ICLUSIG 30MG Potahovaná tableta

Iclusig je indikován jako monoterapie u dospělých pacientů:

• s chronickou fází, akcelerovanou fází nebo blastickou fází chronické myeloidní leukemie (CML), kteří jsou rezistentní k dasatinibu nebo nilotinibu; kteří netolerují dasatinib nebo

  nilotinib au nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo kteří mají

  mutaci T315I

• s akutní lymfoblastickou leukemií s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+ ALL), kteří jsou rezistentní k dasatinibu; kteří netolerují dasatinib a u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo kteří mají mutaci T315I.

  Iclusig v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou je indikován u dospělých pacientů s nově

  diagnostikovanou Ph+ ALL (viz bod 5.1).

  Iclusig je indikován jako monoterapie u pediatrických pacientů ve věku 6 let nebo starších:

• s chronickou fází chronické myeloidní leukemie (CP-CML), kteří jsou rezistentní k dasatinibu nebo nilotinibu; kteří netolerují dasatinib nebo nilotinib a u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo kteří mají mutaci T315I.

  Viz hodnocení kardiovaskulárního stavu pacienta před zahájením léčby v bodě 4.2 a situace, kdy může být zvažována jiná léčba v bodě 4.4.

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s leukemií. Během léčby lze použít hematologickou podporu, jako jsou například transfuze trombocytů a podávání hematopoetických růstových faktorů, pokud je to z klinického hlediska indikováno.

Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta, včetně anamnézy a klinického vyšetření, a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. Během léčby ponatinibem je třeba kardiovaskulární stav nadále sledovat a je třeba optimalizovat léčebnou a podpůrnou terapii s ohledem na podmínky, které přispívají ke kardiovaskulárnímu riziku.

Dávkování

Dospělí pacienti s CML a akutní lymfoblastickou leukemií s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+ ALL) dříve léčení jinými inhibitory tyrosinkinázy (TKI) nebo pacienti s mutací T315I: Doporučená zahajovací dávka ponatinibu je 45 mg jednou denně.

Léčba má pokračovat, dokud se u pacienta neobjeví známky progrese onemocnění nebo nepřijatelné

toxicity.

U pacientů musí být sledována odpověď podle standardních klinických postupů.

Pokud nebylo dosaženo kompletní hematologické odpovědi do 3 měsíců (90 dnů), je třeba zvážit ukončení podávání ponatinibu.

Riziko vzniku arteriální okluze má pravděpodobně vztah k dávce. Je třeba zvážit snížení dávky přípravku Iclusig na 15 mg u pacientů s chronickou fází (chronic phase, CP) CML, kteří dosáhli molekulární odpovědi (MR2 tj. ≤ 1 % BCR-ABL1^IS), po zvážení následujících faktorů pro hodnocení jednotlivého pacienta: kardiovaskulární riziko, nežádoucí účinky léčby ponatinibem, doba do dosažení odpovědi a hladiny transkriptů BCR-ABL (viz body 4.4 a 5.1). Jestliže dávku snížíte, doporučuje se pečlivě sledovat odpověď. U pacientů se ztrátou odpovědi lze dávku přípravku Iclusig znovu zvýšit na dříve tolerovanou dávku 30 mg nebo 45 mg perorálně jednou denně. Léčba přípravkem Iclusig má pokračovat, dokud nedojde ke ztrátě odpovědi po opětovném zvýšení dávky nebo k nepřijatelné toxicitě.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ ALL léčení v kombinaci s chemoterapií:

Doporučená zahajovací dávka ponatinibu je 30 mg jednou denně v kombinaci s chemoterapií, se snížením dávky na 15 mg jednou denně po dosažení kompletní odpovědi s negativitou minimálního reziduálního onemocnění (MRD) (≤ 0,01 % BCR-ABL1) na konci indukční fáze.

U pacientů se ztrátou MRD negativity lze dávku ponatinibu znovu zvýšit na dříve tolerovanou dávku až do 30 mg jednou denně. Po ukončení léčby ponatinibem v kombinaci s chemoterapií se má pokračovat v léčbě ponatinibem v monoterapii, dokud nedojde ke ztrátě odpovědi po opětovném zvýšení dávky nebo k nepřijatelné toxicitě (viz bod 5.1).

Profylaxe nebo léčba postižení CNS, indukce steroidy, léčba anti-CD20 u pacientů s CD20+ nebo případně chemoterapie se mají řídit příslušnými souhrny údajů o přípravku a standardními klinickými postupy.

Pokud po dokončení indukční fáze nebylo dosaženo kompletní molekulární odpovědi, je třeba zvážit ukončení podávání ponatinibu.

Pediatričtí pacienti s CP-CML:

Ponatinib se podává perorálně jednou denně ve formě buď potahovaných tablet Iclusig, nebo tvrdých tobolek Iclusig. Doporučená počáteční dávka se u každého pediatrického pacienta stanovuje individuálně na základě tělesné hmotnosti (viz tabulka 1):

Tabulka 1 Doporučená počáteční dávka a snížená dávka po dosažení molekulární odpovědi u pediatrických pacientů s CP-CML

Léčba má pokračovat, dokud se u pacienta neobjeví známky progrese onemocnění nebo nepřijatelné

toxicity.

U pacientů musí být sledována odpověď podle standardních klinických postupů.

Podobně jako u dospělých má riziko vzniku arteriální okluze pravděpodobně vztah k dávce. Je třeba zvážit snížení dávky přípravku Iclusig podle tabulky 1 u pediatrických pacientů s CP-CML, kteří dosáhli molekulární odpovědi, po zvážení následujících faktorů pro hodnocení jednotlivého pacienta: kardiovaskulární riziko, nežádoucí účinky léčby ponatinibem, doba do dosažení odpovědi a hladiny transkriptů BCR-ABL (viz body 4.4 a 5.1). Jestliže dávku snížíte, doporučuje se pečlivě sledovat odpověď. U pacientů se ztrátou odpovědi lze dávku přípravku Iclusig znovu zvýšit na dříve tolerovanou denní dávku. Léčba přípravkem Iclusig má pokračovat, dokud nedojde ke ztrátě odpovědi po opětovném zvýšení dávky nebo k nepřijatelné toxicitě.

Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A

Při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A je třeba zvážit snížení počáteční dávky přípravku

Iclusig u dospělých na 30 mg a u pediatrických pacientů podle tabulky 2 níže (viz bod 4.4).

Tabulka 2 Doporučená počáteční dávka u pediatrických pacientů při souběžném podávání silných inhibitorů CYP3A

Léčba toxicity

Při projevech hematologické a jiné než hematologické toxicity léčby je třeba zvážit úpravu dávkování nebo přerušení podávání přípravku Iclusig. V případě těžkých nežádoucích účinků je nutno léčbu vysadit. Je-li přípravek Iclusig podáván v kombinaci s chemoterapií, má se u chemoterapeutických léčivých přípravků uplatnit standardní snižování dávek, viz jejich příslušné souhrny údajů o přípravku a standardní klinické postupy.

U pacientů, jejichž nežádoucí účinky odezněly nebo jsou mírnější, lze zvážit opětovné zahájení podávání přípravku Iclusig a zvyšování dávky zpět na denní dávku užívanou před výskytem nežádoucího účinku, pokud je to z klinického hlediska vhodné.

Myelosuprese

Přehled úprav dávkování při neutropenii a trombocytopenii nesouvisející s leukemií u dospělých pacientů je uveden v tabulce 3 a u pediatrických pacientů v tabulce 4.

Tabulka 3: Úpravy dávkování při myelosupresi u dospělých pacientů

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

Tabulka 4 Úpravy dávkování při myelosupresi u pediatrických pacientů

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

• Přerušit a po zotavení ANC na hodnotu

Arteriální okluze a žilní tromboembolie

U pacienta s podezřením na vznik arteriální okluzivní příhody nebo žilní tromboembolie je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig po odeznění příhody má vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 4.8).

K riziku vzniku arteriálních okluzivních příhod může přispívat hypertenze. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit.

Pankreatitida

Přehled doporučených úprav při nežádoucích účincích na pankreas u dospělých pacientů je uveden v tabulce 5 a u pediatrických pacientů v tabulce 6.

Tabulka 5: Úpravy dávkování při pankreatitidě a zvýšené hladině lipázy u dospělých

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1

• Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig

• Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na

• Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na

• Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig

Tabulka 6: Úpravy dávkování při pankreatitidě a zvýšené hladině lipázy u pediatrických pacientů

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1

• Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig

• Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na

• Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na

• Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1

• Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na

• Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1

• Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na

• Přerušit do úplného vymizení příznaků a po zotavení zvýšené hladiny lipázy na

Jaterní toxicita

Může být nutné přerušení nebo ukončení podávání přípravku popsané u dospělých pacientů

v tabulce 7 a u pediatrických pacientů v tabulce 8.

Tabulka 7 Doporučené úpravy dávkování při jaterní toxicitě u dospělých

• Přerušit Iclusig a sledovat funkci jater

• Po zotavení na ≤ stupeň 1

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 15 mg

• Ukončit

*ULN = horní hranice normy laboratoře

Tabulka 8 Doporučené úpravy dávkování při jaterní toxicitě u pediatrických pacientů

• Přerušit Iclusig a sledovat funkci

• Po zotavení na ≤ stupeň 1

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 15 mg

• Ukončit

• Přerušit Iclusig a sledovat funkci

• Po zotavení na ≤ stupeň 1

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 10 mg

• Přerušit Iclusig a sledovat funkci

• Po zotavení na ≤ stupeň 1

• Přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 3× ULN) nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby začít podávat dávku 5 mg

*ULN = horní hranice normy laboratoře

Starší pacienti

Ze 732 pacientů zařazených do klinických studií PACE a OPTIC s přípravkem Iclusig bylo 191

(26 %) pacientů ve věku ≥ 65 roků. Ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let je u starších pacientů vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ponatinibu z organismu. Přípravek Iclusig nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu

≥ 50 ml/min by měli být schopni bezpečně užívat Iclusig bez úpravy dávkování. Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin se doporučuje opatrnost.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig v monoterapii u dětí mladších 6 let nebyla dosud stanovena. Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig v kombinaci s chemoterapií u dětí nebyla dosud stanovena (viz bod 5.1).

Způsob podání

Iclusig je určen k perorálnímu podání. Iclusig lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Iclusig je dostupný ve formě potahovaných tablet a tvrdých tobolek.

Tablety se polykají celé. Tablety se nemají drtit ani rozpouštět.

Pro dávky, které nemohou být dosaženy užitím potahovaných tablet, nebo pro pediatrické pacienty, kteří nejsou schopni spolknout potahované tablety, jsou k dispozici 5mg tvrdé tobolky. Tvrdé tobolky lze polykat celé, ale pro pacienty, kteří je nejsou schopni spolknout, lze tobolky otevřít a obsah lze dispergovat v měkké stravě (jablečné pyré nebo jogurt) a směs je třeba ihned užít.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese

Přípravek Iclusig bývá spojován se závažnou (stupeň 3 nebo 4 podle obecných terminologických kritérií definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events), používaných americkým Národním onkologickým institutem (National Cancer Institute)) trombocytopenií, neutropenií a anémií. U většiny pacientů se stupněm 3 nebo 4 došlo ke snížení počtu trombocytů, anémii nebo neutropenii během prvních 3 měsíců léčby. Četnost těchto příhod je vyšší u pacientů s akcelerovanou fází CML (APCML) nebo blastickou fází CML (BPCML) nebo Ph+ ALL než u pacientů s chronickou fází CML (CPCML). Po dobu prvních 3 měsíců je třeba každé 2 týdny vyšetřovat krevní obraz; poté se vyšetřuje jednou měsíčně nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla obecně reverzibilní a obvykle ustoupila po dočasném vysazení nebo snížení dávky přípravku Iclusig (viz bod 4.2).

Arteriální okluze

U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytly arteriální okluze, včetně fatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, retinální arteriální okluze spojené v některých případech s trvalým zhoršením nebo ztrátou zraku, stenózy velkých mozkových tepen, závažné ischemické choroby dolních končetin, stenózy renální arterie (související se zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenzí) a potřeba urgentních revaskularizačních výkonů. Tyto příhody se vyskytly u pacientů

s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let nebo mladších.

Nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a

u pacientů s ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze.

Riziko vzniku arteriální okluze má pravděpodobně vztah k dávce. (viz body 4.8 a 5.1).

Během klinického vývoje se vyskytly arteriální okluze jako nežádoucí účinek včetně závažných účinků (viz bod 4.8). U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody.

Pacientům s infarktem myokardu, revaskularizací nebo cévní mozkovou příhodou v anamnéze se má Iclusig podávat pouze tehdy, pokud možný přínos léčby převažuje nad možným rizikem (viz body 4.2 a 4.8). U těchto pacientů je třeba před zahájením léčby ponatinibem zvážit také jiné možnosti léčby.

Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta, včetně anamnézy a klinického vyšetření, a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. Během léčby ponatinibem je třeba kardiovaskulární stav nadále sledovat a je třeba optimalizovat léčebnou a podpůrnou terapii s ohledem na podmínky, které přispívají ke kardiovaskulárnímu riziku. Bezpečnost léčby ponatinibem nebyla studována u pacientů s fibrilací síní.

Je třeba sledovat výskyt známek arteriální okluze, a pokud dojde ke zhoršení zraku nebo se objeví rozmazané vidění, je třeba provést oční vyšetření (včetně vyšetření očního pozadí). V případě arteriální okluze je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig má vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.2 a 4.8).

Žilní tromboembolie

Během klinického vývoje se vyskytly žilní tromboembolie jako nežádoucí účinek včetně závažných účinků (viz bod 4.8).

Je třeba sledovat výskyt známek tromboembolie. V případě tromboembolie je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig má vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytla retinální venózní okluze, která byla v některých případech spojena s trvalým zhoršením nebo ztrátou zraku. Pokud dojde ke zhoršení zraku nebo se objeví rozmazané vidění, je třeba provést oční vyšetření (včetně vyšetření očního pozadí).

Hypertenze

K riziku vzniku arteriálních trombotických příhod včetně stenózy renální arterie může přispívat hypertenze. Během léčby přípravkem Iclusig je třeba sledovat a hodnotit krevní tlak při každé lékařské kontrole a hypertenzi je třeba léčit až do normalizace. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit (viz bod 4.2).

V případě významné zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenze je třeba léčbu přerušit a zvážit vyšetření na stenózu renální arterie.

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo při léčbě ke vzniku hypertenze (včetně hypertenzní krize). Pacienti mohou vyžadovat urgentní lékařský zásah v případě hypertenze spojené se zmateností, bolestmi hlavy, bolestmi na hrudi nebo dušností.

Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Iclusig toto riziko pečlivě zvážit.

Městnavé srdeční selhání

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku fatálního a závažného srdečního selhání nebo dysfunkce levé srdeční komory, včetně příhod souvisejících s předchozími příhodami v podobě cévní okluze. U pacientů je třeba soustavně sledovat známky či příznaky svědčící pro přítomnost srdečního selhání a ty je třeba léčit podle klinické indikace, včetně přerušení léčby přípravkem Iclusig. U pacientů s rozvojem závažného srdečního selhání je třeba zvážit ukončení léčby ponatinibem (viz body 4.2 a 4.8).

Pankreatitida a sérová lipáza

Přípravek Iclusig bývá rovněž spojován s pankreatitidou. Četnost výskytu pankreatitidy je vyšší v prvních 2 měsících používání. V prvních 2 měsících kontrolujte sérovou lipázu každé 2 týdny, později v pravidelných intervalech. Může být potřebné přerušení užívání přípravku nebo snížení

dávek. Jestliže je zvýšení hladiny lipázy provázeno břišními příznaky, podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a pacienty vyšetřit, zda nemají známky pankreatitidy (viz bod 4.2). U pacientů

s pankreatitidou nebo zvýšenou konzumací alkoholu v anamnéze se doporučuje opatrnost. Pacienty se závažnou nebo velmi závažnou hypetriacylglycerolemií je nutno správně léčit, aby se riziko pankreatitidy snížilo.

Hepatotoxicita

Podávání přípravku Iclusig může vést ke zvýšení hladin ALT, AST, bilirubinu a alkalické fosfatázy. U většiny pacientů, u nichž došlo k hepatotoxické příhodě, se první příhoda objevila během prvního roku léčby. Byly zaznamenány případy jaterního selhání (včetně případů s fatálním zakončením).

Testy jaterních funkcí mají být prováděny před zahájením léčby a sledovány v pravidelných intervalech podle klinické indikace. Je-li ponatinib užíván v kombinaci s chemoterapeutickými látkami, o nichž je rovněž známo, že jsou spojeny s poruchou jaterních funkcí, má být pečlivě sledována funkce jater (viz bod 4.8).

Hemoragie

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku závažné hemoragie, včetně fatálních případů. Incidence závažných krvácivých příhod byla vyšší u pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL. Nejčastěji hlášenými krvácivými příhodami stupně 3/4 bylo gastrointestinální krvácení a subdurální hematom. K většině krvácivých příhod, nikoli však ke všem, došlo u pacientů

s trombocytopenií stupně 3/4. Při závažné nebo těžké hemoragii je třeba léčbu přípravkem Iclusig přerušit a vyhodnotit stav pacienta.

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby přípravkem Iclusig mají být pacienti vyšetření na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Iclusig, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Iclusig hlášeny případy syndromu

posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES).

PRES je neurologická porucha, která se může projevovat známkami a příznaky, jako jsou křeče, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce, ztráta zraku a jiné zrakové a neurologické poruchy. Pokud je tato porucha diagnostikována, přerušte léčbu přípravkem Iclusig a pokračujte v ní teprve po jejím odeznění a jen tehdy, pokud pokračování léčby převáží rizika PRES.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů léčených inhibitory tyrosinkinázy (TKI) cílenými na BCR-ABL bylo pozorováno zpomalení růstu. Vzhledem k pravděpodobnému mechanismu účinku a předpokládané souvislosti TKI se zpomalením růstu se doporučuje pečlivé sledování růstu pediatrických pacientů léčených ponatinibem.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Při souběžném podávání přípravku Iclusig a středně silných a silných inhibitorů CYP3A a středně silných a silných induktorů CYP3A je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.5).

Při souběžném podávání ponatinibu se substráty P-gp nebo BCRP se doporučuje pečlivý lékařský

dohled (viz bod 4.5).

Souběžné podávání ponatinibu s antikoagulačními látkami u pacientů s rizikem krvácivých příhod vyžaduje opatrnost (viz „Myelosuprese“ a „Hemoragie“). Formální studie ponatinibu v kombinaci s antikoagulačními léčivými přípravky nebyly provedeny.

U pacientů s Ph+ ALL se při souběžném podávání ponatinibu s chemoterapií (viz bod 5.1) může zvýšit výskyt nežádoucích účinků, např. hepatotoxicity, myelosuprese nebo jiných (viz bod 4.8). Při použití ponatinibu v kombinaci s chemoterapií je nutná zvláštní opatrnost.

Prodloužení intervalu QT

Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl hodnocen u 39 pacientů s leukemií

a nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení intervalu QT (viz bod 5.1). Dosud však nebyla provedena důkladná studie zaměřená na interval QT; proto nelze vyloučit klinicky významný vliv na interval QT.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater je však třeba opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo

pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin se doporučuje opatrnost (viz bod 4.2). Laktosa

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě nebo tobolce, to

znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Látky, které mohou zvyšovat koncentrace ponatinibu v séru

Inhibitory CYP3A

Ponatinib je metabolizován prostřednictvím CYP3A4.

Souběžné podání jednorázové perorální dávky 15 mg přípravku Iclusig při užívání ketokonazolu (400 mg denně), který je silným inhibitorem CYP3A, mělo za následek mírné zvýšení systémové expozice ponatinibu, přičemž hodnoty AUC0-∞ a Cmax pro ponatinib byly o 78 % resp. 47 % vyšší než hodnoty pozorované při podávání samotného ponatinibu.

Je třeba postupovat s opatrností a zvážit snížení počáteční dávky přípravku Iclusig u dospělých na 30 mg při současném podávání silných inhibitorů CYP3A, což je např. klarithromycin, indinavir,

itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, troleandomycin,

vorikonazol a grapefruitová šťáva.

U pediatrických pacientů je třeba zvážit snížení počáteční dávky, jak je popsáno v bodě 4.2.

Látky, které mohou snižovat koncentrace ponatinibu v séru

Induktory CYP3A

Při podání jednorázové dávky 45 mg přípravku Iclusig v kombinaci se silným induktorem CYP3A rifampicinem (600 mg denně) 19 zdravým dobrovolníkům se snížila AUC0-∞ ponatinibu o 62 % a Cmax o 42 % ve srovnání s podáváním samotného ponatinibu.

Při léčbě ponatinibem je třeba se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalka tečkovaná) a v případě jejich potřeby hledat alternativní přípravky – s výjimkou případů, kdy přínos kombinace převáží možné riziko podexpozice ponatinibu.

Látky, jejichž koncentrace v séru mohou být vlivem ponatinibu změněny

Substráty transportérů

Ponatinib je inhibitorem P-gp a BCRP in vitro. Ponatinib proto může mít potenciál pro zvyšování plazmatických koncentrací souběžně podávaných substrátů P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin) nebo BCRP (např. methotrexát, rosuvastatin, sulfasalazin) a může zvyšovat jejich

terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání ponatinibu s těmito léčivými přípravky se doporučuje pečlivý lékařský dohled.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku léčeným přípravkem Iclusig je třeba doporučit, aby neotěhotněly, mužům léčeným přípravkem Iclusig je třeba doporučit, aby během léčby nepočali dítě. Během léčby je nutno používat účinnou metodu antikoncepce. Vliv ponatinibu na účinky systémové hormonální antikoncepce není znám. Proto je třeba používat alternativní nebo další antikoncepční metodu navíc.

Těhotenství

Na základě omezených údajů o účincích na člověka (méně než 50 známých výsledků těhotenství) byly hlášeny případy vrozeného megakolon (Hirschsprungova nemoc) u dětí narozených ženám vystaveným ponatinibu během prvního trimestru. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Iclusig lze v těhotenství používat pouze tehdy, pokud klinický stav ženy vyžaduje léčbu ponatinibem. Pokud je přípravek užíván v těhotenství, pacientka musí být informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se Iclusig vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě dostupných farmakodynamických a toxikologických údajů nelze vyloučit, že se Iclusig může vylučovat do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby přípravkem Iclusig přerušeno.

Fertilita

Údaje o účinku ponatinibu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Při podávání ponatinibu potkanům byly pozorovány účinky na samičí fertilitu, samčí fertilita nebyla ovlivněna (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění pro fertilitu u člověka není znám.

Iclusig má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. S přípravkem Iclusig jsou spojovány nežádoucí účinky jako je letargie, závratě a rozmazané vidění. Proto se při řízení nebo obsluhování strojů doporučuje opatrnost.

Shrnutí profilu bezpečnosti

Pacienti s dříve léčenou CML nebo Ph+ALL nebo pacienti s mutací T315I (studie PACE)

V klinickém hodnocení PACE fáze 2 (viz bod 5.1) byly nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (četnosti vzniku při léčbě) pneumonie (7,3 %), pankreatitida (5,8 %), bolest břicha (4,7 %), fibrilace síní (4,5 %), pyrexie (4,5 %), infarkt myokardu (4,0 %), ischemická choroba dolních končetin (3,8 %), anémie (3,8 %), angina pectoris (3,3 %), snížení počtu trombocytů (3,1 %), febrilní

neutropenie (2,9 %), hypertenze (2,9 %), ischemická choroba srdeční (2,7 %), městnavé srdeční selhání (2,4 %), cévní mozková příhoda (2,4 %), sepse (2,4 %), flegmóna (2,2 %), akutní poškození ledvin (2,0 %), infekce močových cest (2,0 %) a zvýšení hladiny lipázy (2,0 %).

Závažné nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 10 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 7 % pacientů a periferní cévní okluze u 9 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Závažné nežádoucí účinky v podobě venózní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 5 % pacientů.

Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 13 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 9 % pacientů a periferní cévní okluze u 11 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly u 25 % pacientů léčených přípravkem Iclusig v klinickém hodnocení PACE fáze 2

s následným sledováním minimálně po dobu 64 měsíců, přičemž závažné nežádoucí účinky se

vyskytly u 20 % pacientů. U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody.

Žilní tromboembolické reakce se vyskytly u 6 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě). Výskyt tromboembolických příhod je vyšší u pacientů s Ph+ ALL nebo BP-CML než u pacientů s AP-CML nebo CP-CML. Žádné případy venózní okluze nebyly fatální.

Po uplynutí minimální doby následného sledování 64 měsíců činil výskyt nežádoucích účinků, které vedly k přerušení léčby, 20 % u CP-CML, 11 % u AP-CML, 15 % u BP-CML a 9 % u Ph+ ALL.

Dříve léčení pacienti s CP-CML (studie OPTIC)

V klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 (viz bod 5.1) se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly celkem u 13,8 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg), přičemž ve 2 případech byly fatální, a závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 8,5 % pacientů (kohorta s dávkou 45 mg). Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 5,3 %; 4,3 %; resp. 4,3 % pacienů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg). U 1 z 94 pacientů v kohortě s dávkou 45 mg se vyskytla žilní tromboembolické reakce (okluze retinální žíly 1. stupně).

Pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ ALL (studie PhALLCON)

Příhody myelosuprese byly ve studii PhALLCON hlášeny u 83 % pacientů léčených ponatinibem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly trombocytopenie (47 %), neutropenie (44 %) a anémie (44 %). K příhodám hepatotoxicity došlo u 64 % pacientů. Celkově byla pozorována vyšší incidence myelosuprese spojené s chemoterapií (febrilní neutropenie, pyrexie, pneumonie a sepse), jakož i periferní senzorické neuropatie a stomatitidy než při použití samotného ponatinibu.

Tabulkové přehledy nežádoucích účinků

Četnosti nežádoucích účinků přípravku Iclusig v monoterapii jsou uvedeny v tabulce 9 a jsou založeny na 449 pacientech s CML a Ph+ ALL exponovaných ponatinibu v klinickém hodnocení PACE fáze 2 a 94 pacientech s CML exponovaných ponatinibu (s počáteční dávkou 45 mg) v klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 při mediánu délky následného sledování 77,93 měsíců.

Četnosti nežádoucích účinků přípravku Iclusig v kombinaci s chemoterapií jsou uvedeny v tabulce 10 a jsou založeny na 163 pacientech s nově diagnostikovanou Ph+ ALL exponovaných ponatinibu

v kombinaci s chemoterapií se sníženou intenzitou, po níž pokračovala léčba přípravkem Iclusig

v monoterapii v klinickém hodnocení fáze 3 PhALLCON.

Informace o hlavních charakteristikách pacientů v těchto klinických hodnoceních viz bod 5.1. Přehled nežádoucích účinků je uveden podle tříd orgánových systémů a podle četnosti. Kategorie četností jsou velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 9: Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s CML a Ph+ ALL nebo u pacientů

s mutací T315I – četnost uváděná podle incidence nežádoucích účinků vzniklých při léčbě

* Spontánní hlášení po uvedení přípravku na trh

a Hypotyreóza zahrnuje hypotyreózu a primární hypotyreózu

Tabulka 10: Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL ve studii PhALLCON – četnost uváděná podle incidence nežádoucích účinků vzniklých při léčbě

Popis vybraných nežádoucích účinků

Cévní okluze (viz bod 4.2 a 4.4).

U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytla závažná cévní okluze, včetně kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních a periferních cévních příhod a žilních trombotických příhod. Tyto příhody se vyskytly u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let

nebo mladších. Nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a u pacientů s ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze.

V klinickém hodnocení PACE fáze 2 (viz bod 5.1) s následným sledováním minimálně po dobu

64 měsíců se nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti výskytu při léčbě) vyskytly u 13 %, 9 %, resp. 11 % pacientů léčených přípravkem Iclusig. Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly u

25 % pacientů léčených přípravkem Iclusig v klinickém hodnocení PACE fáze 2, přičemž závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 20 % pacientů. U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody. Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze v klinickém hodnocení PACE byl 351 dní, u cerebrovaskulární okluze 611 dní a u periferní cévní okluze pak 605 dní. Žilní tromboembolické reakce (četnosti výskytu při léčbě) se vyskytly u 6 % pacientů.

V klinickém hodnocení OPTIC fáze 2 (viz bod 5.1) s mediánem délky sledování 77,9 měsíců se nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti vzniku při léčbě) vyskytly u 5,3 %;4,3 %; resp. 4,3 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg). Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly u 13,8 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (kohorta s dávkou 45 mg), přičemž závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 8,5 % pacientů (kohorta s dávkou 45 mg). Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze v klinickém hodnocení OPTIC byl 473 dní, u cerebrovaskulární okluze 356 dní a u periferní cévní okluze pak 108 dní. U 1 z 94 pacientů v kohortě s dávkou 45 mg

v klinickém hodnocení OPTIC se vyskytla žilní tromboembolické reakce.

V klinickém hodnocení fáze 3 PhALLCON (viz bod 5.1) s mediánem délky sledování 20,43 měsíců se nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze, cerebrovaskulární okluze a periferní cévní okluze (četnosti vzniku při léčbě) vyskytly u 1,2 %;0,6 %; resp. 0,6 % pacientů léčených ponatinibem v kombinaci s chemoterapií. Žilní tromboembolické příhody se ve studii PhALLCON vyskytly u 12 % pacientů léčených ponatinibem v kombinaci s chemoterapií.

Myelosuprese

Ve studii PACE byla ve všech populacích pacientů často hlášena myelosuprese. Četnost výskytu trombocytopenie, neutropenie a anémie stupně 3 nebo 4 byla vyšší u pacientů s AP-CML a

BP-CML/Ph+ ALL než u pacientů s CP-CML (viz tabulka 11). Myelosuprese byla hlášena u pacientů s normálními výchozími laboratorními hodnotami i u pacientů s již přítomnými laboratorními abnormalitami.

Přerušení léčby kvůli myelosupresi nebylo časté (trombocytopenie 4 %, neutropenie a anémie každá

< 1 %).

Příhody myelosuprese byly hlášeny u 83 % pacientů léčených ponatinibem ve studii PhALLCON,

u 63 % pacientů léčených ponatinibem ve studii OPTIC (kohorta s dávkou 45 mg) a u 60 % pacientů léčených ponatinibem ve studii PACE.

Hepatotoxicita

K příhodám hepatotoxicity došlo u 64 % pacientů léčených ponatinibem v kombinaci s chemoterapií ve studii PhALLCON, u 28 % pacientů léčených ponatinibem ve studii OPTIC (kohorta se 45 mg) a u 30 % pacientů léčených ponatinibem ve studii PACE (viz bod 4.4).

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR)

U některých inhibitorů tyrosinkinázy BCR-ABL byly hlášeny závažné kožní reakce (např.

Stevens-Johnsonův syndrom). Pacienti musí být upozorněni na to, aby podezření na kožní reakce ihned hlásili, zejména pokud budou tyto reakce spojeny s tvorbou puchýřů, olupováním, postižením sliznic nebo systémovými příznaky.

Tabulka 11 Incidence klinicky významných laboratorních abnormalit stupně 3/4* u ≥ 2 % pacientů ve kterékoli skupině onemocnění z klinického hodnocení fáze 2 (n = 449): minimální doba následného sledování 64 měsíců u všech pacientů pokračujících

v léčbě

Pediatrická populace

Bezpečnost ponatinibu podávaného v monoterapii u pediatrických pacientů byla hodnocena v otevřené jednoramenné studii fáze 1/2, do níž bylo zařazeno 61 pediatrických účastníků (věk ≥ 1 až < 18 let)

s recidivující nebo refrakterní leukemií, lymfomem či solidním nádorem (viz bod 5.1). Zjištěný bezpečnostní profil ponatinibu podávaného v monoterapii u pediatrických pacientů byl obecně srovnatelný s bezpečnostním profilem pozorovaným u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

V klinických hodnoceních byla uváděna sporadická hlášení neúmyslných předávkování přípravkem Iclusig. Jednotlivé dávky 165 mg a odhadovaná dávka 540 mg u dvou pacientů nevedly ke klinicky významným nežádoucím účinkům. Několik dávek 90 mg denně, podávaných po dobu 12 dní, mělo u pacienta za následek pneumonii, systémovou zánětlivou odpověď, fibrilaci síní a asymptomatický, středně závažný perikardiální výpotek. Léčba byla přerušena, nežádoucí účinky ustoupily a bylo

obnoveno podávání dávky 45 mg přípravku Iclusig jednou denně. Při předávkování přípravku Iclusig je nutno pacienta pozorovat a podat vhodnou podpůrnou léčbu.