Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - LUNSUMIO 5MG
Přípravek Lunsumio v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo
refrakterním folikulárním lymfomem (FL) po nejméně dvou předchozích systémových terapiích.
Přípravek Lunsumio lze podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací v používání protinádorových terapií a v prostředí s odpovídající lékařskou podporou k řešení závažných reakcí, jako jsou syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS) a syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) (viz níže a bod 4.4).
Je důležité zkontrolovat označení přípravku, aby se zajistilo, že pacientovi je podávána správná léková forma (intravenózní nebo subkutánní fixní dávka), jak je předepsáno. Přípravek Lunsumio
v subkutánní lékové formě není určen k intravenóznímu podání a musí být podáván výhradně formou
subkutánní injekce.
Dávkování
Profylaxe a premedikace
Přípravek Lunsumio ve formě subkutánní injekce je třeba podávat dostatečně hydratovaným pacientům.
Podrobnosti o doporučené premedikaci kvůli CRS uvádí tabulka 1.
Tabulka 1 Premedikace, kterou je třeba podat pacientům před subkutánní injekcí
přípravku Lunsumio
| Pacienti vyžadující premedikaci | Premedikace |
| Cyklus 1: všichni pacientiCyklus 2 a dále: pacienti, u kterých předchozí dávkavyvolala CRS jakéhokoliv stupně | Intravenózní nebo perorální kortikosteroidy: dexamethason 20 mg (preferovaná volba) nebo methylprednisolon 80 mg |
| Antihistaminikaa:difenhydramin-hydrochlorid 50 – 100 mg nebo ekvivalentníperorální či intravenózní antihistaminikum | |
| Antipyretikaa:paracetamol 500 – 1 000 mg |
aPodávání antihistaminik a antipyretik je v cyklu 1 a dále volitelné
Doporučenou dávku přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce pro každý 21denní cyklus uvádí tabulka 2.
Tabulka 2 Dávka přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce pro pacienty s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem
| Den léčby | Dávka přípravku Lunsumio | |
| Cyklus 1 | den 1 | 5 mg |
| den 8 | 45 mg | |
| den 15 | 45 mg | |
| Cyklus 2 a dále | den 1 | 45 mg |
Délka léčby
Přípravek Lunsumio ve formě subkutánní injekce je třeba podávat v 8 cyklech, pokud u pacienta nedojde k nepřijatelné toxicitě nebo progresi onemocnění.
U pacientů s úplnou odpovědí není třeba pokračovat po 8 cyklech v další léčbě. U pacientů s částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po 8 cyklech léčby přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce je třeba v léčbě pokračovat dalších 9 cyklů (celkem 17 cyklů), pokud u pacienta nedojde
k nepřijatelné toxicitě nebo progresi onemocnění.
Opožděné nebo vynechané dávky
Tabulka 3 Doporučení ke znovuzahájení léčby přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce po opoždění dávky
| Poslední podaná dávka | Doba od podání poslední dávky | Postup při podání další dávky (dalších dávek) |
| 5 mgCyklus 1, den 1 | 1 týden až 2 týdny | Podejte 45 mg (cyklus 1, den 8)* a potépokračujte podle plánu léčby. |
| > 2 týdny | Zopakujte podání 5 mg (cyklus 1, den 1)*, poté podejte 45 mg (cyklus 1, den 8)* a pokračujte podle plánu léčby. | |
| 45 mgCyklus 1, den 8 | 1 týden, ale méně než6 týdnů | Podejte 45 mg (cyklus 1, den 15)* a pokračujte podle plánu léčby. |
| ≥ 6 týdnů | Zopakujte podání 5 mg*, poté podejte 45 mg (cyklus 1, den 15)* o 7 dní později a pokračujte podle plánu léčby. | |
| 45 mgCyklus 1, den 15 | 1 týden, ale méně než6 týdnů | Podejte 45 mg (cyklus 2, den 1) a potépokračujte podle plánu léčby. |
| ≥ 6 týdnů | Zopakujte podání 5 mg (cyklus 2, den 1)*, poté podejte 45 mg (cyklus 2, den 8)*, následně45 mg v den 1 následných cyklů. | |
| 45 mgCyklus 2 a další | 3 týdny, ale méně než6 týdnů | Podejte 45 mg a poté pokračujte podle plánu léčby. |
| ≥ 6 týdnů | Zopakujte podání 5 mg* v den 1 během dalšího cyklu, poté podejte 45 mg* v den 8 a následně 45 mg v den 1 následných cyklů. |
*Premedikaci podejte podle cyklu 1.
Upozorňujeme, že všechny odkazy na cyklus a den se vztahují k nominálnímu cyklu a dni.
Úprava dávkování
U pacientů s reakcemi stupně 3 nebo 4 (např. závažná infekce, znovuvzplanutí nádorového onemocnění, syndrom nádorového rozpadu) je třeba léčbu dočasně přerušit, dokud příznaky nevymizí (viz bod 4.4).
Syndrom z uvolnění cytokinů
CRS je třeba určit na základě klinického obrazu (viz bod 4.4). U pacientů je třeba vyšetřit jiné možné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze, např. infekce/sepse, a zahájit odpovídající léčbu. Při podezření na CRS je třeba zahájit léčbu podle doporučení v tabulce 4.
Tabulka 4 Stupeň závažnosti1 a léčba CRS
| Stupeň závažnosti CRS | Léčba CRS2 | Další plánovaná injekcepřípravku Lunsumio |
| Stupeň 1Horečka ≥ 38 ºC | Je třeba zahájit léčbu příznakůPokud CRS trvá > 48 hodin pozahájení léčby příznaků: | Ujistěte se, že příznaky ustoupily nejméně 72 hodin před další dávkou.Zvažte podání premedikace antihistaminiky a antipyretiky a pacienta pečlivě sledujtes ohledem na možný výskyt CRS. |
| Stupeň 2Horečka ≥ 38 ºC a/nebo hypotenze nevyžadující podání vazopresorů a/nebo hypoxie vyžadující nízkoprůtokový kyslík6 aplikovaný nosní kanylou nebo metodou „blow-by“ | Je třeba zahájit léčbu příznakůNedojde-li po léčbě příznaků kezlepšení: | Příznaky musí ustoupit nejméně72 hodin před další injekcí.Je třeba vhodným způsobem maximalizovat premedikaci7 a častěji sledovat pacienta. |
| Stupeň 3Horečka ≥ 38 ºC a/nebo hypotenze vyžadující podání vazopresoru (s vasopresinem nebo bez vasopresinu) a/nebo hypoxie vyžadující vysokoprůtokový kyslík8 aplikovaný nosní kanylou, kyslíkovou maskou, maskou bez rebreatheru (NRB) nebo kyslíkovou maskous Venturiho tryskou (venti maska) | Je třeba zahájit léčbu příznaků Je třeba podat dexamethason3 a tocilizumab4,5Při CRS refrakterním vůčidexamethasonu a tocilizumabu:a methylprednisolon1 000 mg/den do klinického zlepšení | Příznaky musí ustoupit nejméně72 hodin před další injekcí.Při další dávce je třeba pacienta častěji sledovat a hospitalizovat.Je třeba vhodným způsobemmaximalizovat premedikaci.7Při výskytu CRS po podání dávky 5 mg nebo 45 mg má být další dávka 5 mg. Po zotavení je možné pokračovat podle plánu léčby.V případě výskytu CRS stupně 3 po dalších dávkách je nutné léčbu trvale ukončit. |
| Stupeň 4Horečka ≥ 38 ºC a/nebo hypotenze vyžadující více vazopresorů (bez vasopresinu) a/nebo hypoxie vyžadující přetlakovou plicní ventilaci (např. CPAP,BiPAP, intubacea mechanická ventilace) | třeba trvale ukončitPři CRS refrakterním vůči dexamethasonu a tocilizumabu:a methylprednisolon 1 000 mg/den do klinického zlepšení | |
-
je třeba zvážit podání dexamethasonu3 a/nebo tocilizumabu4,5
-
je třeba zvážit podání dexamethasonu3 a/nebo tocilizumabu4,5
-
je třeba intravenózně podat alternativní imunosupresiva9
-
Léčbu přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce je
-
Je třeba zahájit léčbu příznaků
-
Je třeba podat dexamethason3 a tocilizumab4,5
-
je třeba intravenózně podat alternativní imunosupresiva9
1 ASTCT - American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Premedikace může horečku
maskovat; odpovídá-li proto klinický obraz obrazu CRS, postupujte podle těchto pokynů k léčbě.
2 Při CRS refrakterním vůči léčbě zvažte jiné příčiny včetně hemofagocytující lymfohistiocytózy.
3 Dexamethason je třeba podávat perorálně v dávce 10 mg každých 6 hodin (nebo ekvivalent) do klinického zlepšení.
4 Ve studii GO29781 byl tocilizumab podáván intravenózně v dávce 8 mg/kg (nepřekračovat 800 mg
na infuzi), jak bylo třeba k léčbě CRS.
5 Pokud po první dávce nedojde ke klinickému zlepšení známek a příznaků CRS, lze podat druhou dávku intravenózního tocilizumabu 8 mg/kg, a to nejdříve s odstupem 8 hodin (maximálně 2 dávky na příhodu). Celkové množství tocilizumabu podané během každých 6 týdnů léčby přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce nemá překročit 3 dávky.
6 Nízkoprůtokový kyslík je definován jako kyslík aplikovaný rychlostí < 6 l/min.
7 Podrobnosti viz tabulka 1.
8 Vysokoprůtokový kyslík je definován jako kyslík aplikovaný rychlostí ≥ 6 l/min.
9 Riegler L. et al. (2019).
Stupeň závažnosti a léčba syndromu neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)
ICANS je třeba určit na základě klinického obrazu (viz bod 4.4). Vylučte jiné příčiny neurologických příznaků. Při podezření na ICANS je třeba zahájit léčbu podle doporučení v tabulce 5.
Tabulka 5 Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)
| Stupeňa | Opatření |
| Stupeň 1Skóre ICEb 7 – 9 | Přerušte léčbu přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce a sledujte příznaky neurologické toxicity, dokud ICANS neodezní.c,dPoskytněte podpůrnou terapii a zvažte neurologickou konzultaci a zhodnocení.Zvažte jednorázově dexamethason v dávce 10 mg, pokud pacient neužívá jiné kortikosteroidy.K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam). |
| Stupeň 2Skóre ICEb 3 – 6 | Přerušte léčbu přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce a sledujte příznaky neurologické toxicity, dokud ICANS neodezní.c,dPoskytněte podpůrnou terapii a zvažte neurologickou konzultaci a zhodnocení.Podávejte intravenózně dexamethason v dávce 10 mg každých 6 hodin, pokud pacient neužívá jiné kortikosteroidy, do zmírnění na stupeň 1, pak postupně vysaďte.K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam). |
-
nebo snížená úroveň vědomí, ale pacient se spontánně probouzí
-
nebo snížená úroveň vědomí, ale pacient se probouzí po oslovení
| Stupeňa | Opatření |
| Stupeň 3Skóre ICEb 0 – 2 | Přerušte léčbu přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce a sledujte příznaky neurologické toxicity, dokud ICANS neodezní.d,ePoskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči, a zvažte neurologickou konzultacia zhodnocení.Podávejte intravenózně dexamethason v dávce 10 mg každých 6 hodin, pokud pacient neužívá jiné kortikosteroidy, do zmírnění na stupeň 1, pak postupně vysaďte.K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika až do odeznění ICANS. Podle potřeby použijte k léčbě záchvatů antiepileptika.Při rekurentním ICANS stupně 3 zvažte trvalé ukončení léčby přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce. |
| Stupeň 4Skóre ICEb 0 | Trvale ukončete léčbu přípravkem Lunsumio ve forměsubkutánní injekce.Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči, a zvažte neurologickou konzultacia zhodnocení.Podávejte intravenózně dexamethason v dávce 10 mg každých 6 hodin, pokud pacient neužívá jiné kortikosteroidy, do zmírnění na stupeň 1, pak postupně vysaďte.Alternativně zvažte podání intravenózního methylprednisolonu v dávce 1 000 mg denně po dobu 3 dnů do zlepšení příznaků, pak pokračujte výše uvedenou léčbou.K profylaxi epileptických záchvatů zvažte nesedativní antiepileptika až do odeznění ICANS. Podle potřeby použijte k léčbě záchvatů antiepileptika. |
-
nebo snížená úroveň vědomí, ale pacient se probouzí na dotykový podnět,
-
nebo jakýkoliv záchvatovitý stav, který rychle odezní, nebo fokální/lokální edém při neurozobrazovacím vyšetření
-
nebo pacienta nelze probudit nebo k probuzení potřebuje silné nebo opakované dotykové podněty
-
nebo život ohrožující dlouhotrvající (> 5 minut) záchvatovitý stav
-
nebo opakované záchvatovité stavy bez normalizace
-
nebo hluboká fokální motorická slabost
-
nebo difúzní otok mozku při neurozobrazovacím vyšetření
a Stupně závažnosti podle konsenzu American Society for Transplantation and Cellular Therapy
(ASTCT).
b Hodnocení encefalopatie související s imunitními efektorovými buňkami (ICE), pokud lze pacienta probudit a lze u něj provést, vyhodnoťte:
Orientovanost (orientovanost ohledně roku, měsíce, města, nemocnice = 4 body); Pojmenovávání (pojmenujte 3 předměty, např. ukažte hodiny, pero, knoflík = 3 body); Plnění pokynů (např. „Ukažte mi 2 prsty“ nebo „Zavřete oči a vyplázněte jazyk“ = 1 bod);
Psaní (schopnost napsat standardní větu = 1 bod) a pozornost (odečítejte pozpátku po desíti ze
100 = 1 bod).
Pokud pacienta nelze probudit a nelze u něj provést hodnocení ICE (ICANS stupně 4) = 0 bodů.
c Před rozhodnutím o přerušení léčby přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce zvažte typ neurologické toxicity.
d Viz bod Opožděné nebo vynechané dávky s pokyny k znovuzahájení léčby přípravkem Lunsumio ve
formě subkutánní injekce po opoždění dávky.
e Před znovuzahájením léčby přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce vyhodnoťte poměr přínosů a rizik.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování přípravku Lunsumio ve formě
subkutánní injekce (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné studie přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce u pacientů s těžkou poruchou funkcí ledvin. Na základě farmakokinetiky není úprava dávkování u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkcí ledvin považována za nutnou (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné studie přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce u pacientů
s poruchou funkce jater. Na základě farmakokinetiky není úprava dávkování považována za nutnou
(viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce u dětí ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny.
Způsob podání
Dávky 5 mg a 45 mg musí být podávány výhradně formou subkutánní injekce. Injekce má být podána subkutánně do tkáně břicha nebo stehna, přičemž místo vpichu se má s každou dávkou střídat a nesmí se podávat do oblastí s tetováním, mateřskými znaménky nebo jizvami ani do oblastí, kde je kůže zarudlá, zhmožděná, citlivá, ztvrdlá nebo porušená.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce se vyskytl CRS, včetně život
ohrožujících reakcí, (viz bod 4.8). Známky a příznaky zahrnovaly pyrexii, hypotenzi a hypoxii.
K výskytu CRS docházelo převážně v cyklu 1, a to zejména v souvislosti s dávkami podanými ve dnu 1 a 8. Nejčastěji hlášenými známkami a příznaky CRS u ≥ 10 % pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce, kteří zaznamenali výskyt CRS jakéhokoli stupně dle kritérií ASTCT 2019 (36 pacientů), byly pyrexie, hypotenze, hypoxie, zimnice, tachykardie a bolest hlavy.
Pacienty je třeba nejméně do konce cyklu 1 premedikovat kortikosteroidy, antipyretiky
a antihistaminiky. Před podáním přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce je třeba pacientům zajistit dostatečnou hydrataci. U pacientů je třeba sledovat výskyt známek nebo příznaků CRS. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě vyhledali lékaře, pokud se u nich kdykoliv vyskytnou známky nebo příznaky CRS. Lékaři mají podle indikace zahájit léčbu podpůrnou péčí, tocilizumabem a/nebo kortikosteroidy (viz bod 4.2).
Závažné infekce
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce se vyskytly závažné infekce, jako jsou pneumonie, COVID-19 a sepse, z nichž některé ohrožovaly život pacienta nebo byly fatální (viz bod 4.8). Po podání subkutánní injekce přípravku Lunsumio byla u pacientů zjištěna febrilní neutropenie.
Při aktivních infekcích nemá být přípravek Lunsumio ve formě subkutánní injekce podáván. Podání přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce pacientům s anamnézou rekurentních nebo chronických infekcí (např. chronické aktivní onemocnění způsobené virem Epsteina a Barrové) se základními onemocněními, které je mohou predisponovat k infekcím, nebo po předchozí významné léčbě imunosupresivy je třeba opatrně zvažovat. Pacientům je třeba podat vhodné profylaktické antibakteriální, antivirové a/nebo antifungicidní léčivé přípravky. Před podáním a po podání přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce je třeba u pacientů sledovat známky a příznaky infekce
a zahájit odpovídající léčbu. V případě febrilní neutropenie je třeba u pacientů zhodnotit přítomnost infekce a zahájit léčbu antibiotiky, podáváním tekutin a jinou podpůrnou péčí podle místních doporučení.
Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)
U pacientů užívajících přípravek Lunsumio ve formě subkutánní injekce se vyskytl ICANS včetně závažných a život ohrožujících reakcí. ICANS se může vyskytnout souběžně s CRS, po vyléčení CRS nebo v nepřítomnosti CRS. Ke známkám ICANS hlášených v klinických studiích patřily zmatenost, letargie, encefalopatie, snížená úroveň vědomí a porucha paměti. Většina případů se vyskytla během cyklu 1.
Po podání přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce je u pacientů třeba sledovat možný výskyt známek a příznaků ICANS. Pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékaře, pokud se u nich kdykoli vyskytnou známky nebo příznaky (viz níže Karta pacienta).
Pacienty je třeba poučit, aby dávali pozor při řízení vozidel, jízdě na kole nebo obsluze těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů (nebo aby tyto činnosti při příznacích syndromu neprováděli)
(viz bod 4.7).
Při prvních známkách nebo příznacích ICANS zahajte léčbu ICANS podle doporučení v tabulce 5. Léčbu přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce je třeba přerušit nebo trvale ukončit podle doporučení.
Hemofagocytující lymfohistiocytóza
Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH), včetně fatálních případů, byla hlášena u pacientů léčených přípravkem Lunsumio. HLH je život ohrožující syndrom vyznačující se horečkou, hepatomegalií a cytopeniemi. HLH se má zvážit v případě výskytu CRS, který je atypický nebo prodloužený. U pacientů je třeba sledovat výskyt klinických známek a příznaků HLH (viz bod 4.2). Při podezření na HLH musí být podávání přípravku Lunsumio přerušeno a musí být zahájena léčba HLH.
Znovuvzplanutí nádorového onemocnění
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce bylo hlášeno znovuvzplanutí nádorového onemocnění (viz bod 4.8). Projevy zahrnovaly nový výskyt nebo zhoršení pleurálního výpotku, lokální bolest a otok v místech lymfomových lézí a zánět nádoru. Na základě mechanismu
účinku přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce je pravděpodobnou příčinou znovuvzplanutí nádorového onemocnění příliv T-lymfocytů do nádorových lézí po podání přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce.
Nebyly sice zjištěny žádné konkrétní rizikové faktory znovuvzplanutí nádorového onemocnění, ale pacienti s objemnými nádory v těsné blízkosti dýchacích cest a/nebo životně důležitého orgánu mají zvýšené riziko ohrožení a morbidity způsobené sekundárním účinkem objemu při znovuvzplanutí nádorového onemocnění. U pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce je třeba sledovat a hodnotit výskyt znovuvzplanutí nádorového onemocnění na kritických anatomických místech.
Syndrom nádorového rozpadu (TLS)
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce se může vyskytnout TLS (viz bod 4.8). Před podáním přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce je třeba pacientům zajistit dostatečnou hydrataci. Pacientům je třeba podat vhodnou profylaxi hyperurikemie
(např. alopurinol, rasburikáza). U pacientů je třeba sledovat výskyt známek nebo příznaků TLS, a to zejména u pacientů s vysokou nádorovou zátěží nebo s rychle proliferujícími nádory a u pacientů
s poruchou funkcí ledvin. Pacientům je třeba provádět biochemické rozbory krve a neprodleně řešit
abnormality. Imunizace
Pacienti nemají být souběžně s léčbou přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce očkováni živými a/nebo oslabenými vakcínami. Nebyly provedeny žádné studie s pacienty po nedávném očkování živými vakcínami.
Karta pacienta
Předepisující lékař musí s pacientem probrat rizika přípravku Lunsumio. Pacientovi je třeba vydat kartu pacienta a poučit ho, aby měl kartu neustále při sobě. V kartě pacienta jsou uvedeny časté známky a příznaky CRS a ICANS včetně informací o tom, kdy má pacient vyhledat lékaře.
Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 20. Jedna injekční lahvička přípravku Lunsumio 5 mg injekční roztok obsahuje 0,3 mg polysorbátu 20 a jedna injekční lahvička přípravku Lunsumio 45 mg injekční roztok obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20, což odpovídá 0,6 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Vzhledem k tomu, že zahájení léčby přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce vyvolává přechodné zvýšení hladin cytokinů, které může vyvolat inhibici enzymů CYP450, nelze vyloučit přechodný klinicky relevantní účinek na substráty CYP450 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. warfarin, vorikonazol, cyklosporin apod.). Při zahájení léčby přípravkem Lunsumio ve formě
subkutánní injekce u pacientů léčených substráty CYP450 s úzkým terapeutickým rozmezím je třeba zvážit terapeutické sledování. Dávku souběžně užívaného léčivého přípravku je třeba podle potřeby upravit.
Ženy ve fertilním věku/antikoncepce
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě nejméně 3 měsíce po poslední injekci přípravku
Lunsumio ve formě subkutánní injekce používat účinnou antikoncepci. Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce těhotným ženám nejsou
k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).
Podávání přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce se v těhotenství a u žen ve fertilním věku,
které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se mosunetuzumab/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o lidské fertilitě. Ve 26týdenních studiích toxicity s makaky jávskými s expozicemi (AUC) podobnými expozici (AUC) u pacientů při podání doporučené dávky nebyly zjištěny žádné poruchy samčích ani samičích reprodukčních orgánů.
Přípravek Lunsumio ve formě subkutánní injekce má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k možnosti vzniku ICANS mají pacienti užívající přípravek Lunsumio ve formě subkutánní injekce riziko snížené úrovně vědomí (viz bod 4.4). Vzhledem k možnosti objevení ICANS je pacienty třeba poučit, aby dávali pozor při řízení vozidel, jízdě na kole nebo obsluze těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů (nebo aby tyto činnosti při příznacích syndromu neprováděli).
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodu byly zjištěny v pivotní klinické studii GO29781 u pacientů léčených doporučenou intravenózní dávkou (n = 218) a doporučenou subkutánní dávkou (n = 139). Pacienti měli folikulární lymfom (51,8 %), difuzní velkobuněčný B-lymfom (26,9 %), transformovaný folikulární lymfom (9,8 %), lymfom z plášťových buněk (7,3 %), Richterovu transformaci (3,9 %)
a jiné histologie (0,3 %). Medián počtu absolvovaných cyklů subkutánní léčby přípravkem Lunsumio
byl 8 (rozmezí: 1 – 17), 47,5 % pacientů absolvovalo 8 cyklů a 16,6 % pacientů absolvovalo 8 až
17 cyklů.
Pacienti, kteří obdrželi doporučenou intravenózní dávku (n = 218) a subkutánní dávku (n = 139), jsou pro tuto bezpečnostní populaci sloučeni (n = 357). V této sloučené populaci pro hodnocení bezpečnosti byly nejčastějšími pozorovanými nežádoucími účinky (≥ 20 %) syndrom z uvolnění cytokinů, neutropenie, vyrážka a infekce horních cest dýchacích a reakce v místě vpichu u osob léčených subkutánním mosunetuzumabem. Nejčastěji pozorované závažné nežádoucí účinky (≥ 2 %) zahrnovaly syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) (17 % podle kritérií ASTCT), pyrexii (3 %), sepsi
(3 %), infekci horních cest dýchacích (3 %) a pneumonii (5 %). Podávání přípravku Lunsumio bylo trvale ukončeno kvůli nežádoucímu účinku u 5,8 % (21/357) pacientů. U pacientů, kteří obdrželi doporučenou subkutánní dávku (n = 139), byly nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby u více než
jednoho pacienta v případě COVID-19 (1,4 %; 2/139) a pneumonie způsobené COVID-19 (3,6 %; 5/139).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou vymezeny takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 6 Nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Lunsumio
| Třídy orgánových systémů /preferovaný termín nebo nežádoucí účinek | Všechny stupně19 | Stupeň 3 až 4 |
| Infekce a infestace | ||
| Infekce horních cest dýchacích1 | velmi časté | časté |
| Infekce močových cest2 | časté | časté |
| Pneumonie3 | časté | časté |
| Infekce dolních cest dýchacích4 | časté | méně časté |
| Sepse5 | časté | časté |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | ||
| Znovuvzplanutí nádorového onemocnění6 | časté | méně časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému | ||
| Neutropenie7 | velmi časté | velmi časté |
| Anemie | velmi časté | časté |
| Trombocytopenie8 | velmi časté | časté |
| Febrilní neutropenie | časté | časté |
| Poruchy imunitního systému | ||
| Syndrom z uvolnění cytokinů9 | velmi časté | časté |
| Hemofagocytující lymfohistiocytóza10,17 | méně časté | méně časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | ||
| Hypofosfatemie11 | velmi časté | velmi časté |
| Hypokalemie12 | velmi časté | časté |
| Hypomagnezemie13 | časté | velmi vzácné |
| Syndrom nádorového rozpadu | méně časté | méně časté |
| Poruchy nervového systému | ||
| Bolest hlavy14 | velmi časté | méně časté |
| Závrať15 | časté | velmi vzácné |
| Syndrom neurotoxicity související s imunitnímiefektorovými buňkami16,17 | časté | velmi vzácné |
| Gastrointestinální poruchy | ||
| Průjem | velmi časté | méně časté |
| Nauzea | velmi časté | méně časté |
| Třídy orgánových systémů /preferovaný termín nebo nežádoucí účinek | Všechny stupně19 | Stupeň 3 až 4 |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | ||
| Vyrážka18 | velmi časté | časté |
| Svědění | velmi časté | velmi vzácné |
| Suchá kůže | velmi časté | velmi vzácné |
| Kožní exfoliace | časté | velmi vzácné |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | ||
| Pyrexie | velmi časté | časté |
| Zimnice | velmi časté | méně časté |
| Reakce v místě vpichu | velmi časté | velmi vzácné |
| Vyšetření | ||
| Zvýšená alaninaminotransferáza | časté | časté |
| Zvýšená aspartátaminotransferáza | časté | časté |
1 Infekce horních cest dýchacích zahrnuje infekci horních cest dýchacích, virovou infekci horních cest dýchacích, nazofaryngitidu, sinusitidu, rinovirovou infekci, bakteriální sinusitidu, virovou sinusitidu, infekci dýchacích cest, COVID-19 a virovou infekci dýchacích cest.
2 Infekce močových cest zahrnuje infekci močových cest, infekci močových cest vyvolanou bakteriemi Escherichia, akutní pyelonefritidu.
3 Pneumonie zahrnuje pneumonii a pneumonii způsobenou COVID-19.
4 Infekce dolních cest dýchacích zahrnuje infekci dolních cest dýchacích a bronchitidu.
5 Sepse zahrnuje sepsi, septický šok, bakteriemii, kandidovou sepsi.
6 Znovuvzplanutí nádorového onemocnění zahrnuje znovuvzplanutí nádorového onemocnění, pleurální výpotek, zánět nádoru a bolest v boku.
7 Neutropenie zahrnuje neutropenii a snížený počet neutrofilů.
8 Trombocytopenie zahrnuje trombocytopenii a snížený počet trombocytů.
9 Podle kritérií American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
10 Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) zahrnuje HLH.
11 Hypofosfatemie zahrnuje hypofosfatemii a snížení fosforu v krvi.
12 Hypokalemie zahrnuje hypokalemii a snížení draslíku v krvi.
13 Hypomagnezemie zahrnuje hypomagnezemii a snížení hořčíku v krvi.
14 Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy, migrénu a diskomfort v hlavě.
15 Závrať zahrnuje závrať a vertigo.
16 Ve shodě s lékařským konceptem ICANS podle American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) a zahrnuje zmatenost, ICANS, letargii, encefalopatii, sníženou úroveň vědomí
a poruchu paměti.
17 Četnost výskytu stanovena výpočtem na základě dodatečných klinických studií.
18 Vyrážka zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, exfoliativní vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, svědící vyrážku, pustulózní vyrážku, erytém, palmární erytém, dermatitidu, akneiformní dermatitidu, kontaktní dermatitidu, palmoplantární erytrodysestezii a morbiliformní vyrážku.
19 Nežádoucí příhody stupně 5 se vyskytly pouze u nežádoucího účinku HLH, pneumonie, sepse
a infekce horních cest dýchacích (tj. COVID-19) při podání mosunetuzumabu formou subkutánní injekce (každý u 1 pacienta) a u nežádoucího účinku pneumonie a sepse při podání mosunetuzumabu formou intravenózní infuze (každý u 1 pacienta).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)
CRS (podle kritérií ASTCT) jakéhokoliv stupně se vyskytl u 26 % (36/139) pacientů; stupně 2
u 7,2 %, stupně 3 u 1,4 % pacientů léčených přípravkem Lunsumio ve formě subkutánní injekce.
CRS jakéhokoliv stupně se vyskytl u 15,8 % pacientů po dávce ve dnu 1 cyklu 1, u 11,7 % po dávce ve dnu 8 cyklu 1, u 2,2 % po dávce ve dnu 15 cyklu 1, u 0,8 % po cyklu 2 a u 0 % v cyklu 3 a dále. Medián doby do nástupu CRS od zahájení podávání ve dnu 1 cyklu 1 byl 17,62 hodin (rozmezí:
7,2 – 33,4 hodin), ve dnu 8 cyklu 1 51,5 hodin (rozmezí: 30,3 – 112,5 hodin), ve dnu 15 cyklu 1
46,7 hodin (rozmezí: 23,2 – 61,5 hodin) a ve dnu 1 cyklu 2 34,85 hodin (rozmezí: 34,8 – 34,8 hodin).
CRS se vyřešil u všech pacientů, medián délky příhod CRS byl 2 dny (rozmezí: 1 – 15 dnů).
K nejčastějším známkám a příznakům CRS u 36 pacientů s CRS patřila pyrexie (97,2 %), hypotenze (22 %), hypoxie (19,4 %), zimnice (13,9 %), bolest hlavy (11,1 %) a tachykardie (11,1 %).
U 12 % pacientů byl k léčbě CRS použit tocilizumab a/nebo kortikosteroidy: 5,7 % pacientů byl podán samotný tocilizumab, 4,3 % samotné kortikosteroidy a 1,4 % tocilizumab i kortikosteroidy. Pacientům s CRS stupně 3 byl podán tocilizumab, kortikosteroidy, vazopresory a/nebo doplňkový kyslík.
K hospitalizaci kvůli CRS došlo u 11,5 % pacientů a medián délky hospitalizace u závažných výskytů
CRS byl 4,0 dnů (rozmezí: 1 – 34 dnů).
Neutropenie
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio intravenózní infuze nebo subkutánní injekce se neutropenie jakéhokoliv stupně vyskytla u 26,1 % (93/357) pacientů včetně 22,7 % s příhodou stupně 3 až 4. Medián doby od nástupu od první příhody neutropenie/poklesu počtu neutrofilů byl 50 dnů (rozmezí: 1 – 280 dnů) s mediánem délky 8 dnů (rozmezí: 1 – 487 dnů). Z 93 pacientů
s příhodou neutropenie/poklesu počtu neutrofilů byl 68 % (63/93) podán G-CSF k léčbě příhody.
Závažné infekce
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio intravenózní infuze nebo subkutánní injekce se závažné infekce jakéhokoliv stupně vyskytly u 17 % (60/357) pacientů. U pěti (1,4 %) pacientů se závažné infekce vyskytly souběžně s neutropenií stupně 3 až 4. Medián doby do nástupu první závažné infekce byl 92 dnů (rozmezí: 1 – 408 dnů), medián délky 15,5 dnů (rozmezí: 2 – 174 dnů). U 2,5 %
(9/357) pacientů se vyskytly příhody stupně 5, které zahrnovaly pneumonii způsobenou COVID-19, COVID-19, pneumonii, septický šok a sepsi.
Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami
V širší populaci klinických studií se syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými
buňkami (ICANS) vyskytl u 2,1 % (20/949) pacientů; 19 pacientů mělo příhody stupně 1 – 2
a 1 pacient měl příhodu stupně 3. K většině příhod došlo během prvního cyklu léčby. Většina případů se vyřešila. Medián doby do nástupu po první dávce byl 17 dnů (rozmezí: 1 den až 48 dnů). Medián doby trvání byl 3 dny (rozmezí: 1 den až 20 dnů). Hodnocení encefalopatie související s imunitními efektorovými buňkami (ICE) nebylo systematicky prováděno v referenční populaci studie.
Znovuvzplanutí nádorového onemocnění
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio intravenózní infuze nebo subkutánní injekce se
znovuvzplanutí nádorového onemocnění (včetně pleurálního výpotku a zánětu nádoru) vyskytlo
u 3,1 % (11/357) pacientů včetně příhody stupně 2 u 1,4 % a příhody stupně 3 u 1,4 %. Medián doby do nástupu byl 13 dnů (rozmezí: 2 – 84 dnů), medián délky 36 dnů (rozmezí: 15 – 105 dnů).
Syndrom nádorového rozpadu (TLS)
U pacientů léčených přípravkem Lunsumio intravenózní infuze nebo subkutánní injekce se TLS vyskytl souběžně s CRS u 0,6 % (2/357) pacientů. Jeden pacient s folikulárním lymfomem, u kterého se vyskytl TLS stupně 4, byl v leukemické fázi. K nástupu TLS došlo ve dnech 2 a 24 a k vyřešení došlo během 3, resp. 6 dnů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - LUNSUMIO 5MG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FX25
Mechanismus účinku
Mosunetuzumab je anti-CD20/CD3 bispecifická protilátka cílená na B-lymfocyty exprimující antigen CD20 a přitahující T-lymfocyty. Agonistické účinky mosunetuzumabu jsou podmíněné – k cílené likvidaci B-lymfocytů dochází pouze při souběžné vazbě na CD20 na B-lymfocytech a na CD3 na
T-lymfocytech. Při zapojení obou ramen mosunetuzumabu se vytváří imunologická synapse mezi cílovým B-lymfocytem a cytotoxickým T-lymfocytem s následnou aktivací T-lymfocytu. Při aktivaci T-lymfocytu prostřednictvím imunologické synapse se začnou uvolňovat perforin a granzymy, které vyvolávají rozklad B-lymfocytu s následným zánikem buňky.
Přípravek Lunsumio ve formě subkutánní injekce vyvolal depleci B-lymfocytů (definovanou jako počty B-lymfocytů se znakem CD19 < 5 buněk/μl) po úvodním cyklu podávání (do cyklu 2, dne 1) jak při intravenózním, tak při subkutánním podání u většiny pacientů (95,2 % a 94,1 %) a deplece přetrvávala po celou dobu léčby.
Klinická účinnost a bezpečnost
Relabující nebo refrakterní nehodgkinský B-lymfom
Byla provedena otevřená, multicentrická, multikohortová studie (GO29781) hodnotící přípravek Lunsumio s.c. u pacientů s relabujícím nebo refrakterním nehodgkinským B-lymfomem. Do subkutánní kohorty s folikulárním lymfomem (FL) (n = 94) byli zařazeni pacienti s relabujícím nebo refrakterním FL (stupně 1 až 3a), kteří podstoupili nejméně dvě předchozí systémové terapie včetně monoklonální protilátky anti-CD20 a alkylačního přípravku.
Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, aktivními infekcemi (tj. chronickým aktivním onemocněním virem Epsteina a Barrové, akutní nebo chronickou hepatitidou C, hepatitidou B, HIV), progresivní multifokální leukoencefalopatií, anamnestickým lymfomem centrální nervové soustavy (CNS), anamnestickým syndromem aktivace makrofágů/hemofagocytující lymfohistiocytózou, předchozí alogenní transplantací krvetvorných buněk nebo předchozí transplantací orgánu.
Přípravek Lunsumio byl pacientům podáván subkutánně ve 21denních cyklech takto:
-
den 1 cyklu 1: 5 mg
-
den 8 cyklu 1: 45 mg
-
den 15 cyklu 1: 45 mg
-
den 1 cyklu 2 a dále: 45 mg.
Medián počtu cyklů byl 8; 63 % pacientů absolvovalo 8 cyklů a 14,9 % pacientů absolvovalo 8 až 17 cyklů.
Medián věku byl 65 let (rozmezí: 35 – 84 let), 50 % bylo ve věku > 65 a 12,8 % bylo ve věku ≥ 75 let. Celkem 56 % byli muži, 85 % byli běloši, 11 % Asiaté, 2 % černoši, 100 % mělo výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1 a 25 % pacientů mělo „bulky disease“ nádorovou masu (nejméně jedno
ložisko > 6 cm). Medián počtu předchozích linií léčby byl 3 (rozmezí: 2 – 9); 47 % se 2 předchozími
liniemi, 19 % se 3 předchozími liniemi a 34 % s více než 3 předchozími liniemi.
Všichni pacienti absolvovali léčbu přípravky anti-CD20 a alkylačními přípravky, 20 % absolvovalo autologní transplantaci krvetvorných buněk, 12 % absolvovalo léčbu inhibitory PI3K, 16 % léčbu rituximabem plus lenalidomidem a 4 % léčbu terapiemi CAR-T. Refrakterních vůči předchozí léčbě monoklonální protilátkou anti-CD20 bylo 67 % pacientů a refrakterních vůči monoklonální protilátce anti-CD20 i alkylačnímu přípravku bylo 46 % pacientů. Refrakterních vůči poslední předchozí terapii bylo 63 % pacientů a k progresi onemocnění do 24 měsíců od první systémové terapie došlo
u 44 % pacientů.
Primárním cílem této kohorty bylo prokázat farmakokinetickou non-inferioritu (PKNI) přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce ve srovnání s přípravkem Lunsumio ve formě intravenózní infuze na základě cílových parametrů expozice AUC0 – 84 dní a Ctrough(cyklus 3). Přehled výsledků účinnosti je uveden v tabulce 7.
Tabulka 7 Přehled účinnosti u pacientů s relabujícím/refrakterním FL
| Parametr účinnosti | Lunsumio ve formě subkutánní injekcen = 94 |
| Medián pozorování 20,7 měsíce (rozmezí: 1 – 34 měsíců) | |
| Úplná odpověď (CR), n (%) | 55 (58,5) |
| (95% CI) | (47,9 – 68,6) |
| Míra objektivní odpovědi (ORR), n (%) | 70 (74,5) |
| (95% CI) | (64,4 – 82,9) |
| Částečná odpověď (PR), n (%) | 15 (16,0) |
| (95% CI) | (9,2 – 25,0) |
| Trvání odpovědi (DoR)1 | n = 70 |
| Pacienti s příhodou, n (%) | 26 (37,1) |
| Medián, měsíce (95% CI) | 22,4 (16,8 – 22,8) |
| Pacienti bez příhody podle K-M | |
| 12 měsíců | 69,9 |
| (95% CI) | (58,5 – 81,4) |
| 18 měsíců | 59,6 |
| (95% CI) | (45,8 – 73,3) |
| Trvání úplné odpovědi (DoCR)2 | n = 55 |
| Pacienti s příhodou, n (%) | 19 (34,5) |
| Medián, měsíce (95% CI) | 20,8 (18,8 – NR) |
| Pacienti bez příhody podle K-M | |
| 12 měsíců | 72,4 |
| (95% CI) | (59,9 – 84,8) |
| 18 měsíců | 65,6 |
| (95% CI) | (51,0 – 80,2) |
CI – interval spolehlivosti; K-M – podle Kaplana a Maiera; NR – nedosaženo.
Klinická uzávěrka: 1. února 2024.
1 DoR je definováno jako doba od počátečního výskytu doložené PR nebo CR do výskytu příhody (doložená progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny podle toho, co nastane dříve).
2 DoCR je definováno jako doba od počátečního výskytu doložené CR do výskytu příhody (doložená
progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny podle toho, co nastane dříve).
Medián následného sledování pro DoR byl 16,0 měsíce. Dodatečné výzkumné parametry účinnosti zahrnovaly medián doby do první odpovědi (2,8 měsíce, rozmezí: 1 – 16) a medián doby do první úplné odpovědi (2,9 měsíce, rozmezí: 1 – 14).
Imunogenita
Bylo provedeno hodnocení imunogenity mosunetuzumabu pomocí enzymové imunosorbentní analýzy ELISA. Z 216 pacientů s hodnotitelnými protilátkami vůči lékům, kterým byl ve skupinách D a F studie GO27981 subkutánně podán samotný přípravek Lunsumio, neměl žádný pacient pozitivní výsledek testu na protilátky vůči mosunetuzumabu. Klinickou relevanci protilátek vůči mosunetuzumabu nelze na základě dostupných informací zhodnotit.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Lunsumio u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci novotvarů
ze zralých B-lymfocytů (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Podmínečné schválení
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Dávkovací režim subkutánní monoterapie přípravkem Lunsumio v dávkách 5/45/45 mg byl
z farmakokinetického hlediska prokázán jako non-inferiorní ve srovnání s dávkovacím režimem monoterapie intravenózní infuzí přípravku Lunsumio v dávkách 1/2/60/30 mg u pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili ≥ 2 předchozí léčby. Geometrický průměr poměru (90% CI) mezi subkutánním a intravenózním podáním činil 1,39 (1,20 – 1,61) pro CtroughCYC3_OBS a 1,06 (0,92 – 1,21) pro AUC0 – 84.
Podobně jako u přípravku Lunsumio ve formě intravenózní infuze se farmakokinetická expozice přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce v hodnocených rozmezích dávek zvyšovala přibližně úměrně dávce. Ve srovnání s intravenózní cestou si subkutánní podání zachovalo vysokou relativní biologickou dostupnost a vykazovalo pomalejší absorpci, což vedlo k nižší Cmax
a zpožděnému Tmax.
Koncentrace v séru po prvním cyklu (tj. 21 dnech) podávání mosunetuzumabu dosahuje Cmax před začátkem dávkovacího režimu subkutánního mosunetuzumabu ve dnu 1 cyklu 2 při průměrné maximální koncentraci 3,81 µg/ml a 53,9% CV. Farmakokinetické expozice jsou shrnuty v tabulce 8.
Tabulka 8 Parametry expozice subkutánního podání mosunetuzumabu
| Modelově predikované AUC (den·µg/ml)1 | Modelově predikované Cmax (µg/ml)1 | Modelově predikované Ctrough (µg/ml)1 | |
| Cyklus 1 (0 – 21 dní) | 36,7 (57,0) | 3,81 (53,9) | 3,45 (54,1) |
| Cyklus 2 (21 – 42 dní) | 82,3 (50,9) | 5,16 (50,3) | 2,52 (55,7) |
| Ustálený stav2 | 72,8 (34,5) | 4,40 (36,7) | 2,41 (34,2) |
1 Hodnoty jsou geometrické průměry s geometrickým CV%
2 Hodnoty ustáleného stavu jsou aproximovány v cyklu 4 (63 – 84 dní) Absorpce
Přípravek Lunsumio se podává subkutánně. Tmax nastal přibližně za 4 až 7 dní. Relativní biologická dostupnost (F) subkutánního režimu oproti intravenózní infuzi v ustáleném stavu byla 0,898 (95% CI: 0,828 – 0,975).
Distribuce
Populační odhad centrálního distribučního objemu mosunetuzumabu byl 5,49 l při intravenózní infuzi a subkutánní injekci přípravku Lunsumio. Mosunetuzumab je protilátka; nebyly proto prováděny žádné studie vazby na proteiny.
Biotransformace
Metabolismus mosunetuzumabu nebyl přímo hodnocen. Předpokládá se, že mosunetuzumab jako jiné proteinové přípravky bude podléhat katabolickému štěpení na malé peptidy aminokyseliny.
Eliminace
Podle populační farmakokinetické analýzy při intravenózním podání byly odhadované průměrné hodnoty CLss a výchozí clearance (CLbase) 1,08 l/den, resp. 0,584 l/den. Terminální poločas subkutánního mosunetuzumabu pomocí populačního farmakokinetického PK modelu byl 16,8 dne v ustáleném stavu.
Starší pacienti
Podle populační farmakokinetické analýzy pacientů ve věku od 18 do 88 let (n = 228) neměl věk žádný vliv na farmakokinetiku mosunetuzumabu. U pacientů v těchto věkových skupinách nebyl pozorován žádný vliv věku na subkutánní absorpci mosunetuzumabu.
Tělesná hmotnost
Odhadovaná clearance a distribuční objem mosunetuzumabu stejně jako u jiných terapeutických proteinů jednoznačně souvisela s tělesnou hmotností. Na základě analýzy vztahu expozice a odpovědi a mezních hodnot klinické expozice při zohlednění expozic pacientů s „nízkou“ (< 50 kg) nebo
„vysokou“ (≥ 112 kg) tělesnou hmotností se ale žádná úprava dávky podle tělesné hmotnosti
nevyžaduje.
Pohlaví
Podle populační farmakokinetické analýzy je clearance mosunetuzumabu v ustáleném stavu nepatrně nižší u žen (~ 13 %) ve srovnání s muži. Na základě analýzy vztahu expozice a odpovědi se žádná úprava dávky podle pohlaví nevyžaduje.
Rasa
Rasový původ (asijský vs. neasijský) nepředstavoval kovarianci s účinkem na farmakokinetiku
mosunetuzumabu.
Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné studie konkrétně hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku mosunetuzumabu. Předpokládá se, že renální eliminace intaktního mosunetuzumabu jako monoklonální protilátky třídy IgG bude nízká a méně významná.
Podle populační farmakokinetické PK analýzy subkutánně podaného mosunetuzumabu clearance kreatininu (CrCl) neovlivňuje farmakokinetiku mosunetuzumabu. Farmakokinetika mosunetuzumabu u pacientů s lehkou (CrCl = 60 – 89 ml/min, n = 92) nebo středně těžkou (CrCl = 30 – 59 ml/min,
n = 41) poruchou funkce ledvin se podobala farmakokinetice u pacientů s normálními funkcemi ledvin (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 88). Farmakokinetické údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 15 – 29 ml/min) jsou omezené (n = 1), a proto nelze stanovit žádná doporučení pro úpravu dávky. Nebyly provedeny žádné studie přípravku Lunsumio ve formě subkutánní injekce u pacientů
s terminálním selháním ledvin a/nebo na dialýze.
Porucha funkce jater
Nebyly provedeny žádné studie konkrétně hodnotící vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku mosunetuzumabu. IgG se eliminují převážně nitrobuněčnými katabolickými pochody a nepředpokládá se, že by porucha funkce jater ovlivňovala clearance mosunetuzumabu.
Podle populační PK analýzy mosunetuzumabu porucha funkce jater neovlivňuje farmakokinetiku mosunetuzumabu. Farmakokinetika mosunetuzumabu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > ULN – 1× x ULN nebo AST > ULN, n = 35) se podobala farmakokinetice
u pacientů s normální funkcí jater (n = 191). Počet pacientů se středně těžkou (celkový
bilirubin > 1,5 – 3 x ULN, jakákoliv AST, n = 1) nebo těžkou (celkový bilirubin > 3 – 10 x ULN, jakákoliv AST, n = 2) poruchou funkce jater je omezený.
Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetiky mosunetuzumabu u pediatrické populace (ve
věku < 18 let).
Farmaceutické údaje - LUNSUMIO 5MG
Histidin Methionin
Kyselina octová (pro úpravu pH) Sacharóza
Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci
U subkutánní lékové formy přípravku Lunsumio nebyly zjištěny žádné inkompatibility s materiálem
stříkaček z polypropylenu nebo polykarbonátu, nerezovými přenosovými a injekčními jehlami ani
s polyethylenovými kuželovými zátkami typu Luer.
Neotevřená injekční lahvička
3 roky
Připravená stříkačka
Po natažení z injekční lahvičky do stříkačky musí být přípravek Lunsumio injekční roztok okamžitě podán, protože neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační látky. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou na odpovědnosti uživatele a obvykle
nepřesahují 24 hodin při teplotě 2 – 8 °C, pokud příprava neproběhla za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmínek.
Pokud je přípravek Lunsumio injekční roztok přenesen z injekční lahvičky do stříkačky za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek, může být přípravek v uzavřené stříkačce uchováván v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu až 28 dnů chráněný před světlem a/nebo při teplotě 9 °C až 30 °C po dobu až 24 hodin při běžném světle.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání jsou uvedeny v bodě 6.3.
5 mg injekční roztok
Skleněná injekční lahvička třídy I s pryžovou zátkou laminovanou fluororesinem s hnědým plastovým uzávěrem s odtrhávacím (flip-off) víčkem obsahující 5 mg injekčního roztoku.
Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
45 mg injekční roztok
Skleněná injekční lahvička třídy I s pryžovou zátkou laminovanou fluororesinem s levandulovým
plastovým uzávěrem s odtrhávacím (flip-off) víčkem obsahující 45 mg injekčního roztoku. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
Obecná opatření
Aby se předešlo chybám při medikaci, je nutné zkontrolovat označení injekčních lahviček a ujistit se, že připravovaný a podávaný lék je přípravek Lunsumio pro subkutánní injekci, nikoli přípravek Lunsumio pro intravenózní infuzi.
Přípravek Lunsumio neobsahuje konzervanty a je určen k podání výhradně jediné dávky. Při nakládání
s léčivým přípravkem mají být dodrženy správné aseptické metody. Přípravkem netřepejte.
Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda přípravek Lunsumio ve formě subkutánní injekce neobsahuje
žádné pevné částice nebo nezměnil barvu. Injekční lahvička musí být zlikvidována, pokud jsou v roztoku přítomny pevné částice.
Jedna injekční lahvička přípravku Lunsumio je připravena k jednorázové subkutánní injekci a nesmí se ředit. Přípravek Lunsumio subkutánní injekční roztok se musí natáhnout pomocí vhodné přenosové jehly (doporučuje se 18 G až 21 G). Přenosová jehla se musí odstranit a připevní se vhodná injekční jehla (doporučuje se 25 G až 30 G). Musí se použít nejmenší stříkačka, která umožní přesné podání daného objemu.
Odlepovací štítek z příbalové informace se musí nalepit na stříkačku.
Likvidace
Léčiva se mají dostávat do životního prostředí v co nejmenší míře. Léčivé přípravky se nemají
likvidovat do odpadních vod ani vyhazovat do domácího odpadu.
Při používání a likvidaci injekčních stříkaček a jiných ostrých zdravotnických prostředků je třeba přísně dodržet následující pokyny:
-
jehly a injekční stříkačky nesmí být nikdy použity opakovaně
-
všechny použité jehly a injekční stříkačky je třeba uložit do obalu na použité jehly
(jednorázového zásobníku odolného proti propíchnutí).
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.