DEFERASIROX ACCORD 180MG Potahovaná tableta

Deferasirox Accord je indikován k léčbě chronického přetížení (nadměrné zátěže) organismu železem způsobeného častými transfuzemi krve (≥ 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy) u pacientů s beta- talasemií major ve věku 6 let a více.

Deferasirox Accord je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného transfuzemi krve, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nedostatečná, u následujících skupin pacientů:

• u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let s beta-talasemií major s přetížením organismu

  železem způsobeným častými transfuzemi krve (≥ 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy),

• u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let s beta-talasemií major s přetížením organismu železem způsobeným málo častými transfuzemi krve (< 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy),

• u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let s jinými typy anemiít.

  Deferasirox Accord je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem vyžadujícího chelatační terapii u pacientů ve věku od 10 let se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí v případech, kdy je léčba deferoxaminem kontraindikovaná nebo nedostatečná.

Zahajovat léčbu a léčit deferasiroxem má lékař se zkušenostmi s léčbou chronického přetížení

organismu železem.

Deferasirox Accord je k dispozici pouze ve formě potahovaných tablet.

Všechny odkazy na přípravek ve formě dispergovatelných tablet v celém Souhrnu údajů o přípravku

se vztahují na referenční léčivý přípravek ve formě dispergovatelných tablet.

Dávkování

Potransfuzní přetížení železem a syndromy talasemie nezávislé na krevních transfuzích vyžadují odlišné dávkování. Všichni lékaři, kteří hodlají předepsat přípravek Deferasirox Accord, se musí ujistit, že obdrželi a seznámili se se vzdělávacími materiály pro lékaře (Příručka pro zdravotnické pracovníky, která obsahuje také kontrolní seznam předepisujícího lékaře).

Potransfuzní přetížení organismu železem

Dávky (v mg/kg tělesné hmotnosti) musí být vypočteny a zaokrouhleny na nejbližší sílu celé tablety.

Během chelatační léčby je třeba dbát zvýšené opatrnosti, aby se u všech pacientů snížilo riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4).

Deferasirox ve formě potahovaných tablet vykazuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání

s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). V případě přechodu z lékové formy dispergovatelné tablety na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o 30 % nižší, než byla dávka užívaná ve formě dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na nejbližší počet celých tablet.

Úvodní dávka

Doporučuje se léčbu zahájit po transfuzi přibližně 20 jednotek (cca 100 ml/kg) erytrocytární masy (PRBC, packed red blood cells), nebo jestliže bylo klinickým sledováním prokázáno chronické přetížení organismu železem (tj. hladina feritinu v séru > 1 000 mikrogramů/l) (viz Tabulka 1).

Tabulka 1 Doporučené úvodní dávkování pro potransfuzní přetížení organismu železem

Úprava dávky

Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc a dávku přípravku Deferasirox Accord potahované tablety upravit, pokud je to nutné, každých 3 až 6 měsíců podle trendu změn hodnot hladin sérového feritinu (viz Tabulka 2). Úpravy dávky mají být prováděny postupně o 3,5 až 7 mg/kg/den podle individuální odpovědi pacienta a léčebného cíle (udržení nebo snížení zátěže organismu železem).

Tabulka 2 Doporučená úprava dávky pro potransfuzní přetížení železem

Dostupnost dlouhodobých údajů získaných z klinických studií o účinnosti a bezpečnosti přípravku Deferasirox Accord dispergovatelné tablety použitého v dávkách nad 30 mg/kg (ekvivalent 21 mg/kg při podávání ve formě potahovaných tablet) je v současné době omezená (264 pacientů bylo sledováno v průměru 1 rok po zvýšení dávkování). Dávky vyšší než 28 mg/kg/den se nedoporučují pro omezené zkušenosti s takovým dávkováním (viz bod 5.1).

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

Chelatační léčba má být zahájena pouze při známkách přetížení organismu železem (koncentrace železa v játrech [LIC] ≥ 5 mg Fe/g suché hmotnosti [dw] nebo stálá koncentrace sérového feritinu

> 800 µg/l). LIC je preferovaná metoda stanovení přetížení organismu železem a má být použita, kdykoli je to možné. U všech pacientů se má během chelatační léčby dbát zvýšené opatrnosti, aby se minimalizovalo riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4).

Deferasirox ve formě potahovaných tablet vykazuje vyšší biologickou dostupnost v porovnání s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet (viz bod 5.2). V případě přechodu z lékové formy dispergovatelné tablety na potahované tablety má být dávka ve formě potahovaných tablet o 30% nižší, než byla dávka užívaná ve formě dispergovatelných tablet, zaokrouhleno na nejbližší počet celých tablet.

Úvodní dávka

Doporučená úvodní denní dávka přípravku Deferasirox Accord potahované tablety je u pacientů se syndromy talasemie nezávislými na podávání krevních transfuzí 7 mg/kg/den tělesné hmotnosti.

Úprava dávky

Doporučuje se monitorovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). Doporučené úpravy dávek pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3 Doporučené úpravy dávek pro syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

U dospělých i pediatrických pacientů bez stanovené LIC a s hladinou sérového feritinu ≤ 2000 μg/l nemá dávka přípravku Deferasirox Accord ve formě potahovaných tablet překročit 7 mg/kg/den.

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)

Doporučené dávkování pro starší pacienty je stejné jako dávkování uvedené výše. V klinických studiích byla u starších pacientů zaznamenána vyšší četnost nežádoucích účinků než u pacientů mladších (především průjmu), u těchto pacientů mají být pozorně sledovány nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat úpravu dávkování.

Pediatrická populace

Potransfuzní přetížení organismu železem:

Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty ve věku od 2 do 17 let s přetížením organismu železem způsobeným transfuzemi je stejné jako pro dospělé (viz bod 4.2). Doporučuje se sledovat hladinu feritinu v séru každý měsíc, aby se zhodnotila odpověď pacienta na léčbu a snížilo se riziko nadměrné chelatace (viz bod 4.4). Při výpočtu dávky je nutné vzít v úvahu změnu tělesné hmotnosti pediatrických pacientů během růstu.

U dětí s přetížením organismu železem způsobeným transfuzemi mezi 2 a 5 lety je expozice nižší než u dospělých (viz bod 5.2). Tato věková skupina může tedy vyžadovat vyšší dávkování, než je nutné

u dospělých. Počáteční dávka však musí být stejná jako u dospělých s následnou individuální titrací.

Syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí:

U pediatrických pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí nemá dávka přípravku Ddeferasirox Accord potahované tablety překročit 7 mg/kg/den. U těchto pacientů je nezbytné pečlivé sledování LIC a sérového feritinu, aby se zamezilo nadměrné chelataci (viz bod 4.4). Jako doplnění měsíčního vyhodnocení sérového feritinu má být u těchto pacientů s hladinou sérového feritinu ≤800 mikrogramů/l hodnocena LIC každé tři měsíce.

Děti od narození do 23 měsíců:

Bezpečnost a účinnost deferasiroxu u dětí od narození do 23 měsíců nebyla dosud stanovena. Nejsou

dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Deferasirox nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin a je kontraindikován u pacientů

s odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min (viz body 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater

Deferasirox se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) má být dávka výrazně snížena s následným postupným zvyšováním až do výše 50 % doporučené léčebné dávky pro pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.4 a 5.2) a deferasirox musí být u těchto pacientů používán s opatrností. Jaterní funkce všech pacientů mají být monitorovány před léčbou, každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a potom každý měsíc (viz bod 4.4).

Způsob podání

Perorální podání.

Potahované tablety se polykají v celku a zapíjí se dostatečným množstvím vody. Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, je možné potahované tablety rozdrtit a podat plnou dávku zamíchanou v měkké potravě, např. v jogurtu nebo v jablečném pyré. Dávka má být ihned a zcela spotřebována, dávku nelze ukládat pro pozdější použití.

Potahované tablety musí být užívány jednou denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu, nalačno nebo s

lehkým jídlem (viz body 4.5 a 5.2).

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s jinými terapeutickými chelátory železa, protože bezpečnost takových kombinací nebyla

stanovena (viz bod 4.5).

Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min.

Funkce ledvin

Deferasirox byl studován pouze u pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu odpovídající normálnímu rozmezí v daném věku.

V klinických studiích se zvýšení sérového kreatininu o > 33 % při ≥ 2 po sobě jdoucích měřeních, někdy nad horní hranici normálního rozmezí, vyskytlo asi u 36 % pacientů. Toto zvýšení bylo závislé na dávce. Asi u dvou třetin pacientů se zvýšeným sérovým kreatininem se hladiny vrátily pod úroveň 33 % bez úpravy dávkování. U zbývající třetiny pacientů zvýšení sérového kreatininu nereagovalo vždy na snížení dávky nebo na ukončení léčby. V některých případech byla po snížení dávky pozorována pouze stabilizace hodnot sérového kreatininu. Po uvedení deferasiroxu na trh byly hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.8). V některých případech po uvedení přípravku na trh vedlo zhoršení funkce ledvin k jejich selhání, které vyžadovalo přechodnou nebo trvalou potřebu dialýzy.

Důvody zvýšení sérového kreatininu nebyly objasněny. Zvláštní pozornost je tedy nutno věnovat monitorování sérového kreatininu u pacientů, kterým je souběžně podáván léčivý přípravek snižující funkci ledvin, a u pacientů léčených vysokými dávkami deferasiroxu a/nebo u málo častých transfuzí krve (< 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy nebo < 2 jednotky/měsíc u dospělého). I když v klinických studiích nebylo po zvýšení dávek deferasiroxu ve formě dispergovatelných tablet nad 30 mg/kg pozorováno zvýšení počtu nežádoucích účinků týkajících se ledvin, zvýšené riziko nežádoucích účinků týkajících se ledvin při dávkách deferasiroxu ve formě potahovaných tablet nad 21 mg/kg nelze vyloučit.

Stanovení sérového kreatininu se doporučuje provést před započetím léčby dvakrát. Sérový kreatinin,

clearance kreatininu (stanovená metodou podle Cockcrofta a Gaulta nebo metodou MDRD u dospělých a Schwartzovou metodou u dětí) a/nebo plazmatické hladiny cystatinu C je nutno

monitorovat před léčbou, každý týden v prvním měsíci po zahájení léčby nebo po změně dávky deferasiroxu (včetně změny lékové formy) a poté jednou měsíčně. U pacientů s preexistující poruchou funkce ledvin a pacientů, kteří užívají léčivé přípravky snižující funkci ledvin, může být vyšší riziko komplikací. U pacientů, u kterých se vyvine průjem nebo zvracení, je nezbytné zajistit dostatečnou hydrataci.

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy metabolické acidózy, které se objevovaly během léčby deferasiroxem. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha.

Pokud je to klinicky indikováno, má být u těchto populací sledována acidobazická rovnováha.

U pacientů, u kterých se rozvine metabolická acidóza, má být zváženo přerušení léčby deferasiroxem.

Případy závažných forem renální tubulopatie (např. Fanconiho syndrom) a selhání ledvin spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie byly hlášeny po uvedení přípravku na trh u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou neočekávané změny duševního stavu během léčby deferasiroxem.

Tabulka 4 Úprava dávky a přerušení léčby pro renální sledování

Léčba může být znovu zahájena v závislosti na individuálním klinickém obrazu.

Snížení dávky nebo ukončení léčby je možno zvážit při výskytu abnormálních hodnot markerů ledvinných tubulárních funkcí a/nebo je-li to klinicky indikováno:

• proteinurie (stanovení je nutno provádět před léčbou a pak vždy měsíčně)

• glykosurie u nediabetiků a snížená hladina draslíku, fosfátů, hořčíku nebo urátů v séru, nebo

  fosfaturie a aminoacidurie (monitorovat podle potřeby).

  Renální tubulopatie byla hlášena především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených

  deferasiroxem.

  Pacienty je nutno předat do péče specialistovi na ledviny a případně zvážit další specializovaná vyšetření (např. biopsii ledvin) pokud při snížení dávky nebo vysazení:

• zůstává sérový kreatinin významně zvýšen a

• existují-li persistující abnormality jiného markeru renálních funkcí (např. proteinurie, Fanconiho

syndrom).

Funkce jater

U pacientů léčených deferasiroxem bylo pozorováno zvýšení hodnot jaterních testů. U pacientů léčených deferasiroxem byly po jeho uvedení na trh hlášeny případy selhání jater, z nichž některé byly

fatální. Závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické encefalopatie mohou nastat u pacientů léčených deferasiroxem, zejména u dětí. Je třeba zvážit možnost hyperamonemické encefalopatie a změřit hladinu amoniaku u pacientů, u nichž se vyvinou neočekávané změny duševního stavu během léčby deferasiroxem. U pacientů ohrožených dehydratací (např. v důsledku průjmu, zvracení), zejména u dětí s akutním onemocněním, je třeba dbát na udržení přiměřené hydratace. Většina hlášení jaterního selhání zahrnovala pacienty se závažnými komorbiditami, včetně preexistujících chronických onemocnění jater (zahrnujících cirhózu jater a hepatitidu typu C) a multiorgánového selhání.Úloha deferasiroxu, jako přispívajícího nebo zhoršujícího faktoru, však nemůže být vyloučena (viz bod 4.8).

Kontrolní vyšetření sérových aminotransferáz, bilirubinu a alkalické fosfatázy se doporučuje provést před zahájením léčby, pak každé 2 týdny během prvního měsíce léčby a dále pak jednou za měsíc.

Jestliže zvýšená hladina aminotransferáz v séru přetrvává, dále se zvyšuje a nejsou známy žádné jiné příčiny tohoto zvýšení, léčba deferasiroxem má být přerušena. Jakmile je příčina abnormálních hodnot jaterních funkčních testů objasněna nebo se hladiny vrátí k normálním hodnotám, je možné uvažovat o opatrném opětovném zahájení léčby nižší dávkou s následným postupným zvyšováním dávky.

Nedoporučuje se podávat deferasirox pacientům s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) (viz bod 5.2).

Tabulka 5 Přehled doporučení pro sledování bezpečnosti

U pacientů s krátkou očekávanou délkou života (například s vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem), zejména pokud komorbidity mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků, může být prospěch z léčby deferasiroxem omezen a může být nižší než riziko. Z těchto důvodů není léčba deferasiroxem u těchto pacientů doporučená.

U starších pacientů má být kvůli vyšší četnosti nežádoucích účinků (především průjmu) dbáno

opatrnosti.

Údaje u dětí s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Proto musí být léčba deferasiroxem pečlivě sledována, aby bylo možné zjistit nežádoucí účinky a sledovat zátěž železem u pediatrické populace. Před zahájením léčby deferasiroxem u dětí se silným přetížením organismu železem s talasemií nezávislou na podávání krevních transfuzí si má být lékař vědom skutečnosti, že důsledky dlouhodobé expozice u těchto pacientů nejsou v současné době známé.

Gastrointestinální onemocnění

U pacientů, kteří užívali deferasirox, včetně dětí a dospívajících, byly hlášeny ulcerace a krvácení

z horní části gastrointestinálního traktu. U některých pacientů byly pozorovány mnohočetné ulcerace (viz bod 4.8). Byla zaznamenána hlášení tvorby ulcerací komplikovaných perforací gastrointestinálního traktu (GIT). Také byla zaznamenána hlášení fatální gastrointestinální hemoragie, především u starších pacientů s hematologickými malignitami a/nebo nízkým počtem trombocytů.

Lékaři a pacienti mají být během léčby deferasiroxem pozorní na známky a příznaky gastrointestinální ulcerace a krvácení. V případě gastrointestinálního vředu nebo krvácení z gastrointestinálního traktu má být přípravek deferasirox vysazen a musí být okamžitě zahájena další vyšetření a léčba..Je třeba věnovat pozornost pacientům, kteří užívají deferasirox v kombinaci s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou nesteroidní antiflogistika (NSAID), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, pacientům užívajícím antikoagulancia a pacientům s počtem trombocytů pod 50 000/mm³ (50 x 10⁹/l) (viz bod 4.5).

Kožní onemocnění

Během léčby deferasiroxem se může objevit kožní vyrážka. Vyrážka většinou vymizí spontánně. Je-li nutné léčbu přerušit, může být po vymizení vyrážky léčba obnovena nižší dávkou s následným postupným zvyšováním. V závažných případech může být obnovení léčby prováděno s kombinací krátkodobého perorálního podávání kortikosteroidů. Byly hlášeny závažné, život ohrožující nebo fatální, nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Při podezření na těžkou nežádoucí kožní reakci musí být podávání deferasiroxu okamžitě ukončeno a nesmí být znovu zahájeno. Při předepisování tohoto léku mají být pacienti upozorněni na možné známky a příznaky závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni.

Hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených deferasiroxem byly hlášeny případy závažných hypersenzitivních reakcí (jako anafylaxe a angioedém), u většiny případů se reakce vyskytla během prvního měsíce léčby (viz bod 4.8). Objeví-li se takové reakce, je nutné ukončit podávání deferasiroxu a zavést přiměřenou léčbu. U pacientů, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, nesmí být léčba deferasiroxem znovu zahájena vzhledem k riziku anafylaktického šoku (viz bod 4.3).

Zrak a sluch

Byly hlášeny poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal čočky) (viz bod 4.8). Před zahájením léčby se doporučuje vyšetření sluchu a zraku (včetně vyšetření očního pozadí) a potom v pravidelných intervalech (každých 12 měsíců). Při zaznamenání poruch během léčby lze zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Poruchy krve

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy leukopenie, trombocytopenie nebo pancytopenie (popřípadě zhoršení stavu cytopenií) a zhoršení stavu anemie u pacientů léčených deferasiroxem. Většina z těchto pacientů měla preexistující hematologické poruchy, které jsou často spojené se selháním kostní dřeně. Nicméně přispívající nebo přitěžující vliv nelze vyloučit. Přerušení

léčby má být zváženo u pacientů, u nichž se vyvinula neobjasněná cytopenie. Další pokyny

Hladinu sérového feritinu se doporučuje vyšetřovat každý měsíc, aby se stanovila odpověď pacienta na léčbu a zabránilo se nadměrné chelataci (viz bod 4.2). V období léčby vysokými dávkami nebo pokud se hladiny sérového feritinu blíží cílovému rozmezí se doporučuje dávku snížit nebo podrobněji sledovat funkce ledvin a jater a hladinu sérového feritinu. Pokud hladina sérového feritinu soustavně klesá pod 500 µg/l (u potransfuzního přetížení organismu železem) nebo pod 300 µg/l (u syndromů talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí), je třeba zvážit přerušení léčby.

Výsledky testů sérového kreatininu, sérového feritinu a sérových aminotransferáz je nutno

zaznamenávat a pravidelně vyhodnocovat z hlediska vývoje.

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem po dobu až 5 let nebylo zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.8). Avšak, jako obecné preventivní opatření při léčbě pediatrických pacientů s přetížením organismu železem způsobeným transfuzemi, musí být u těchto pacientů sledována tělesná hmotnost, výška a pohlavní vývoj, a to před léčbou a pak

v pravidelných intervalech (každých 12 měsíců).

Srdeční poruchy jsou známou komplikací závažného přetížení organismu železem. Při dlouhodobé léčbě deferasiroxem je nutno u pacientů se závažným přetížením organismu železem monitorovat funkce srdce.

Pomocné látky

Deferasirox Accord obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Deferasirox Accord obsahuje ricinový olej. Tento léčivý přípravek může způsobit podráždění žaludku a průjem.

Bezpečnost deferasiroxu v kombinaci s jinými chelátory železa nebyla stanovena. Z tohoto důvodu se nesmí kombinovat s jinou léčbou chelátory železa (viz bod 4.3).

Interakce s potravou

Cmax deferasiroxu ve formě potahovaných tablet byla zvýšena (o 29 %), pokud byl užíván spolu

s potravou, která je bohatá na tuky. Z tohoto důvodu musí být deferasirox ve formě potahovaných tablet užíván buď nalačno nebo s lehkým jídlem a přednostně vždy ve stejnou denní dobu (viz body 4.2 a 5.2).

Látky, které mohou snižovat systémovou expozici deferasiroxu

Metabolismus deferasiroxu je závislý na enzymech UGT. Ve studii se zdravými dobrovolníky současné používání deferasiroxu (jednorázová dávka 30 mg/kg, dispergovatelné tablety) a silného induktoru UGT, rifampicinu (opakovaná dávka 600 mg/den), mělo za následek pokles expozice deferasiroxu o 44 % (90% CI: 37 %-51 %). Proto by současné podávání deferasiroxu se silnými induktory UGT (jako je rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) mohlo vést ke snížení účinnosti deferasiroxu. Během kombinace a po kombinaci je nutno monitorovat pacientovu hladinu sérového feritinu a případně upravit dávku deferasiroxu.

V mechanistické studii k určení stupně enterohepatálního oběhu kolestyramin významně snižoval

expozici deferasiroxu (viz bod 5.2).

Interakce s midazolamem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 Ve studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání deferasiroxu ve formě

dispergovatelných tablet a midazolamu (substrátu CYP3A4) ke snížení expozice midazolamu o 17 % (90% CI: 8 %-26 %). V běžném klinickém prostředí může být tento účinek ještě výraznější. Vzhledem k možnému snížení účinnosti musí být uplatněna zvýšená opatrnost při současném podávání deferasiroxu v kombinaci s látkami metabolizovanými enzymem CYP3A4 (např. cyklosporin, simvastatin, hormonální antikoncepční přípravky, bepridil, ergotamin).

Interakce s repaglinidem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP2C8

Ve studii se zdravými dobrovolníky současné podávání deferasiroxu jako středně silného inhibitoru

CYP2C8 (30 mg/kg denně, dispergovatelné tablety), a repaglinidu, substrátu CYP2C8, podaného

v jednorázové dávce 0,5 mg, zvýšilo hodnoty AUC repaglinidu asi 2,3násobně (90% CI [2,03-2,63]) a Cmax, repaglinidu 1,6násobně (90% CI [1,42-1,84]). Vzhledem k tomu, že pro repaglinid v dávkách vyšších než 0,5 mg nebyly stanoveny interakce, je třeba se současnému podávání deferasiroxu s repaglinidem vyhnout. Pokud je kombinace nezbytná, má být prováděn pečlivý klinický monitoring a monitoring glykemie (viz bod 4.4). Nelze vyloučit interakci deferasiroxu a jiných substrátů CYP2C8 jako paklitaxelu.

Interakce s theofylinem a jinými látkami metabolizovanými enzymem CYP1A2

Ve studii se zdravými dobrovolníky vyústilo současné podávání přípravku deferasiroxu jako inhibitoru CYP1A2 (opakovaná dávka 30 mg/kg/den, dispergovatelné tablety) a substrátu CYP1A2 theofylinu (jednorázová dávka 120 mg) ve zvýšení AUC teofylinu o 84 % (90% CI: 73 % až 95 %). Cmax jednorázové dávky nebyla ovlivněna, ale zvýšení Cmax teofylinu se očekává u chronického dávkování. Proto není současné užívání deferasiroxu a theofylinu doporučené. Při současném podávání deferasiroxu a theofylinu je doporučeno sledovat koncentraci theofylinu a má se zvážit snížení dávky theofylinu. Nelze vyloučit interakci mezi deferasiroxem a dalšími substráty CYP1A2. Pro látky, které jsou převážně metabolizovány CYP1A2 a které mají úzký terapeutický index (např. klozapin, tizanidin) platí stejná doporučení jako pro theofylin.

Další informace

Souběžné podávání deferasiroxu a antacid obsahujících hliník nebylo formálně studováno. Ačkoli má deferasirox nižší afinitu k hliníku ve srovnání s železem, není doporučeno užívat tablety deferasiroxu s antacidy obsahujícími hliník.

Souběžné podávání deferasiroxu s látkami se známým ulcerogenním potenciálem, jako jsou NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové ve vysokých dávkách), kortikosteroidy nebo perorální bisfosfonáty, může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity (viz bod 4.4). Současné podávání deferasiroxu

s antikoagulancii také může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení. Pokud je deferasirox kombinován s těmito látkami, je vyžadováno pečlivé klinické sledování.

Souběžné podávání deferasiroxu a busulfanu vedlo ke zvýšené expozici busulfanu (AUC), ale mechanismus interakce zůstává neobjasněn. Je-li to možné, má být provedeno vyhodnocení farmakokinetiky (AUC, clearance) testovací dávky busulfanu, aby bylo možné upravit dávkování.

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání deferasiroxu během těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly určitou reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Proto se preventivně doporučuje nepodávat přípravek Deferasirox Accord v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné.

Přípravek Deferasirox Accord může snížit účinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám ve fertilním věku se doporučuje při užívání přípravku Deferasirox Accord používat i další nehormonální typ antikoncepce.

Kojení

Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že deferasirox je rychle a ve značném rozsahu vylučován do mateřského mléka. Účinek na mláďata nebyl zjištěn. Není známo, zda je deferasirox vylučován do lidského mateřského mléka.

V průběhu podávání přípravku Deferasirox Accord se kojení nedoporučuje.

Fertilita

Údaje o fertilitě u člověka nejsou známy. U zvířat nebyly nalezeny nežádoucí účinky na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3).

Přípravek Deferasirox Accord má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se vyskytla závrať jako méně častý nežádoucí účinek, musí zvýšit opatrnost při řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.8).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky během chronické léčby v období klinických studií s deferasiroxem ve formě dispergovatelných tablet byly u dospělých a pediatrických pacientů gastrointestinální poruchy (především nauzea, zvracení, průjem nebo bolest břicha) a kožní vyrážka. Průjem je hlášen častěji u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let a u starších pacientů. Tyto nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou převážně mírné až středně závažné, obvykle přechodného charakteru a většinou vymizí i při pokračování léčby.

V klinických studiích se u cca 36 % pacientů vyskytlo v závislosti na dávce zvýšení sérového kreatininu, nicméně ve většině případů se hladina pohybovala v normálním rozmezí. Během prvního roku léčby bylo pozorováno snížení průměrné clearance kreatininu u pediatrických i u dospělých pacientů s beta talasemií a potransfuzním přetížením organismu železem, avšak dle záznamů hodnoty v následujících letech léčby již dále neklesaly. Bylo hlášeno zvýšení jaterních aminotransferáz. Je doporučeno bezpečnostní sledování změn parametrů jaterních a ledvinových funkcí. Poruchy sluchu (zhoršení sluchu) a zraku (zákal oční čočky) jsou méně časté, pravidelné roční prohlídky jsou také doporučeny (viz bod 4.4).

Při užívání deferasiroxu byly hlášeny závažné nežádoucí kožní reakce (SCARs) zahrnující Stevensův- Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny níže s použitím následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo: Pancytopenie¹, trombocytopenie¹, zhoršení anemie¹, neutropenie¹

Poruchy imunitního systému

Není známo: Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktických reakcí a

angioedému)¹

Poruchy metabolismu a výživy

Není známo: Metabolická acidóza¹

Psychiatrické poruchy

Méně časté: Úzkost, poruchy spánku

Poruchy nervového systému

Časté: Bolest hlavy

Méně časté: Závrať

Poruchy oka

Méně časté: Katarakta, makulopatie

Vzácné: Zánět zrakového nervu

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté: Hluchota

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: Bolest hrtanu

Gastrointestinální poruchy

Časté: Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha, abdominální

distenze, dyspepsie

Méně časté: Gastrointestinální krvácení, žaludeční vřed (včetně mnohočetných vředů), duodenální vřed, gastritida

Vzácné: Ezofagitida

Není známo: Perforace GIT¹, akutní pankreatitida¹

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: Zvýšená hladina aminotransferáz

Méně časté: Hepatitida, cholelitiáza

Není známo: Selhání jater^1,2

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: Vyrážka, svědění

Méně časté: Poruchy pigmentace

Vzácné: Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) Není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom¹, hypersenzitivní vaskulitida¹,

kopřivka¹, erythema multiforme¹, alopecie¹, toxická epidermální nekrolýza (TEN)¹

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté: Zvýšená hladina kreatininu v krvi Časté: Proteinurie

Méně časté: Renální tubulární onemocnění² (získaný Fanconiho syndrom),

glykosurie

Není známo: Akutní selhání ledvin^1,2, tubulointersticiální nefritida¹, nefrolitiáza¹, renální tubulární nekróza¹

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: Pyrexie, otok, únava

1 Nežádoucí účinky hlášené ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Tyto účinky jsou odvozeny ze spontánních hlášení, pro které není vždy možné zodpovědně stanovit četnost nebo příčinnou souvislost s expozicí léčivému přípravku.

2 Byly hlášeny závažné formy spojené se změnami vědomí v důsledku hyperamonemické

encefalopatie.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byly hlášeny u přibližně 2 % pacientů. Zvýšení

hladiny jaterních aminotransferáz bylo hlášeno jako nežádoucí účinek léku u 2 % pacientů. Zvýšení aminotransferáz vyšší než 10násobek horní hranice normálních hodnot naznačující hepatitidu bylo méně časté (0,3 %). Po uvedení deferasiroxu na trh bylo hlášeno v souvislosti s deferasiroxem jaterní selhání, z nichž některá byla fatální (viz bod 4.4). V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy metabolické acidózy. Většina těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, renální tubulopatii (Fanconiho syndrom), průjem nebo stavy, kdy je známou komplikací acidobazická nerovnováha (viz bod 4.4). Bez zjevných biliárních předpokladů se objevily případy závažné akutní pankreatitidy.

Obdobně jako při léčbě jinými chelatačními přípravky pro chelataci železa, byla u pacientů léčených deferasiroxem méně často pozorována porucha slyšení tónů o vysoké frekvenci a zákaly čočky (časné katarakty) (viz bod 4.4).

Clearance kreatininu u potransfuzního přetížení organismu železem

V retrospektivní metaanalýze 2102 dospělých a pediatrických pacientů s beta-talasemií a potransfuzním přetížením organismu železem léčených deferasiroxem (dispergovatelné tablety) ve dvou randomizovaných klinických studiích a čtyřech otevřených studiích až po dobu pěti let, byl pozorován během prvního roku léčby průměrný pokles clearance kreatininu u dospělých pacientů 13,2 % (95% CI: -14,4 % až -12,1 %; n=935) a u pediatrických pacientů 9,9 % (95% CI: -11,1 % až -8,6 %; n=1142). V podskupině pacientů (n=250), sledovaných až po dobu pěti let, nebyl pozorován další pokles průměrných hodnot clearance kreatininu.

Klinická studie u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí

V 1leté studii u pacientů se syndromy talasemie nezávislé na podávání krevních transfuzí a s přetížením organismu železem (dispergovatelné tablety v dávce 10 mg/kg/den) patří mezi nejčastější nežádoucí účinky spojené se studijní medikací hlášené pacienty průjem (9,1 %), vyrážka (9,1 %) a nauzea (7,3 %). Abnormální hladiny sérového kreatininu byly hlášené u 5,5 % pacientů a clearance kreatininu u 1,8 % pacientů. Více jak dvojnásobné zvýšení hladin jaterních aminotransferáz oproti výchozímu stavu a jejich 5násobné převýšení horní hranice normálních hodnot bylo hlášeno u 1,8 % pacientů.

Pediatrická populace

Ve dvou klinických studiích u pediatrických pacientů léčených deferasiroxem až po dobu 5 let nebylo

zjištěno ovlivnění růstu a pohlavního vývoje (viz bod 4.4).

U pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let je průjem hlášený častěji než u starších pacientů. Renální tubulopatie byla hlášená především u dětí a dospívajících s beta-talasemií léčených

deferasiroxem. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velké množství případů metabolické acidózy, která se vyskytla u dětí v souvislosti s Fanconiho syndromem.

Zejména u dětí a u dospívajících byla hlášena akutní pankreatitida. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Časnými známkami akutního předávkování jsou zažívací problémy jako je bolest břicha, průjem, nauzea a zvracení. Byly hlášeny případy poruch funkce jater a ledvin, včetně případů zvýšených hladin jaterních enzymů a kreatininu, s návratem k normálním hodnotám po ukončení léčby. Chybně podaná jednorázová dávka 90 mg/kg vedla k diagnóze Fanconiho syndromu, který ustoupil po léčbě.

Pro deferasirox neexistuje žádné specifické antidotum. Mohou být indikovány standardní postupy pro léčbu předávkování a symptomatická léčba dle klinické potřeby.