PEYONA 20MG/ML Infuzní/perorální roztok

Léčba primární apnoe nedonošených novorozenců.

Léčba kofeinem s citronovou kyselinou se zahajuje pod dohledem lékaře se zkušenostmi v intenzivní péči o novorozence. Léčba se provádí pouze na neonatální jednotce intenzivní péče, v níž jsou dostupná příslušná zařízení pro dohled a monitorování novorozenců.

Dávkování

Doporučený dávkovací režim u dříve neléčených dětí je nasycovací dávka 20 mg kofeinu s citronovou kyselinou na 1 kg tělesné hmotnosti podaná v pomalé intravenózní infuzi v trvání 30 minut s použitím infuzní pumpy či jiného dávkovacího infuzního zařízení. Po přestávce v trvání 24 hodin mohou být podávány udržovací dávky 5 mg/kg tělesné hmotnosti v pomalé intravenózní infuzi v trvání 10 minut každých 24 hodin. Alternativně mohou být udržovací dávky 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávány perorálním podáním, např. nasogastrickou sondou, každých 24 hodin.

Doporučená nasycovací dávka a udržovací dávky kofeinu s citronovou kyselinou jsou uvedeny v následující tabulce, ve které je upřesněn poměr mezi injekčními objemy a podanými dávkami vyjádřenými jako kofein s citronovou kyselinou.

Dávka vyjádřená jako čistý kofein je polovina dávky vyjádřené jako kofein s citronovou kyselinou (20 mg kofeinu s citronovou kyselinou odpovídá 10 mg čistého kofeinu).

* Počínaje 24 hodin po nasycovací dávce

U předčasně narozených dětí s nedostatečnou klinickou odpovědí na doporučenou nasycovací dávku

může být podána po 24 hodinách druhá nasycovací dávka maximálně 10 - 20 mg/kg.

Vyšší udržovací dávky 10 mg/kg tělesné hmotnosti by bylo možné uvažovat v případě nedostatečné odezvy, přičemž se bere v úvahu potenciál pro akumulaci kofeinu vzhledem k dlouhému poločasu u předčasně narozených novorozenců a progresivně rostoucí kapacitu metabolizovat kofein vzhledem k postmenstruačnímu věku (viz bod 5.2). Je-li to klinicky indikováno, je zapotřebí sledovat hladiny kofeinu v plazmě. Diagnózu apnoe u předčasného narození bude možná nutné znovu zvážit, pokud nebudou pacienti adekvátně reagovat na druhou nasycovací dávku nebo udržovací dávku

10 mg/kg/den (viz bod 4.4).

Úprava dávkování a monitorování

Pravidelné monitorování plasmatické koncentrace kofeinu může být nutné v průběhu léčby u případů

s neúplnou klinickou odpovědí anebo se známkami toxicity.

Dále může být dle úsudku lékaře nutná úprava dávky po pravidelném monitorování plasmatických koncentrací kofeinu v rizikových situacích, jako jsou např.:

• velmi nezralí novorozenci (gestační věk <28 týdnů a/nebo tělesná hmotnost <1000 g), zvláště ti,

  kteří dostávají parenterální výživu

• děti s poruchou funkce jater nebo ledvin (viz bod 4.4 a 5.2)

• děti s křečovými stavy

• děti se známým a klinicky významným onemocněním srdce

• děti, kterým jsou současně podávány léčivé přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují

  metabolismus kofeinu (viz bod 4.5)

• děti, jejichž matky konzumují kofein v průběhu kojení.

  Doporučuje se vyšetřit výchozí hladinu kofeinu u:

• dětí, jejichž matky před porodem mohly požít velká množství kofeinu (viz bod 4.4)

• dětí, které byly dříve léčeny theofylinem, který je metabolizován na kofein.

Kofein má u nedonošených novorozenců prodloužený poločas a je zde tedy možnost kumulace; proto

může být monitorování nutné u dětí léčených po delší dobu (viz bod 5.2).

Krevní vzorky na monitorování se v případě terapeutického selhání mají odebrat ihned před podáním následující dávky, a jestliže existuje podezření na toxicitu, vzorky se odeberou 2 až 4 hodiny po předcházející dávce.

Přestože rozpětí terapeutických plazmatických koncentrací kofeinu nebylo v literatuře stanoveno, ve studiích byly hladiny kofeinu spojené s klinickým přínosem v rozsahu od 8 do 30 mg/l, a pokud byly hladiny v plasmě nižší než 50 mg/l, obyčejně nedošlo k žádným znepokojujícím pozorováním.

Délka léčby

Optimální délka trvání léčby nebyla stanovena.V nedávné velké multicentrické studii na předčasně

narozených novorozencích byl hlášen medián doby trvání léčby 37 dnů.

V klinické praxi se obvykle v léčbě pokračuje až do doby, kdy novorozenec dosáhne postmenstruačního věku 37 týdnů; do této doby se apnoe z nezralosti obvykle spontánně vyřeší. Tato hranice může být však v individuálních případech revidována podle klinického úsudku v závislosti na

odpovědi na léčbu, trvající přítomnosti epizod apnoe, i když je pacient léčen, či na základě jiných klinických úvah. Podávání kofeinu s citronovou kyselinou se doporučuje ukončit, jakmile je pacient 5- 7 dnů bez významných epizod apnoe.

Pokud má pacient recidivující apnoi, může být podávání kofeinu s citronovou kyselinou znovu zahájeno buď udržovací dávkou nebo polovinou nasycovací dávky, což závisí na časovém intervalu od vysazení kofeinu s citronovou kyselinou do recidivy apnoe.

Vzhledem k pomalému vylučování kofeinu u této skupiny pacientů neexistují žádné požadavky na postupné snižování dávky při vysazení léčby.

Protože po vysazení léčby kofeinem existuje riziko recidivy apnoe, mělo by se v monitorování pacienta pokračovat přibližně jeden týden.

Porucha funkce jater a ledvin

Zkušenosti u pacientů s poruchou funkce ledvin a jater jsou omezené. V bezpečnostní studii po registraci se ukázalo, že je frekvence výskytu nežádoucích účinků u malého počtu velmi nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin či jater vyšší v porovnání s nedonošenými dětmi bez poruchy funkce orgánů (viz body 4.4 a 4.8).

V přítomnosti poruchy funkce ledvin je zvýšená možnost kumulace. Je nutné snížení denních udržovacích dávek kofeinu s citronovou kyselinou a dávky by měly být určeny podle vyšetření kofeinu v plasmě.

U velmi nezralých dětí nezávisí clearance kofeinu na jaterní funkci. Jaterní metabolismus kofeinu se v týdnech po narození progresivně rozvíjí; u starších dětí může být jaterní onemocnění důvodem pro monitorování plasmatických hladin kofeinu a může být nutná úprava dávky (viz bod 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Kofein s citronovou kyselinou lze podávat intravenózní infúzí a perorální cestou. Přípravek nesmí být podán intramuskulární, subkutánní, intrathekální ani intraperitoneální injekcí.

Při intravenózním podání se kofein s citronovou kyselinou podává řízenou intravenózní infuzí vždy s použitím infuzní pumpy nebo jiného dávkovacího zařízení. Kofein s citronovou kyselinou může být použit buď bez ředění nebo ředěný sterilními infuzními roztoky, jako je např. glukóza 50 mg/ml (5%), chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%) nebo kalcium-glukonát 100 mg/ml (10%), přičemž musí být naředěn okamžitě po odsátí z ampulky (viz bod 6.6).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Apnoe

Apnoe u nezralých je diagnóza stanovená vylučovací metodou. Je nutno vyloučit další příčiny apnoe (např. poruchy centrálního nervového systému, primární onemocnění plic, anemii, sepsi, metabolické poruchy, kardiovaskulární abnormality a obstrukční apnoi), anebo je řádně léčit dříve, než bude zahájena léčba kofeinem s citronovou kyselinou. Dojde-li k selhání odpovědi na léčbu kofeinem (podle potřeby potvrzenému měřením plasmatických hladin), může to být znamení, že apnoe má jinou příčinu.

Konzumace kofeinu

U novorozenců matek, které před porodem konzumovaly velká množství kofeinu, by před zahájením léčby kofeinem s citronovou kyselinou měly být vyšetřeny výchozí plasmatické koncentrace kofeinu, protože kofein volně prochází placentou do fetálního oběhu (viz bod 4.2 a 5.2).

Kojící matky novorozenců léčených kofeinem s citronovou kyselinou by neměly požívat pokrmy a nápoje obsahující kofein ani léčivé přípravky obsahující kofein (viz bod 4.6), protože kofein je vylučován do mateřského mléka (viz bod 5.2).

Theofylin

U novorozenců dříve léčených theofylinem by měly být vyšetřeny výchozí plasmatické koncentrace kofeinu před zahájením léčby kofeinem s citronovou kyselinou, protože předčasně narozené děti metabolizují theofylin na kofein.

Křeče

Kofein je stimulans centrálního nervového systému a v případech předávkování kofeinem byly hlášeny křeče. Pokud je kofein s citronovou kyselinou použit u novorozenců s křečovými stavy, je nutná mimořádná opatrnost.

Kardiovaskulární účinky

V publikovaných studiích bylo zjištěno, že kofein zvyšuje srdeční frekvenci, výdej levou srdeční komorou a tepový objem. Proto by měl být kofein s citronovou kyselinou používán u novorozenců se známým kardiovaskulárním onemocněním s opatrností. Je prokázáno, že kofein je u citlivých jedinců příčinou tachyarytmií. U novorozenců je to obvykle prostá sinusová tachykardie. Pokud byly na kardiotokografickém záznamu (CTG) před narozením dítěte neobvyklé poruchy rytmu, měl by být kofein s citronovou kyselinou podáván s opatrností.

Porucha funkce ledvin a jater

Kofein s citronovou kyselinou by měl být podáván s opatrností u předčasně narozených novorozenců s poruchou ledvinové nebo jaterní funkce. V bezpečnostní studii po registraci se ukázalo, že je frekvence výskytu nežádoucích účinků u malého počtu velmi nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin či jater vyšší v porovnání s nedonošenými dětmi bez poruchy funkce orgánů (viz bod 4.2, 4.8 a 5.2). Dávky by měly být upraveny podle monitorování plasmatických koncentrací kofeinu, aby se v této populační skupině předešlo toxicitě.

Nekrotizující enterokolitis

Nekrotizující enterokolitis je u nedonošených novorozenců častou příčinou morbidity a mortality. Existují zprávy o možné souvislosti mezi použitím methylxantinů a rozvojem nekrotizující enterokolitidy. Kauzální vztah mezi použitím kofeinu a ostatních methylxantinů a nekrotizující enterokolitidou však nebyl zjištěn. Jako v případě všech předčasně narozených dětí, děti, které jsou léčeny kofeinem s citronovou kyselinou, by měly být pečlivě monitorovány vzhledem k riziku možného rozvoje nekrotizující enterokolitidy (viz bod 4.8).

Kofein s citronovou kyselinou by měl být používán s opatrností u dětí trpících gastroesofageálním refluxem, protože léčba může tento stav zhoršit.

Kofein s citronovou kyselinou způsobuje celkové zvýšení metabolismu, což může vést během léčby k vyšším energetickým a výživovým nárokům.

Diuréza a ztráta elektrolytů vyvolaná kofeinem s citronovou kyselinou může vést k nutnosti úpravy poruch vodního a elektrolytového hospodářství.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v

podstatě „bez sodíku“.

U předčasně narozených novorozenců dochází ke konverzi mezi kofeinem a theofylinem. Tyto léčivé

látky by neměly být používány současně.

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je hlavní enzym zapojený do metabolismu kofeinu u člověka. Proto jsou možné potenciální interakce kofeinu s léčivými látkami, které jsou substráty pro CYP1A2, inhibují CYP1A2 anebo indukují CYP1A2. Metabolismus kofeinu u předčasně narozených novorozenců je však omezen vzhledem k nezralosti jejich jaterních enzymatických systémů.

Přestože o interakcích kofeinu s jinými léčivými látkami u předčasně narozených novorozenců existuje málo údajů, mohou být nutné nižší dávky kofeinu s citronovou kyselinou při současném podání léčivých látek, u kterých bylo hlášeno, že snižují eliminaci kofeinu u dospělých (např. cimetidin a ketokonazol), a při současném podání léčivých látek, které zvyšují eliminaci kofeinu (např. fenobarbital a fenytoin), mohou být potřebné vyšší dávky kofeinu s citronovou kyselinou. Tam, kde je pochybnost o možných interakcích, by se měly vyšetřit plasmatické koncentrace kofeinu.

Protože přemnožení bakterií ve střevě je spojeno s rozvojem nekrotizující enterokolitidy, může současné podávání kofeinu s citronovou kyselinou a léčivých přípravků, které potlačují sekreci žaludeční kyseliny (blokátory H2 receptorů nebo inhibitory protonové pumpy) teoreticky zvýšit riziko nekrotizující enterokolitidy (viz body 4.4 a 4.8).

Současné použití kofeinu a doxapramu by mohlo potencovat stimulační účinky na kardiorespirační a centrální nervový systém. Pokud je indikováno současné použití, měl by být pečlivě monitorován srdeční rytmus a krevní tlak.

Těhotenství

Ve studiích u zvířat byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek kofeinu ve vysokých dávkách. Tyto účinky nejsou u populační skupiny předčasně narozených dětí relevantní s ohledem na krátkou dobu podávání (viz bod 5.3).

Kojení

Kofein je vylučován do mateřského mléka a volně prochází placentou do fetálního oběhu (viz bod 5.2).

Kojící matky novorozenců léčených kofeinem s citronovou kyselinou nemají požívat pokrmy a nápoje obsahující kofein ani léčivé přípravky obsahující kofein.

U novorozenců narozených matkám, které před porodem konzumovaly velká množství kofeinu, by měla být vyšetřena před zahájením léčby kofeinem s citronovou kyselinou výchozí plasmatická koncentrace kofeinu (viz bod 4.4).

Fertilita

Účinky na reprodukční výkonnost pozorované u zvířat nejsou relevantní pro indikaci u populační

skupiny předčasně narozených dětí (viz bod 5.3).

Není relevantní.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Na základě známých farmakologických a toxikologických vlastností kofeinu a dalších methylxantinů

lze předpovědět pravděpodobné nežádoucí účinky na kofein s citronovou kyselinou. Popsané účinky

zahrnují stimulaci centrálního nervového systému (CNS), jako jsou konvulze, zvýšená dráždivost, neklid a nervozita, účinky na srdce, jako je tachykardie, arytmie, hypertense a zvýšený tepový objem, poruchy metabolismu a výživy, jako je hyperglykémie. Tyto účinky jsou závislé na dávce a mohou vyžadovat vyšetření plasmatických hladin a snížení dávky.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky popsané krátkodobě i dlouhodobě v publikované literatuře a získané z bezpečnostní studie po registraci, které mohou být spojeny s kofeinem s citronovou kyselinou, jsou popsány níže podle třídy orgánového systému a preferovaných termínů (MedDRA).

Frekvence je definována jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až

<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů

nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nekrotizující enterokolitis je u nedonošených novorozenců častou příčinou morbidity a mortality. Existují zprávy o možném spojení mezi použitím methylxantinů a rozvojem nekrotizující enterokolitidy. Kauzální vztah mezi kofeinem nebo jinými methylxantiny a nekrotizující enterokolitidou však nebyl stanoven.

Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii zkoumající použití kofeinu s citronovou kyselinou u 85 předčasně narozených dětí (viz bod 5.1) byla nekrotizující enterokolitis diagnostikována v zaslepené fázi studie u dvou dětí s aktivní léčbou a u jednoho dítěte s placebem, v otevřené fázi studie u tří dětí léčených kofeinem. Tři z dětí, u kterých se během studie vyvinula nekrotizující enterokolitis, zemřely. Velká multicentrická studie (n=2006) zkoumající dlouhodobé výsledky u nedonošených dětí léčených kofeinem s citronovou kyselinou (viz bod 5.1) neprokázala zvýšenou frekvenci nekrotizující enterokolitidy ve skupině léčené kofeinem oproti skupině léčené placebem. Jako v případě všech

předčasně narozených dětí, děti, které jsou léčeny kofeinem s citronovou kyselinou, by měly být pečlivě monitorovány vzhledem k riziku možného rozvoje nekrotizující enterokolitidy (viz bod 4.4). Poškození mozku, křeče a hluchota byly pozorovány, ale byly častější ve skupině s podávaným placebem.

Kofein může při déletrvající léčbě potlačit syntézu erythropoetinu a tedy snížit koncentraci hemoglobinu.

Přechodný pokles thyroxinu (T4) byl zaznamenán u dětí při zahájení léčby, ale nepřetrvával během

udržovací léčby.

Dostupné údaje neukazují na žádné dlouhodobé nežádoucí účinky při léčbě novorozenců kofeinem, co se týká výsledku vývoje nervového systému, neprospívání či účinků na kardiovaskulární, gastrointestinální či endokrinní systém. Nezdá se, že by kofein zhoršoval mozkovou hypoxii či zhoršoval výsledné poškození, přestože tato možnost nemůže být vyloučena.

Další zvláštní populace

V bezpečnostní studii po registraci na 506 nedonošených dětech léčených přípravkem Peyona byly shromážděny údaje od 31 velmi nedonošených dětí s poruchou funkce ledvin nebo jater. Ukázalo se, že nežádoucí účinky jsou v této podskupině častější při poruše funkce orgánů než u jiných sledovaných dětí bez poruchy funkce orgánů. Většinou byly hlášeny srdeční poruchy (tachykardie včetně jednoho samostatného případu arytmie).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Po předávkování byly publikované plasmatické hladiny kofeinu v rozmezí od přibližně 50 mg/l do 350 mg/l.

Příznaky

Známky a příznaky hlášené v literatuře u předčasně narozených dětí po předávkování kofeinem zahrnují hyperglykémii, hypokalémii, jemný třes končetin, neklid, hypertonii, opistotonus, tonicko- klonické pohyby, křeče, tachypnoe, tachykardii, zvracení, žaludeční iritaci, gastrointestinální krvácení, horečku, nervozitu, zvýšenou ureu a zvýšený počet leukocytů v krvi, neúčelné pohyby čelistí a rtů. Byl hlášen jeden případ předávkování kofeinem komplikovaný rozvojem intraventrikulárního krvácení s dlouhodobými neurologickými následky. U předčasně narozených dětí nebyla hlášena žádná úmrtí spojená s předávkování kofeinem.

Léčba

Léčba předávkování kofeinem je hlavně symptomatická a podpůrná. Musí být monitorovány plasmatické koncentrace draslíku a glukózy a korigována hypokalémie a hyperglykémie. Bylo zjištěno, že po výměnné transfuzi plasmatická koncentrace kofeinu klesá. Křeče mohou být léčeny intravenózním podáním antikonvulzních léků (diazepamu nebo barbiturátů, jako např. sodné soli pentobarbitalu nebo fenobarbitalu).