. Ze zbývajících

154 pacientů dosáhlo celkem 149 pacientů SVR12 napříč oběma léčebnými skupinami; 96 % (74/77) pacientů ve skupině 12týdenní kombinované léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem a 97 % (75/77) pacientů ve skupině 24týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem. U všech 5 pacientů, kteří nedosáhli SVR12, došlo po ukončení léčby k relapsu onemocnění (viz výše bod „Rezistence“ – „V klinických studiích“).

Dříve léčení dospělí pacienti, u kterých selhala léčba sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů, u kterých selhala předchozí kombinovaná léčba sofosbuvirem + ribavirinem ± PEG-IFN je podpořena dvěma klinickými studiemi. Ve studii 1118 bylo 44 pacientů s infekcí genotypu 1, včetně 12 pacientů s cirhózou, u kterých selhala předchozí léčba sofosbuvirem + ribavirinem + PEG-IFN nebo sofosbuvirem + ribavirinem, léčeno pomocí kombinace ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů; SVR byla 100 % (44/44). Do studie ION-4 bylo zařazeno 13 pacientů se současnou infekcí HCV/HIV-1 s genotypem 1, včetně 1 pacienta s cirhózou, u kterých selhal režim zahrnující sofosbuvir + ribavirin; SVR byla 100 % (13/13) po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem.

Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV – ION-4

ION-4 byla otevřená klinická studie, která hodnotila bezpečnost a účinnost 12týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem bez ribavirinu u dosud neléčených a již dříve léčených pacientů s HCV a CHC genotypu 1 nebo 4 současně infikovaných HIV-1. U dříve léčených pacientů selhala předchozí kombinovaná léčba zahrnující PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor HCV proteázy nebo

sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Pacienti byli na stabilní dávce antiretrovirové léčby HIV-1, která zahrnovala emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát podávané s efavirenzem, rilpivirinem nebo raltegravirem.

Medián věku byl 52 let (rozmezí: 26 až 72); 82 % pacientů byli muži; 61 % byli běloši; 34 % byli černoši; 75 % mělo HCV infekci genotypu 1a; 2 % mělo infekci genotypu 4; 76 % mělo non-CC IL28B alely (CT nebo TT); a 20 % mělo kompenzovanou cirhózu. Padesát pět procent (55 %) pacientů bylo dříve léčeno.

1. Do studie bylo zařazeno 8 pacientů s infekcí HCV genotypu 4 a 8/8 dosáhlo SVR12.

2. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

3. Položka „Jiný“ zahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR a nesplňovali kritéria pro virologické selhání (např. nebylo možné je sledovat).

Dospělí pacienti současně infikovaní HCV/HIV – studie ERADICATE

ERADICATE byla otevřená studie, hodnotící 12 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 50 pacientů s CHC genotypu 1, současně infikovaných HIV. Všichni pacienti dosud nebyli léčeni terapií proti HCV a byli bez cirhózy, 26 % (13/50) pacientů dosud nebylo léčeno antiretrovirovou léčbou proti HIV a 74 % (37/50) pacientů užívalo souběžnou antiretrovirovou léčbu proti HIV. V době předběžné analýzy mělo 40 pacientů 12 týdnů po léčbě a SVR12 byla 98 % (39/40).

Pacienti čekající na transplantaci jater a po transplantaci jater – studie SOLAR-1 a SOLAR-2 SOLAR-1 a SOLAR-2 byly dvě otevřené klinické studie, které hodnotily 12týdenní a 24týdenní léčbu ledipasvirem/sofosbuvirem v kombinaci s ribavirinem u pacientů infikovaných HCV genotypu 1 a 4, kteří podstoupili transplantaci jater a/nebo mají dekompenzované jaterní onemocnění. Design těchto dvou studií byl totožný. Pacienti byli zařazeni do jedné ze sedmi skupin podle stavu transplantace jater a závažnosti poškození jater (viz tabulka 18). Pacienti mající skóre CPT >12 byli vyřazeni. V rámci každé skupiny byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 pro užívání kombinace ledipasviru/sofosbuviru + ribavirinu po dobu 12 nebo 24 týdnů.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč léčebnými skupinami. Medián věku u 670 léčených pacientů byl 59 let (rozmezí: 21 až 81 let); 77 % pacientů byli muži; 91 % byli běloši; průměrný index tělesné hmotnosti byl 28 kg/m² (rozmezí: 18 až 49 kg/m²); 94 % mělo infekci HCV genotypu 1 a 6 % mělo infekci HCV genotypu 4; u 78 % pacientů byla neúspěšná předchozí léčba HCV. U pacientů s dekompenzovanou cirhózou (před nebo po transplantaci) bylo při screeningu 64 % zařazeno do třídy CPT B a 36 % do třídy CPT C, přičemž 24 % mělo výchozí hodnotu skóre MELD vyšší než 15 (Model for End Stage Liver Disease, MELD).

1. Dvanáct pacientů, kteří podstoupili transplantaci před týdnem 12 po léčbě a měli HCV RNA<LLOQ při posledním měření před transplantací, bylo vyřazeno.

2. Dva pacienti, kteří neměli dekompenzovanou cirhózu a také nepodstoupili transplantaci jater, byli vyřazeni, neboť nesplňovali kritéria pro zařazení do žádné z léčebných skupin.

3. CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = Fibrotizující cholestatická hepatitida. CPT A = CPT skóre 5-6 (kompenzovaná),

CPT B = CPT skóre 7-9 (dekompenzovaná), CPT C = CPT skóre 10-12 (dekompenzovaná).

Do studií SOLAR-1 a SOLAR-2 bylo zařazeno čtyřicet pacientů s CHC genotypu 4, přičemž SVR 12 dosáhlo 92 % (11/12) a 100 % (10/10) pacientů po transplantaci bez dekompenzované cirhózy a 60 % (6/10) a 75 % (6/8) pacientů s dekompenzovanou cirhózou (před a po transplantaci jater) léčených po dobu 12, resp. 24 týdnů. Ze 7 pacientů, kteří nedosáhli SVR12, došlo u 3 k relapsu, všichni měli dekompenzovanou cirhózu a byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem + ribavirinem po dobu 12 týdnů.

Změny skóre MELD a CPT mezi výchozím stavem a týdnem 12 po léčbě byly analyzovány u všech pacientů s dekompenzovanou cirhózou (před nebo po transplantaci), kteří dosáhli SVR12 a pro které byly k dispozici údaje (n = 123); cílem bylo vyhodnotit vliv SVR12 na funkci jater.

Změna skóre MELD: Z pacientů, kteří dosáhli SVR12 po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem

+ ribavirinem, u 57 % (70/123) došlo ke zlepšení a u 19 % (23/123) nedošlo k žádné změně skóre MELD od výchozího stavu do týdne 12 po léčbě; ze 32 pacientů, jejichž skóre MELD bylo ≥ 15 ve výchozím stavu mělo ve 12. týdnu po léčbě 59 % (19/32) skóre MELD < 15. Pozorované zlepšení MELD skóre bylo ve vysoké míře výsledkem zlepšených hodnot celkového bilirubinu.

Změna třídy a skóre CPT: Z pacientů, kteří dosáhli SVR12 po 12 týdnech léčby ledipasvirem/sofosbuvirem s ribavirinem, došlo u 60 % (74/123) ke zlepšení a u 34 % (42/123) nedošlo k žádné změně skóre CPT od výchozího stavu do 12. týdne po léčbě; ze 32 pacientů, jejichž skóre cirhózy bylo CPT C ve výchozím stavu, mělo 53 % (17/32) ve 12. týdnu po léčbě skóre CPT B; z 88 pacientů, kteří měli skóre cirhózy CPT B ve výchozím stavu, mělo 25 % (22/88) ve 12. týdnu po léčbě skóre cirhózy CPT A. Pozorované zlepšení skóre CPT bylo dáno ve vysoké míře zlepšením celkového bilirubinu a albuminu.

Klinická účinnost a bezpečnost u genotypu 2, 3, 4, 5 a 6 (viz také bod 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir byl hodnocen v léčbě infekce jiným genotypem než 1 v malých studiích fáze 2,

jak je shrnuto níže.

Do klinických studií byli zařazeni pacienti s cirhózou nebo bez cirhózy, kteří dosud nebyli léčeni nebo u nichž selhala předchozí léčba PEG-IFN + ribavirin +/- inhibitor HCV proteázy.

U infekce genotypem 2, 4, 5 a 6 zahrnovala léčba podávání ledipasviru/sofosbuviru bez ribavirinu po dobu 12 týdnů (tabulka 19). U infekce genotypem 3 byl ledispasvir/sofosbuvir podáván s ribavirinem nebo bez něho také po dobu 12 týdnů (tabulka 20).

1. TE: Počet dříve léčených pacientů.

2. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

NS: nebylo studováno.

a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Studie 0154 byla otevřená klinická studie, ve které byly hodnoceny bezpečnost a účinnost 12týdenní léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u 18 pacientů infikovaných HCV genotypu 1 s těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu. Ve výchozím stavu měli dva pacienti cirhózu a průměrná eGFR byla 24,9 ml/min (rozsah: 9,0-39,6). SVR12 bylo dosaženo u 18/18 pacientů.

Studie 4063 byla otevřená tříramenná klinická studie posuzující 8, 12 a 24 týdnů léčby ledipasvirem/sofosbuvirem u celkem 95 pacientů s genotypem 1 (72 %), 2 (22 %), 4 (2 %), 5 (1 %) nebo 6 (2 %) s CHC a ESRD vyžadujícím dialýzu: 45 dosud neléčeným pacientům s genotypem 1 a infikovaných HCV bez cirhózy byl podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu 8 týdnů; 31 již dříve léčeným pacientům infikovaným HCV s genotypem 1 a dosud neléčeným nebo již dříve léčeným pacientům s genotypem 2, 5 a 6 s infekcí bez cirhózy byl podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu 12 týdnů; a 19 pacientů infikovaným HCV s genotypem 1, 2 a 4 a s kompenzovanou cirhózou byl podáván ledipasvir/sofosbuvir po dobu 24 týdnů. Z celkem 95 pacientů mělo ve výchozím stavu 20 % pacientů cirhózu, 22 % bylo již dříve léčeno, 21 % mělo transplantovanou ledvinu, 92 % bylo léčeno hemodialýzou a 8 % bylo léčeno peritoneální dialýzou; průměrné trvání léčby dialýzou bylo 11,5 roku (rozmezí: 0,2 až 43,0 let). Hodnoty SVR byly ve skupinách s léčbou ledipasvirem/sofosbuvirem 8, 12 a 24 týdnů 93 % (42/45), 100 % (31/31), resp. 79 % (15/19). U žádného ze 7 pacientů, kteří nedosáhli SVR12, nedošlo k virologickému selhání ani k relapsu.

Pediatrická populace

Účinnost ledipasviru/sofosbuviru u pacientů infikovaných HCV ve věku od 3 let byla vyhodnocena v otevřené klinické studii fáze 2, která zahrnovala 226 pacientů: 221 pacientů s CHC genotypu 1, 2 pacienti genotypu 3 a 3 pacienti genotypu 4 (studie 1116) (pro informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Pacienti ve věku 12 až < 18 let:

Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 100 pacientů ve věku 12 až < 18 let s infekcí HCV genotypu 1. Celkem 80 pacientů (n = 80) bylo dosud neléčených, zatímco 20 pacientů (n = 20) bylo již dříve léčeno. Všichni pacienti byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly vyváženy napříč skupinami dosud neléčených a dříve léčených pacientů. Medián věku byl 15 let (rozmezí: 12 až 17); 63 % pacientů byly dívky; 91 % byli běloši, 7 % byli černoši a 2 % byli Asiati; 13 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná hmotnost byla 61,3 kg (rozmezí: 33,0 až 126,0 kg); 55 % mělo výchozí hladiny HCV RNA vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; 81 % mělo infekci HCV genotypu 1a; a 1 pacient, který dosud nebyl léčen, měl známou cirhózu. Většina pacientů (84 %) se infikovala vertikálním přenosem.

Celková míra SVR12 byla 98 % (98 % [78/80] u dosud neléčených pacientů a 100 % [20/20] u dříve léčených pacientů). Celkem 2 ze 100 pacientů (2 %), oba dosud neléčení, nedosáhli SVR12 (kvůli ztrátě kontaktu pro sledování). U žádného pacienta nedošlo k virologickému selhání.

Pacienti ve věku 6 až < 12 let:

Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 92 pacientů ve věku 6 až < 12 let s infekcí HCV genotypu 1, 3 nebo 4. Celkem 72 pacientů (78 %) bylo dosud neléčených, zatímco 20 pacientů (22 %) bylo již dříve léčeno. Osmdesát devět pacientů (87 pacientů s infekcí HCV genotypu 1 a 2 pacienti s infekcí HCV genotypu 4) bylo léčeno ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů, 1 již dříve léčený pacient s infekcí HCV genotypu 1 a cirhózou byl léčen ledispavirem/sofosbuvirem po dobu 24 týdnů a 2 již dříve léčení pacienti s infekcí HCV genotypu 3 byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 24 týdnů.

Medián věku byl 9 let (rozmezí: 6 až 11); 59 % pacientů byli chlapci; 79 % byli běloši, 8 % byli černoši a 5 % byli Asiati; 10 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná hmotnost byla 32,8 kg (rozmezí: 17,5 až 76,4 kg); 59 % mělo výchozí hladiny HCV RNA vyšší nebo rovné

800 000 IU/ml; 84 % mělo infekci HCV genotypu 1a; 2 pacienti (1 dosud neléčený, 1 již dříve léčený) měli známou cirhózu. Většina pacientů (97 %) se infikovala vertikálním přenosem.

Celková míra SVR byla 99 % (99 % [88/89], 100 % [1/1] a 100 % [2/2] u pacientů léčených ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů, lepidasvirem/sofosbuvirem po dobu 24 týdnů, resp. lepidasvirem/sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 24 týdnů). Jeden dosud neléčený pacient s infekcí HCV genotypu 1 a cirhózou, který byl léčen přípravkem Harvoni po dobu 12 týdnů, nedosáhl SVR12 a došlo u něho k relapsu.

Pacienti ve věku 3 až < 6 let:

Kombinace ledipasvir/sofosbuvir byla hodnocena u 34 pacientů ve věku 3 až < 6 let s infekcí HCV genotypu 1 (n = 33) nebo 4 (n = 1). Všichni pacienti byli dosud neléčení a byli léčeni ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů. Medián věku byl 5 let (rozmezí: 3 až 5); 71 % pacientů byly dívky; 79 % byli běloši, 3 % byli černoši a 6 % byli Asiati; 18 % byli Hispánci/Latinoameričané; průměrná tělesná hmotnost byla 19,2 kg (rozmezí: 10,7 až 33,6 kg); 56 % mělo výchozí hladiny HCV RNA vyšší nebo rovné 800 000 IU/ml; 82 % mělo infekci HCV genotypu 1a; žádní pacienti neměli známou cirhózu. Všichni pacienti (100 %) se infikovali vertikálním přenosem.

Celková míra SVR12 byla 97 % (97 % [32/33] u pacientů s infekcí HCV genotypu 1 a 100 % [1/1] u pacientů s infekcí HCV genotypu 4). Jeden pacient, který předčasně ukončil studovanou léčbu po pěti dnech kvůli abnormální chuti léků, nedosáhl SVR.

Absorpce

Po perorálním podání ledipasviru/sofosbuviru pacientům infikovaným HCV byl pozorován medián maximálních plazmatických koncentrací ledipasviru za 4,0 hodiny po dávce. Sofosbuvir se rychle absorboval a medián maximálních plazmatických koncentrací byl pozorován přibližně za 1 hodinu po dávce. Medián maximálních plazmatických koncentrací GS-331007 byl pozorován za 4 hodiny po dávce.

Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byl geometrický průměr hodnot AUC^0-24 v ustáleném stavu pro ledipasvir (n = 2 113) 7 290 ng•h/ml, pro sofosbuvir

(n = 1 542) 1 320 ng•h/ml a pro GS-331007 (n = 2 113) 12 000 ng•h/ml. C^max v ustáleném stavu pro ledipasvir byla 323 ng/ml, pro sofosbuvir 618 ng/ml a pro GS-331007 707 ng/ml. AUC^0-24 a C^max pro sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci (n = 191) AUC^0-24 a C^max ledipasviru o 24 % nižší a o 32 % nižší, v uvedeném pořadí. Hodnota AUC ledipasviru je přímo úměrná dávce v rozsahu dávek od 3 do 100 mg. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou

v rozmezí dávek 200 mg až 400 mg téměř přímo úměrné dávce.

Vliv jídla

Oproti podání nalačno došlo při podání jedné dávky ledipasviru/sofosbuviru s jídlem se středním obsahem tuku nebo s vysokým obsahem tuku ke zvýšení AUC^0-inf sofosbuviru přibližně na 2násobek, nedošlo však k významnému ovlivnění C^max sofosbuviru. Expozice GS-331007 a ledipasviru nebyly přítomností jídla žádného typu ovlivněny. Přípravek Harvoni lze podávat bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Ledipasvir je z > 99,8 % navázán na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 90 mg [¹⁴C]-ledipasviru,

podané zdravým jedincům, byl poměr [¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,51 až 0,66.

Sofosbuvir je přibližně ze 61-65 % navázán na proteiny lidské plazmy a v rozsahu 1 μg/ml až

20 μg/ml vazba nezávisí na koncentraci léku. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr [¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Biotransformace

In vitro nebyl pozorován žádný zjistitelný metabolismus ledipasviru zprostředkovaný lidskými enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Byly pozorovány známky pomalého oxidačního metabolismu s neznámým mechanismem. Po jedné dávce 90 mg

[¹⁴C]-ledipasviru za systémovou expozici odpovídala prakticky výlučně výchozí látka (> 98 %). Nezměněný ledipasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový analog GS-461203. Aktivní metabolit nebyl pozorován. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A nebo karboxylesterázou 1 a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 (Histidine Triad Nucleotide-binding protein 1), po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy.

Defosforylace vede ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. V ledipasviru/sofosbuviru odpovídá GS-331007 přibližně za 85 % celkové systémové expozice.

Eliminace

Po jedné perorální dávce 90 mg [¹⁴C]-ledipasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [¹⁴C] stolicí a močí 87 %, přičemž většina radioaktivní dávky se vyloučila stolicí (86 %). Nezměněný ledipasvir vyloučený stolicí představoval v průměru 70 % podané dávky a oxidační metabolit M19 představoval 2,2 % dávky. Tyto údaje naznačují, že biliární exkrece nezměněného ledipasviru je hlavní cestou eliminace, přičemž vedlejší cestu (přibližně 1 %) představuje renální exkrece. Medián konečného poločasu ledipasviru po podání ledipasviru/sofosbuviru zdravým dobrovolníkům nalačno byl 47 hodin.

Po jedné perorální dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace dávky vyšší než 92 %, z čehož se 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 (78 %), a 3,5 % představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007, přičemž velká část je eliminována aktivně. Medián konečného poločasu po podání ledipasviru/sofosbuviru byl 0,5 hodiny pro sofosbuvir a 27 hodin pro GS-331007.

Ani ledipasvir ani sofosbuvir nejsou substráty transportérů podílejících se na absorpci játry, transportéru organických kationtů (organic cation transporter, OCT)1 ani polypeptidu transportujícího organické anionty (organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1 nebo OATP1B3. GS-331007 není substrátem transportérů podílejících se na absorpci ledvinami, včetně transportéru organických aniontů (organic anion transporter, OAT) 1 nebo OAT3 nebo OCT2.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků ledipasvirem/sofosbuvirem in vitro

V koncentracích dosahovaných za klinických podmínek není ledipasvir inhibitorem jaterních transportérů, včetně OATP 1B1 nebo 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportéru zajišťujícího extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin (multidrug and toxic compound extrusion, MATE) 1, proteinu mnohočetné lékové rezistence (multidrug resistance protein, MRP) 2 nebo MRP4. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory lékových transportérů P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 a GS-331007 není inhibitorem OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory nebo induktory enzymů CYP nebo uridin difosfát glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví

U ledipasviru, sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem. U sofosbuviru nebo GS-331007 nebyly identifikovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s pohlavím. AUC a C^max ledipasviru byly o 77 % a 58 % (v uvedeném pořadí) vyšší u žen než u mužů; vztah mezi pohlavím a expozicí ledipasviru však nebyl považován za klinicky významný.

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném věkovém rozmezí (18 až 80 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici ledipasviru, sofosbuviru nebo GS-331007. Klinické studie ledipasviru/sofosbuviru zahrnovaly 235 pacientů (8,6 % z celkového počtu pacientů) ve věku 65 a více let.

Porucha funkce ledvin

Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin (RI) na expozici složkám přípravku Harvoni v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 21.

↔ neukazuje na žádnou klinicky významnou změnu v expozici ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru dospělým pacientům HCV negativním s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice, medián [rozsah] CrCl 22 [17-29] ml/min).

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru dospělým pacientům HCV negativním s lehkou (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m²), středně těžkou (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) a pacientům s ESRD vyžadujícím hemodialýzu oproti pacientům s normální funkcí ledvin (eGFR

> 80 ml/min/1,73 m²). Metabolit GS-331007 lze účinně odstranit hemodialýzou při extrakčním koeficientu přibližně 53 %. Po podání jedné dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová hemodialýza odstranila 18 % podané dávky sofosbuviru.

U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin infikovaných HCV a léčených ledipasvirem/sofosbuvirem po dobu 12 týdnů (n=18) byla farmakokinetika ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 stejná jako farmakokinetika zjištěná u HCV negativních pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

V klinických hodnoceních ledipasviru/sofosbuviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika ledipasviru, sofosbuviru a metabolitu GS-331007 u dospělých pacientů infikovaných HCV a s ESRD vyžadujícím dialýzu, léčených ledipasvirem/sofosbuvirem (n=94) po dobu 8, 12 nebo 24 týdnů a byla porovnána s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetické vlastnosti ledipasviru byly studovány po podání jedné dávky 90 mg ledipasviru

dospělým pacientům HCV negativním s těžkou poruchou funkce jater (stupeň C podle CPT). Plazmatická expozice ledipasviru (AUC^inf) u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a u kontrolních pacientů s normální funkcí jater byla podobná. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky významný vliv na expozici ledipasviru.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru byly studovány po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). Oproti pacientům s normální funkcí jater byla hodnota AUC^0-24 pro sofosbuvir vyšší o 126 % při lehké a o 143 % a při středně těžké a těžké poruše funkce jater, zatímco hodnota AUC^0-24 pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (včetně dekompenzované cirhózy) neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy tělesná hmotnost neměla významný vliv na expozici sofosbuviru. Expozice ledipasviru se snižuje s rostoucí tělesnou hmotností, ale tento vliv není považován za klinicky významný.

Pediatrická populace

Expozice ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku od 3 let byly podobné jako u dospělých ve studiích fáze 2/3 po podání ledipasviru/sofosbuviru. Devadesátiprocentní interval spolehlivosti poměru geometrických průměrů při použití metody nejmenších čtverců se pohyboval pro všechny sledované PK parametry v předem určených mezích podobnosti. Ty byly méně než 2násobné (50% až 200%), s výjimkou C^tau ledipasviru u pediatrických pacientů ve věku od 12 let, které bylo o 84 % vyšší (90% CI 168 % až 203 %), což nebylo považováno za klinicky relevantní.

Farmakokinetika ledipasviru, sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientů ve věku do 3 let

nebyla stanovena (viz bod 4.2).

Jádro tablety

Kopovidon

Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý

Makrogol Mastek

Oranžová žluť (E110) (Harvoni 90 mg/400 mg potahované tablety)

Neuplatňuje se.

6 let.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Tablety přípravku Harvoni se dodávají v lahvičkách z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE)

s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahujících 28 potahovaných tablet, s

vysoušedlem silikagelem a polyesterovou vatu.

Dostupné jsou následující velikosti balení:

• krabičky obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami

• a pouze pro tablety 90 mg/400 mg; krabičky obsahující 84 (3 lahvičky po 28) potahovaných

  tablet.

  Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).