Přípravek Nilotinib Accord je indikován k léčbě:

• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií

  (CML) s přítomností filadelfského chromozomu (Ph chromozom) v chronické fázi.

• dospělých pacientů s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předcházející léčbu zahrnující imatinib. Údaje o účinnosti u pacientů s CML v blastické krizi nejsou k dispozici.

• pediatrických pacientů s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří

  jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib.

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s CML.

Dávkování

Léčba má trvat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit nebo do neakceptovatelné toxicity.

Pokud dojde k vynechání dávky, pacient nemá dávku zdvojnásobovat, ale má užít další obvyklou předepsanou dávku.

Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu

Doporučená dávka je:

• 300 mg dvakrát denně u nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi.

• 400 mg dvakrát denně u pacientů s chronickou nebo akcelerovanou fází CML, kteří jsou

rezistentní nebo netolerovali předcházející léčbu.

Pediatričtí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu

Dávkování u pediatrických pacientů je individuální a počítá se podle plochy povrchu těla (mg/m²). Doporučená dávka nilotinibu je 230 mg/m² dvakrát denně, zaokrouhleno na nejbližší 50 mg dávku (maximální jednorázová dávka je 400 mg) (viz tabulka 1). Pro dosažení požadované dávky je možné kombinovat různé síly nilotinibu.

Neexistují žádné zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů do 2 let. Neexistují žádné údaje u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických pacientů ve věku do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo netolerují imatinib.

Tabulka 1 Dávkování nilotinibu u dětí, 230 mg/m² dvakrát denně

Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří byli léčeni

nilotinibem v první linii léčby, a kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi (MR 4,5)

Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu (Ph+) v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem v dávce 300 mg dvakrát denně po dobu minimálně 3 let, pokud hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně před přerušením léčby. Přerušení terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě pacientů s CML (viz body 4.4 a 5.1).

U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých

6 týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu ověřeného pro měření úrovní molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici (IS) s citlivostí minimálně

MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

U pacientů se ztrátou MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) a bez ztráty MMR

(MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) během období bez léčby mají být hladiny BCR-ABL transkriptů monitorovány každé 2 týdny do té doby, než se hladiny BCR-ABL navrátí do rozmezí MR 4 a

MR 4,5. Pacienti se stálou hladinou BCR-ABL traskriptů mezi MMR a MR 4 po dobu minimálně 4 po

sobě jdoucích měřeních se mohou vrátit do původního plánu sledování.

Pacienti, kteří ztratí MMR, musí znovu zahájit léčbu během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena v dávce 300 mg dvakrát denně nebo ve snížené dávce 400 mg jednou denně, pokud měl pacient dávku sníženou před přerušením terapie. Pacientům, kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně do té doby, než se znovu objeví MMR, a dále každých 12 týdnů (viz bod 4.4).

Dospělí pacienti s CML s přítomností filadelfského chromozomu v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi (MR 4,5) při užívání nilotinibu po předchozí terapii imatinibem

Přerušení léčby může být zváženo u vybraných dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu (Ph+) v chronické fázi, kteří byli léčeni nilotinibem po dobu minimálně 3 let, pokud hluboká molekulární odpověď trvá minimálně 1 rok bezprostředně před přerušením léčby. Přerušení terapie nilotinibem má být zahájeno lékařem se zkušenostmi v léčbě pacientů s CML (viz body 4.4 a 5.1).

U vybraných pacientů, kteří přeruší léčbu nilotinibem, musí být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem každý měsíc během prvního roku, každých

6 týdnů během druhého roku a dále každých 12 týdnů. Monitorování hladin BCR-ABL transkriptů musí být provedeno pomocí kvantitativního diagnostického testu ověřeného pro měření úrovní molekulární odpovědi na mezinárodní stupnici (IS) s citlivostí minimálně

MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Pacienti s potvrzenou ztrátou MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) během období bez léčby (dvě po sobě jdoucí měření provedená v odstupu minimálně 4 týdnů a ukazující na ztrátu MR 4) nebo ztrátou velké molekulární odpovědi (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) musí znovu zahájit léčbu během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Terapie nilotinibem má být znovu zahájena

dávkou 300 mg nebo 400 mg dvakrát denně. Pacientům, kteří znovu zahajují léčbu nilotinibem, mají být monitorovány hladiny BCR-ABL transkriptů měsíčně do té doby, než se znovu objeví předchozí velká molekulární odpověď nebo MR 4, a dále každých 12 týdnů (viz bod 4.4).

Úprava nebo modifikace dávkování

Nilotinib může být dočasně vysazen a/nebo může být snížena dávka z důvodu hematologické toxicity (neutropenie, trombocytopenie), která nesouvisí se základním onemocněním leukemií (viz tabulka 2).

Tabulka 2 Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii

1. Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí

2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC > 1,0 × 10⁹/l a/nebo počet trombocytů > 50 × 10⁹/l.

3. Jestliže krevní obraz zůstává nízký, může být třeba snížit dávku na 400 mg jednou denně.

1. Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí

2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC > 1,0 × 10⁹/l a/nebo počet trombocytů > 20 × 10⁹/l.

3. Jestliže krevní obraz zůstává nízký, může být třeba snížit dávku na 400 mg jednou denně.

1. Léčba nilotinibem musí být přerušena a musí

2. Léčba musí být obnovena stejnou dávkou, pokud je do 2 týdnů ANC > 1,5 × 10⁹/l a/nebo počet trombocytů > 75 × 10⁹/l.

3. Jestliže krevní obraz zůstává nízký, může být třeba snížit dávku na 230 mg/m² jednou denně.

4. Jestliže i po snížení dávky dojde k nežádoucí reakci, zvažte ukončení léčby.

*ANC = absolutní počet neutrofilů

Jestliže se vyvine klinicky signifikantní středně těžká nebo těžká nehematologická toxicita, má být podávání přípravku přerušeno a pacienti mají být odpovídajícím způsobem sledováni a léčeni. Pokud u dospělých nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi byla předchozí dávka 300 mg dvakrát denně, nebo 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů s imatinibem-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, nebo 230 mg/m² dvakrát denně u pediatrických pacientů, dávkování může být znovu zahájeno dávkou 400 mg jednou denně u dospělých pacientů a u pediatrických pacientů dávkou 230 mg/m² jednou denně, jakmile toxické příznaky vymizí. Pokud byla předchozí dávka u dospělých pacientů 400 mg jednou denně, nebo u pediatrických pacientů

230 mg/m² jednou denně, má být léčba přerušena. Pokud je to klinicky vhodné, má se zvážit opětovné navýšení dávky na počátečních 300 mg dvakrát denně u dospělých nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi, nebo na 400 mg dvakrát denně u dospělých pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi nebo u pediatrických pacientů na

230 mg/m² dvakrát denně.

Zvýšená hladina sérové lipázy: Při zvýšení sérové lipázy stupně 3–4 má být dávka u dospělých pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena. U pediatrických pacientů musí být léčba přerušena až do návratu na stupeň ≤ 1. Potom, pokud byla předchozí dávka 230 mg/m² dvakrát denně, může být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m² jednou denně. Pokud byla předchozí dávka 230 mg/m² jednou denně, léčba má být přerušena. Hladiny sérové lipázy mají být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby (viz bod 4.4).

Zvýšení bilirubinu a jaterních aminotransferáz: Při zvýšení bilirubinu a jaterních aminotransferáz na stupeň 3–4 má být dávka u dospělých pacientů snížena na 400 mg jednou denně nebo léčba přerušena. U pediatrických pacientů je při zvýšení bilirubinu na stupeň ≥ 2 nebo zvýšení jaterních aminotransferáz na stupeň ≥ 3 třeba léčbu přerušit, dokud se hodnoty nevrátí na stupeň ≤ 1. Pokud byla předchozí dávka 230 mg/m² dvakrát denně, může být léčba znovu zahájena dávkou 230 mg/m² jednou denně. Jestliže předchozí dávka byla 230 mg/m² jednou denně a návratnost do stupně ≤ 1 trvá déle než 28 dnů, léčba má být přerušena. Hladiny bilirubinu a jaterních aminotransferáz mají být vyšetřovány jednou měsíčně nebo dle klinické potřeby.

Zvláštní populace

Starší osoby

V klinických studiích bylo přibližně 12 % jedinců ve studii fáze III u pacientů s nově

diagnostikovanou CML v chronické fázi a přibližně 30 % jedinců ve studii fáze II u pacientů

s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi a akcelerované fázi ve věku 65 let a starších. Žádné zásadní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti nebyly pozorovány u pacientů ≥ 65 let ve srovnání s dospělými ve věku mezi 18 a 65 lety.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly klinické studie provedeny.

Vzhledem k tomu, že nilotinib ani jeho metabolity nejsou vylučovány ledvinami, nepředpokládá se u pacientů s poruchou funkce ledvin snížení celkové tělesné clearance.

Porucha funkce jater

Porucha funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Úprava dávky se u pacientů s poruchou funkce jater nepovažuje za nutnou. Nicméně pacienti s poruchou funkce jater mají být léčeni s opatrností (viz bod 4.4).

Srdeční poruchy

Pacienti s nekompenzovaným nebo závažným srdečním onemocněním (např. nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo klinicky významná bradykardie) byli z klinických studií vyloučeni. Pozornost je třeba věnovat pacientům s významnou srdeční poruchou (viz bod 4.4).

Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup hladin celkového cholesterolu v séru (viz bod 4.4). Lipidový profil má být stanoven před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocován 3. a 6. měsíc po zahájení léčby a dále během chronické léčby nejméně jednou za rok.

Během léčby nilotinibem byl hlášen vzestup glykémie (viz bod 4.4). Glykémii je třeba stanovit před zahájením léčby nilotinibem a během léčby sledovat.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu byla stanovena bezpečnost a účinnost nilotinibu (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). Neexistují žádné zkušenosti s léčbou pediatrických pacientů do 2 let věku nebo pediatrických pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu v akcelerované fázi nebo blastické krizi. Neexistují žádné údaje u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů do 10 let a jsou jen omezené údaje týkající se pediatrických pacientů ve věku do 6 let, kteří jsou rezistentní nebo intolerantní na imatinib.

Způsob podání

Nilotinib Accord má být užíván dvakrát denně přibližně po 12 hodinách a nesmí se užívat s jídlem. Tvrdé tobolky musí být spolknuty celé s vodou. Dvě hodiny před užitím dávky a alespoň jednu hodinu po užití dávky nesmí být konzumována žádná potrava.

Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy (jablečného pyré), takto připravený lék se má okamžitě užít. Nesmí být užita více než jedna čajová lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva (viz body 4.4 a 5.2).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Myelosuprese

Léčba nilotinibem je doprovázena trombocytopenií, neutropenií a anemií (stupeň 3 a 4 podle kritérií

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Výskyt je častější u pacientů s

imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML, zejména u pacientů s akcelerovanou fází CML. Kompletní vyšetření krevního obrazu má být prováděno v prvních 2 měsících léčby každé dva týdny a dále pak jednou měsíčně, nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla zpravidla reverzibilní a obvykle byla zvládnuta dočasným vysazením nilotinibu nebo snížením dávky (viz bod 4.2).

Prodloužení intervalu QT

Ukázalo se, že nilotinib u dospělých a pediatrických pacientů prodlužuje repolarizaci srdečních komor; délka naměřeného intervalu QT na EKG byla závislá na koncentraci.

V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, kteří užívali 300 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna časově zprůměrovaného intervalu QTcF v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 6 ms. Žádný pacient neměl QTcF > 480 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány epizody torsade de pointes.

V klinické studii fáze II u pacientů s CML v chronické a akcelerované fázi, kteří byli rezistentní a netolerující léčbu imatinibem a užívali 400 mg nilotinibu dvakrát denně, byla změna časově zprůměrovaného intervalu QTcF v ustáleném stavu od výchozí hodnoty 5 a 8 ms. U < 1 % těchto pacientů byl pozorován interval QTcF > 500 ms. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes.

Ve studii u zdravých dobrovolníků se srovnatelnou expozicí pozorovanou u pacientů byla změna průměrné časově zprůměrované hodnoty QTcF od výchozí hodnoty, po odečtení hodnot placeba, 7 ms (CI ± 4 ms). Žádný jedinec neměl hodnoty QTcF > 450 ms. Navíc nebyly během studie pozorovány žádné klinicky relevantní arytmie. Zejména nebyly pozorovány žádné epizody torsade de pointes (přechodné ani setrvalé).

Významné prodloužení intervalu QT se může objevit v případě, že je nilotinib nesprávně užíván se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, a/nebo s potravou (viz bod 4.5). Současná přítomnost hypokalemie nebo hypomagnezemie mohou tento účinek ještě zvyšovat. Prodloužení intervalu QT může vystavit pacienty riziku fatálního konce.

Nilotinib má být užíván opatrně u pacientů s prodlouženým intervalem QTc, nebo u kterých je

významné riziko vývoje prodloužení intervalu QTc, jako jsou pacienti:

• s kongenitálním syndromem dlouhého intervalu QT.

• s nekompenzovaným nebo významným srdečním onemocněním, zahrnujícím nedávný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo klinicky významnou bradykardii.

• užívající antiarytmika nebo jiné přípravky, které prodlužují interval QT.

Doporučuje se pečlivé monitorování účinku na interval QTc a provedení výchozího EKG před zahájením léčby nilotinibem a dle klinické potřeby. Hypokalemie nebo hypomagnezemie musí být upraveny před podáním nilotinibu a mají být pravidelně sledovány během léčby.

Náhlá smrt

Méně časté případy (0,1 až 1%) náhlé smrti byly hlášeny u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické fázi nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo měli významné kardiální rizikové faktory. Často se navíc spolu se základním maligním onemocněním vyskytovaly komorbidity léčené jinými současně podávanými přípravky. Poruchy ventrikulární repolarizace mohly být přispívajícími faktory. V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi nebyly hlášené žádné případy náhlé smrti.

Retence tekutin a edém

Závažné formy retence tekutin související s přípravkem, jako je pleurální efuze, plicní edém a perikardiální efuze, byly pozorovány méně často (0,1 až 1 %) ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CML. Podobné případy byly pozorovány v postmarketingových hlášeních.

Nečekaný rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě prověřen. Pokud se během léčby nilotinibem objeví známky závažné retence tekutin, má být vyhodnocena etiologie a pacienti mají být léčeni příslušným způsobem (viz bod 4.2 pokyny ke zvládání nehematologických toxicit).

Kardiovaskulární příhody

Kardiovaskulární příhody byly hlášeny v randomizované studii fáze III u pacientů s nově

diagnostikovanou CML a pozorovány v postmarketingových hlášeních. V této klinické studii

s mediánem doby léčby 60,5 měsíců se vyskytly případy kardiovaskulárních příhod stupně 3–4 zahrnující periferní arteriální okluze (1,4 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 1,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně), ischemickou chorobu srdce (2,2 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 6,1 % při dávce 400 mg dvakrát denně) a ischemické cerebrovaskulární příhody (1,1 % při dávce 300 mg nilotinibu dvakrát denně, respektive 2,2 % při

dávce 400 mg dvakrát denně). Pacienti musí být poučeni o nutnosti okamžitě vyhledat lékaře, pokud se u nich projeví akutní známky nebo příznaky kardiovaskulárních příhod. Má být vyhodnocen kardiovaskulární stav pacientů a kardiovaskulární rizikové faktory mají být během léčby nilotinibem sledovány a aktivně zvládány podle standardních doporučení. Ke zvládnutí kardiovaskulárních rizikových faktorů má být předepsána příslušná léčba (viz bod 4.2 pokyny ke zvládání nehematologických toxicit).

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater, nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby nilotinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) a u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na hepatology se zkušeností s léčbou hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu nilotinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Zvláštní monitorování dospělých pacientů s CML s přítomností filadelfského chromozomu

v chronické fázi, kteří dosáhli setrvalé hluboké molekulární odpovědi

Předpoklady pro přerušení léčby

U vybraných pacientů, u kterých je potvrzeno, že exprimují typické BCR-ABL transkripty, e13a2/b2a2 nebo e14a2/b3a2, může být zváženo přerušení léčby. Pacienti musí mít typické BCR-ABL transkripty umožňující kvantifikaci BCR-ABL, hodnocení hloubky molekulární odpovědi a určení možné ztráty molekulární remise po přerušení léčby nilotinibem.

Monitorování pacientů, kteří přerušili léčbu

Časté monitorování hladin BCR-ABL transkriptů u pacientů vybraných k přerušení léčby musí být prováděno kvantitativním diagnostickým testem validovaným k měření hladin molekulární odpovědi s citlivostí alespoň MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Hladiny BCR-ABL transkriptů musí být hodnoceny před přerušením léčby a v průběhu jejího přerušení (viz body 4.2 a 5.1).

Ztráta velké molekulární odpovědi (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS)) u CML pacientů, kterým byl nilotinib podán jako léčba první nebo druhé linie nebo potvrzená ztráta MR 4 (dvě po sobě jdoucí měření v odstupu alespoň 4 týdnů ukazující na ztrátu MR 4 (MR 4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS)) u pacientů s CML, kterým byl nilotinib podán jako léčba druhé linie, je důvodem znovuzahájení léčby během 4 týdnů od doby, kdy se objevila ztráta remise. Během období bez léčby může dojít

k molekulárnímu relapsu, údaje z dlouhodobých studií nejsou zatím k dispozici. Je proto důležité provádět časté monitorování hladin BCR-ABL transkriptů a kompletní krevní obraz s diferenciálem

k detekci možné ztráty remise (viz bod 4.2). U pacientů, u nichž se po 3 měsících opětovného zahájení léčby nepodaří dosáhnout MMR, má být provedeno testování mutace BCR-ABL kinázové domény.

Laboratorní testy a monitorování

Krevní lipidy

Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 1,1 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin celkového cholesterolu stupně 3–4; žádné zvýšení stupně 3–4 však nebylo pozorováno ve skupině léčené 300 mg dvakrát denně (viz bod 4.8).

Doporučuje se stanovit lipidové profily před zahájením léčby nilotinibem a vyhodnocovat je 3. a

6. měsíc po zahájení léčby a dále během chronické léčby nejméně jednou za rok (viz bod 4.2). Pokud je potřeba podávat inhibitor HMG-CoA reduktázy (látka snižující hladinu lipidů), přečtěte si před zahájením léčby bod 4.5, neboť některé inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou rovněž metabolizovány systémem CYP3A4.

Glykémie

Ve studii fáze III u nově diagnostikovaných pacientů s CML vykazovalo 6,9 % pacientů léčených 400 mg nilotinibu dvakrát denně a 7,2 % pacientů léčených 300 mg nilotinibu dvakrát denně zvýšení hladin glukózy stupně 3-4. Před zahájením léčby nilotinibem se doporučuje stanovit glykémii a monitorovat ji během léčby, pokud je to klinicky indikováno (viz bod 4.2). Pokud z výsledků testů vyplývá potřeba léčby, mají se lékaři řídit místními standardy a doporučeními léčby.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Nilotinib nemá být podáván s látkami, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (včetně, ale nejen, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, ritonaviru). V případě, že je léčba těmito látkami nezbytná, doporučuje se, pokud je to možné, léčbu nilotinibem přerušit (viz bod 4.5). Jestliže přechodné přerušení léčby není možné, je třeba nemocného pečlivě sledovat z hlediska prodloužení intervalu QT (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).

Při souběžném užívání nilotinibu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná), je pravděpodobné snížení expozice nilotinibu v klinicky významném rozsahu. Z tohoto důvodu mají být pacientům užívajícím nilotinib podávány souběžně alternativní léčivé látky s nižším potenciálem k indukci CYP3A4 (viz bod 4.5).

Vliv potravy

Biologická dostupnost nilotinibu je zvýšena příjmem potravy. Nilotinib nesmí být užíván spolu s jídlem (viz body 4.2 a 4.5) a má být užíván 2 hodiny po jídle. Nejméně jednu hodinu po užití dávky přípravku nemá být přijímána žádná potrava. Je třeba se vyhnout grapefruitové šťávě a jiným potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4.

Pacientům, kteří nejsou schopni tvrdé tobolky spolknout, může být obsah každé tvrdé tobolky rozmíchán v jedné čajové lžičce jablečné šťávy (jablečného pyré), takto připravený lék se má okamžitě užít. Nesmí být užita více než jedna čajová lžička s každou tobolkou a použita jiná potrava než jablečná šťáva (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Porucha funkce jater má mírný účinek na farmakokinetiku nilotinibu. Výsledkem podání jednorázové dávky 200 mg nilotinibu bylo zvýšení AUC o 35 %, 35 % a 19 % u jedinců s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s kontrolní skupinou jedinců s normální jaterní funkcí. Došlo ke zvýšení predikované Cmax nilotinibu v ustáleném stavu o 29 %, 18 %, respektive 22 %.

Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti s hodnotami alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 2,5násobek (nebo > 5násobek, pokud souvisely s onemocněním) horní hranice normálních hodnot, a/nebo pokud měli celkový bilirubin > 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Nilotinib je metabolizován především v játrech. Pacienti s poruchou funkce jater proto mohou mít zvýšenou expozici nilotinibu a mají být léčeni s opatrností (viz bod 4.2).

Sérová lipáza

Bylo pozorováno zvýšení lipázy v séru. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze se doporučuje opatrnost. Pokud je zvýšení lipázy spojené s břišními příznaky, má být podávání nilotinibu přerušeno a mají být provedena příslušná diagnostická vyšetření za účelem vyloučení pankreatitidy.

Totální gastrektomie

Biologická dostupnost nilotinibu může být u pacientů s totální gastrektomií omezená (viz bod 5.2). Má

se zvážit častější sledování těchto pacientů.

Syndrom nádorového rozpadu

Před zahájením léčby nilotinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.8).

Pomocné látky se známým účinkem

Laktóza (ve formě monohydrátu) (u 50 mg, 150 mg a 200 mg)

Tvrdé tobolky Nilotinib Accord obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Draslík (u 50 mg, 150 mg a 200 mg)

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné tobolce, tj. v podstatě je

„bez draslíku“.

Sodík (u 200 mg)

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Červeň Allura AC (u 200 mg)

Tento léčivý přípravek obsahuje červeň Allura AC, která může způsobit alergické reakce. Pediatrická populace

U dětí byly pozorovány laboratorní abnormality s přechodným lehkým až středně těžkým zvýšením hladin jaterních aminotransferáz a celkového bilirubinu s vyšším výskytem než u dospělých, což naznačuje vyšší riziko hepatotoxicity u pediatrické populace (viz bod 4.8). Funkce jater (hladina bilirubinu a jaterních aminotransferáz) má být sledována jednou měsíčně, nebo jak je klinicky indikováno. Zvýšená hladina bilirubinu a jaterních aminotransferáz má být léčena dočasným vysazením nilotinibu, snížením dávky a/nebo ukončením léčby nilotinibem (viz bod 4.2). Ve studii

s CML u pediatrické populace bylo pozorováno zpomalení růstu u pacientů léčených nilotinibem (viz

bod 4.8). U pediatrických pacientů léčených nilotinibem se doporučuje pečlivé sledování růstu.

Nilotinib může být podáván v kombinaci s hematopoetickými růstovými faktory, jako je erytropoetin nebo faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF), pokud je podání klinicky indikováno. Může být podáván s hydroxykarbamidem (hydroxyureou) nebo anagrelidem, pokud je podání klinicky indikováno.

Nilotinib je metabolizován převážně játry, kde se na oxidativním metabolismu zřejmě podílí hlavně CYP3A4. Nilotinib je také substrátem pro efluxní pumpu mnoha léků, P-glykoprotein (P-gp). Proto absorpce a následná eliminace systémově absorbovaného nilotinibu může být ovlivněna látkami, které působí na CYP3A4 a/nebo P-gp.

Látky, které mohou zvyšovat koncentrace nilotinibu v séru

Současné podání nilotinibu a imatinibu (substrát a ovlivňuje P-gp a CYP3A4) mělo mírný inhibiční účinek na CYP3A4 a/nebo P-gp. Došlo ke zvýšení AUC imatinibu o 18 % až 39 % a zvýšení AUC nilotinibu o 18 % až 40 %. Tyto změny pravděpodobně nejsou klinicky významné.

Při současném podání silného inhibitoru CYP3A4, ketokonazolu, zdravým dobrovolníkům byla expozice nilotinibu zvýšena 3krát. Z tohoto důvodu nemají být současně podávány silné inhibitory CYP3A4, včetně ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, klarithromycinu a telithromycinu (viz bod 4.4). Zvýšenou expozici nilotinibu je možné také očekávat se středně silnými inhibitory CYP3A4. Má se uvažovat o alternativních přípravcích, která nemají žádné nebo mají minimální inhibiční účinky na CYP3A4.

Látky, které mohou snižovat koncentrace nilotinibu v séru

Rifampicin, silný induktor CYP3A4, snižuje Cmax nilotinibu o 64 % a snižuje AUC nilotinibu o 80 %.

Rifampicin a nilotinib se nemají užívat současně.

Souběžné podávání jiných léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná), může pravděpodobně také v klinicky významném rozsahu snižovat expozici nilotinibu. U pacientů, u kterých jsou induktory CYP3A4 indikovány, se má uvažovat o výběru alternativních přípravků s menším enzymovým indukčním potenciálem.

Rozpustnost nilotinibu je závislá na pH, při vyšším pH je rozpustnost nižší. U zdravých pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg esomeprazolu jednou denně po dobu 5 dnů, se výrazně zvýšilo žaludeční pH, ale absorpce nilotinibu se snížila jen mírně (27% snížení Cmax a 34% snížení AUC0-∞). Nilotinib může být v případě potřeby užíván současně s esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové pumpy.

Ve studii u zdravých dobrovolníků nebyly při podání jednorázové dávky 400 mg nilotinibu 10 hodin po a 2 hodiny před podáním famotidinu zjištěny významné změny ve farmakokinetice nilotinibu.

V případě nutného souběžného užívání může být H2 blokátor podáván přibližně 10 hodin před a přibližně 2 hodiny po podání nilotinibu.

Ve stejné studii podávání antacid (hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý/simetikon) 2 hodiny před nebo po jednorázové dávce 400 mg nilotinibu také nezměnilo farmakokinetiku nilotinibu. Pokud je to nutné, mohou být antacida podávána přibližně 2 hodiny před nebo přibližně 2 hodiny po podání nilotinibu.

Látky, jejichž systémové koncentrace mohou být změněny nilotinibem

Nilotinib je in vitro relativně silný inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a UGT1A1,

s nejnižší hodnotou Ki pro CYP2C9 (Ki = 0,13 mikromol).

V interakční studii u zdravých dobrovolníků po jednorázovém podání 25 mg warfarinu, citlivého substrátu CYP2C9, a 800 mg nilotinibu nedošlo k žádným změnám farmakokinetických parametrů nebo farmakodynamiky warfarinu, měřených jako protrombinový čas (PT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Údaje o rovnovážném stavu neexistují. Tato studie naznačuje, že při dávce warfarinu do 25 mg je klinicky významná léková interakce mezi nilotinibem a warfarinem méně pravděpodobná. Protože není dostatek údajů o rovnovážném stavu, doporučuje se po zahájení léčby nilotinibem (minimálně během prvních 2 týdnů) kontrola farmakodynamických ukazatelů warfarinu (INR nebo PT).

U pacientů s CML zvýšil nilotinib podávaný v dávce 400 mg dvakrát denně po dobu 12 dní systémovou expozici (AUC a Cmax) perorálního midazolamu (substrát CYP3A4) 2,6násobně, respektive 2,0násobně. Nilotinib je středně silný inhibitor CYP3A4. Proto může při souběžném podávání dojít ke zvýšení systémové expozice dalších léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP3A4 (např. některé inhibitory HMG-CoA reduktázy). Pro přípravky, které jsou CYP3A4 substráty a které mají úzký terapeutický index (například alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus a takrolimus) může být při souběžném podávání s nilotinibem nezbytné příslušné sledování a úprava dávky.

Kombinace nilotinibu se statiny, které jsou eliminovány hlavně prostřednictvím CYP3A4, může zvýšit potenciál pro statinem indukovanou myopatii, včetně rhabdomyolýzy.

Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodlužovat interval QT

Nilotinib má být podáván opatrně pacientům s prodloužením intervalu QT nebo u kterých se může prodloužení QT vyvinout, včetně pacientů, kteří užívají antiarytmika, jako jsou amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol, nebo jiné přípravky, které mohou vést k prodloužení intervalu QT, např. chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon a moxifloxacin (viz bod 4.4).

Interakce s potravou

Absorpce a biologická dostupnost nilotinibu jsou zvýšeny při současném příjmu potravy s následným zvýšením koncentrace v séru (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Je třeba se vyhnout grapefruitové šťávě a jiným potravinám, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělé populace.

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby nilotinibem používat vysoce účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání nilotinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Nilotinib nesmí být během těhotenství užíván, pokud klinický stav pacientky nevyžaduje léčbu nilotinibem. Pokud je přípravek užíván během těhotenství, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.

Pokud žena léčena nilotinibem plánuje otěhotnět, má být zvážena možnost vysazení léčby na základě kritérií vhodných pro přerušení léčby, jak je popsáno v bodech 4.2 a 4.4. Existuje omezené množství dat týkajících se těhotenství v období remise bez léčby (TFR). Pokud pacientka plánuje během fáze TFR otěhotnět, musí být informována o možné nutnosti opětovného zahájení léčby nilotinibem během těhotenství (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Není známo, zda se nilotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování nilotinibu do mléka (viz bod 5.3). Protože riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit, ženy nemají během léčby nilotinibem a 2 týdny po poslední dávce kojit.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

Nilotinib Accord nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Doporučuje se, aby pacienti, kteří pozorují závratě, únavu, zhoršení zraku nebo jiné nežádoucí účinky s potenciálním vlivem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, nevykonávali tyto činnosti, dokud nežádoucí účinky přetrvávají (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je založen na sdružených datech od 3 422 pacientů léčených nilotinibem ve 13 klinických studiích ve schválených indikacích: dospělí a pediatričtí pacienti s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií (CML) s přítomností filadelfského chromozomu (Ph chromozom) v chronické fázi (5 klinických studií s 2 414 pacienty), dospělí pacienti s chronickou a akcelerovanou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí

léčbu zahrnující imatinib (6 klinických studií s 939 pacienty) a pediatričtí pacienti s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu, kteří jsou rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu zahrnující imatinib (2 klinické studie s 69 pacienty). Tyto sdružené údaje představují 9 039,34 pacientoroků expozice. Bezpečnostní profil nilotinibu je konzistentní ve všech indikacích.

Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥ 15 %) ze sdružených údajů o bezpečnosti byly: vyrážka (26,4 %), infekce horních cest dýchacích (včetně faryngitidy, nazofaryngitidy, rýmy) (24,8 %) bolest hlavy (21,9 %), hyperbilirubinemie (včetně zvýšené hladiny bilirubinu v krvi) (18,6 %), artralgie (15,8 %), únava (15,4 %), nauzea (16,8 %), pruritus (16,7 %) a trombocytopenie (16,4 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a hlášení po uvedení přípravku na trh (tabulka 3) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3 Nežádoucí účinky

Poznámka: V pediatrických studiích nebyly pozorovány všechny nežádoucí účinky. Popis vybraných nežádoucích účinků

Náhlá smrt

Méně časté případy (0,1 až 1 %) náhlých smrtí byly hlášeny v klinických studiích s nilotinibem a/nebo při podávání z humánních důvodů u pacientů s imatinib-rezistentní nebo intolerantní CML v chronické nebo akcelerované fázi, u nichž se v minulosti vyskytlo onemocnění srdce nebo u pacientů s významnými kardiálními rizikovými faktory (viz bod 4.4).

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost nilotinibu u pediatrických pacientů (ve věku od 2 do < 18 let) s chronickou fází CML s přítomností filadelfského chromozomu (n = 58) byla zkoumána v jedné hlavní studii více než 60 měsíců (viz bod 5.1). U pediatrických pacientů byla frekvence, typ a závažnost pozorovaných nežádoucích účinků obecně shodná s frekvencí pozorovanou u dospělých, s výjimkou hyperbilirubinemie/zvýšené hladiny bilirubinu (stupeň 3/4: 10,3 %) a zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz (stupeň AST 3/4 : 1,7 %, stupeň ALT 3/4: 12,1 %), které byly hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých pacientů. Během léčby je třeba sledovat hladiny bilirubinu a jaterních aminotransferáz (viz body 4.2 a 4.4).

Růstová retardace u pediatrických pacientů

Ve studii s CML u pediatrické populace bylo pozorováno zpomalení růstu u osmi pacientů (překročení alespoň dvou hlavních percentilových linií od výchozí hodnoty) s mediánem expozice 51,9 měsíců u nově diagnostikovaných pacientů a 59,9 měsíců u pacientů s imatinib/dasatinib rezistentní nebo imatinib intolerantní Ph+ CML-CP): pět pacientů (8,6 %) překročilo dvě hlavní percentilové linie od výchozí hodnoty a tři pacienti (5,2 %) překročili tři hlavní percentilové linie od výchozí hodnoty. Nežádoucí účinky spojené se zpomalením růstu byly hlášeny u 3 pacientů (5,2 %). U pediatrických pacientů léčených nilotinibem se doporučuje pečlivé sledování růstu (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Byly hlášeny ojedinělé případy záměrného předávkování nilotinibem, kdy byl požit nespecifikovaný počet tvrdých tobolek nilotinibu v kombinaci s alkoholem a jinými léčivými přípravky. Objevila se neutropenie, zvracení a ospalost. Nebyly hlášené změny na EKG nebo hepatotoxicita. Bylo hlášeno úplné uzdravení.

V případě předávkování má být pacient sledován a musí mu být poskytnuta vhodná podpůrná léčba.