Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - AUMSEQA 55MG
Přípravek Aumseqa je v monoterapii indikován:
-
k léčbě první linie u dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), jejichž nádory mají delece exonu 19 genu EGFR nebo substituční mutaci exonu 21 (L858R) genu EGFR; (výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2);
-
k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivní mutací T790M genu EGFR (výběr pacientů na základě biomarkerů viz bod 4.2).
Léčba přípravkem Aumseqa má být zahájena lékařem se zkušenostmi s používáním přípravků k léčbě nádorových onemocnění.
Výběr pacientů
Stav mutace EGFR ve vzorcích nádorové tkáně nebo plazmy má být stanoven pomocí IVD s označením CE pro odpovídající zamýšlený účel. Pokud není IVD s označením CE dostupný, má se použít alternativní validovaný test (viz bod 4.4).
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Aumseqa je 110 mg (2 tablety po 55 mg) jednou denně.
V podávání tohoto léčivého přípravku se má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku nepřijatelné toxicity.
Vynechaná dávka
Pokud je dávka přípravku Aumseqa vynechána, má se užít téhož dne, ihned, jakmile si pacient vzpomene. Pokud se však další plánovaná dávka má užít do 12 hodin, musí se vynechaná dávka přeskočit. Pacient nesmí užít dvě dávky současně, aby nahradil vynechanou dávku.
Prodloužení intervalu QTc
Před zahájením léčby, alespoň jednou během prvních 3 týdnů léčby a poté pravidelně, jak je klinicky indikováno, se musí vyšetřit elektrokardiogram (EKG). Abnormality intervalu QTc mají být okamžitě léčeny (viz tabulka 1 a bod 4.4).
Srdeční selhání
Před zahájením léčby a během léčby přípravkem Aumseqa se u pacientů se známými kardiovaskulárními rizikovými faktory a se stavy, které mohou ovlivnit ejekční frakci levé komory (LVEF), má monitorovat srdeční funkce alespoň vyšetřením LVEF (viz bod 4.4).
Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4
Pokud se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako je např. grapefruitová šťáva, klarithromycin, itrakonazol nebo lopinavir) nelze vyhnout, má být dávka přípravku Aumseqa snížena z 110 mg na 55 mg (viz bod 4.5).
Úpravy dávky kvůli nežádoucím účinkům
V závislosti na individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné přerušení léčby a/nebo snížení dávky.
Je-li nezbytné snížení dávky, má být dávka snížena ze 110 mg (2 tablet) na 55 mg (1 tabletu)
podávanou jednou denně.
Pokyny k úpravě dávky kvůli nežádoucím účinkům jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1. Doporučené úpravy dávky přípravku Aumseqa kvůli nežádoucím účinkům
| Nežádoucí účinek | Závažnost | Úprava dávky |
| Intersticiální plicní proces | Jakýkoli stupeň | Trvalé vysazení přípravku Aumseqa. |
| Prodloužení intervalu QTc | Prodloužení intervalu QTc> 480 až ≤ 500 ms(2. stupeň) | Vysazení přípravku Aumseqa až na 2 týdny.Pokud se interval QTc nevrátí na hodnotu≤ 480 ms, přípravek Aumseqa trvale vysaďte.Pokud se interval QTc vrátí na hodnotu≤ 480 ms nebo do 30 ms od výchozí hodnoty, zahajte znovu léčbu v dávce 110 mg.Po návratu na hodnotu ≤ 480 ms monitorujte EKG po dobu 2 týdnů alespoň jednou týdně.Monitorujte hladiny elektrolytů a doplňte je,jak je klinicky indikováno.Zkontrolujte a upravte současně podávané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QTc (viz bod 4.5). |
| Prodloužení intervalu QTc> 500 ms nebo > 60 ms od výchozí hodnoty(3. stupeň) | Vysazení přípravku Aumseqa až na 2 týdny.Pokud se interval QTc nevrátil na hodnotu≤ 480 ms nebo do 30 ms od výchozíhodnoty, přípravek Aumseqa trvale vysaďte.Pokud se interval QTc vrátí na hodnotu≤ 480 ms:v dávce 110 mg;Po návratu intervalu QTc na hodnotu≤ 480 ms monitorujte EKG po dobu 2 týdnů alespoň jednou týdně.Monitorujte hladiny elektrolytů a doplňte je,jak je klinicky indikováno.Zkontrolujte a upravte současně podávané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QTc (viz bod 4.5). | |
| Prodloužení spojené s torsade de pointes, polymorfní ventrikulární tachykardií nebo známkami/příznaky jiných závažných arytmií | Trvalé vysazení přípravku Aumseqa. | |
| Srdeční selhání | Asymptomatické absolutní snížení LVEF > 10 % z výchozí hodnoty nebo pod 50 % | Vysazení přípravku Aumseqa až na 2 týdny.Pokud se LVEF vrátí k výchozí hodnotěnebo na > 50 %:v dávce 110 mg; |
| Symptomatické městnavé srdeční selhání | Trvalé vysazení přípravku Aumseqa. | |
| Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi (CPK) / rabdomyolýza | 3. stupeň se svalovými příznaky (např. citlivost svalů, svalové záškuby nebo myalgie) | Vysazení přípravku Aumseqa až na 2 týdny.Pokud svalové příznaky odezní a zvýšení CPK v krvi je ≤ 3. stupně: |
-
při prvním výskytu zahajte znovu léčbu
-
při druhém výskytu nebo při prvním výskytu u pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4) zahajte znovu léčbu v dávce 55 mg. Pokud se příznaky/známky znovu objeví kdykoli při snížené dávce (55 mg), přípravek Aumseqa trvale vysaďte.
-
při prvním výskytu zahajte znovu léčbu
-
při druhém výskytu zahajte znovu léčbu v dávce 55 mg. Pokud se příznaky/známky znovu objeví kdykoli při snížené dávce (55 mg), přípravek Aumseqa trvale vysaďte.
| v dávce 110 mg;Pokud svalové příznaky neodezní a zvýšení CPK se nezlepší na ≤ 2. stupeň, přípravek Aumseqa trvale vysaďte. | ||
| 4. stupeň se svalovými příznaky nebo bez nich (např. citlivost svalů, svalové záškuby nebo myalgie) | Vysazení přípravku Aumseqa až na 2 týdny.Při prvním výskytu, pokud svalové příznaky odezní a zvýšení CPK v krvi je ≤ 3. stupeň, zahajte znovu léčbu v dávce 55 mg. Pokud se příznaky/známky znovu objeví kdykoli při této dávce, přípravek Aumseqa trvale vysaďte.Pokud svalové příznaky neodezní a zvýšení CPK přetrvává na ≥ 3. stupeň, přípravek Aumseqa trvale vysaďte. | |
| Další nežádoucí účinky | ≥ 3. stupeň | Vysazení přípravku Aumseqa až na 2 týdny.Pokud se nežádoucí účinek zlepší na≤ 2. stupeň:v dávce 110 mgPokud se nežádoucí účinek nezlepší na≤ 2. stupeň, přípravek Aumseqa trvale vysaďte. |
-
při prvním výskytu zahajte znovu léčbu
-
při druhém výskytu zahajte znovu léčbu v dávce 55 mg. Pokud se příznaky/známky znovu objeví kdykoli při snížené dávce (55 mg), přípravek Aumseqa trvale vysaďte.
-
při prvním výskytu zahajte znovu léčbu
-
při druhém výskytu zahajte znovu léčbu v dávce 55 mg. Pokud se příznaky/známky znovu objeví kdykoli při snížené dávce (55 mg), přípravek Aumseqa trvale vysaďte.
Stupeň = Závažnost klasifikovaná podle všeobecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Národního ústavu pro výzkum rakoviny v USA (National Cancer Institute, NCI), CPK = kreatinfosfokináza, EKG = elektrokardiogram, LVEF = ejekční frakce levé komory, QTc = korigovaný interval QT
Zvláštní populace
Není nutná úprava dávky na základě věku pacienta, tělesné hmotnosti, pohlaví, etnického původu ani kuřáctví (viz bod 5.2).
Starší pacienti
Není nutná úprava dávky u starších pacientů (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Na základě klinických studií není nutná úprava dávky u pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) ani těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Na základě klinických studií a populační farmakokinetické (FK) analýzy není nutná úprava dávky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Aumolertinib nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [Clcr] < 30 ml/min) či s onemocněním ledvin v terminálním stadiu. Opatrnost je nutná při použití přípravku Aumseqa u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo se selháním ledvin v terminálním stadiu (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Aumseqa u dětí nebo dospívajících ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Tento léčivý přípravek je určen k perorálnímu podání.
Dvě 55mg tablety se mají spolknout vcelku, zapít vodou a nesmí se žvýkat ani drtit.
Přípravek Aumseqa se má užívat každý den v přibližně stejnou dobu. Může se užívat s jídlem nebo
bez jídla (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu (viz bod 4.4).
Náhlá srdeční smrt nebo polymorfní ventrikulární tachykardie v rodinné anamnéze (viz bod 4.4). Interval QT/QTc > 500 ms, bez ohledu na metodu korekce (viz body 4.2 a 4.4).
Stanovení přítomnosti mutací EGFR
Při zvažování použití přípravku Aumseqa při léčbě pacientů s místně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC je nezbytné stanovit status mutací EGFR. Má být proveden validovaný test mutací EGFR za použití buď nádorové DNA získané z tkáňového vzorku nebo z cirkulující nádorové DNA (ctDNA) získané ze vzorku plazmy.
Pozitivní stanovení přítomnosti mutace EGFR s použitím testu z nádorové tkáně nebo z plazmy ukazuje vhodnost léčby přípravkem Aumseqa. Pokud je však použit test ctDNA z plazmy a výsledek je negativní, je žádoucí, vždy když je to možné, provést kontrolní test z nádorové tkáně, protože test z plazmy může dávat falešně negativní výsledky. Ke stanovení přítomnosti mutací EGFR se mají používat pouze testy s prokázanou užitečností.
Prodloužení intervalu QTc
U pacientů léčených přípravkem Aumseqa se vyskytlo prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.8). V klinických studiích hodnotících přípravek Aumseqa bylo hlášeno jedna náhlá srdeční smrt. Pacienti s klinicky závažnými srdečními abnormalitami rytmu a vedení zjištěnými na klidovém EKG byli z těchto studií vyloučeni.
Pacienti mají být informováni o riziku prodloužení intervalu QT, o jeho známkách a příznacích (palpitace, závratě, synkopa nebo dokonce srdeční zástava) a má jim být doporučeno, aby v případě, že se tyto známky/příznaky vyskytnou, okamžitě kontaktovali svého lékaře.
Před zahájením léčby, alespoň jednou během prvních 3 týdnů léčby a poté pravidelně, jak je klinicky indikováno, se musí vyšetřit EKG. Interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) musí být před zahájením léčby kratší než 480 ms a v přítomnosti abnormálního QT musí lékaři důkladně znovu zhodnotit poměr přínos/riziko zahájení léčby přípravkem Aumseqa (viz bod 4.3). V případě, že je interval QT prodloužený na hodnotu mezi 480 ms a 500 ms, má být zahájení léčby přípravkem Aumseqa výjimečné a pacient musí být pečlivě monitorován.
U pacientů, u kterých se vyvine potvrzené prodloužení intervalu QTc > 480 ms, se doporučuje přerušení léčby a úprava dávky (viz bod 4.2). U pacientů s prodlouženým intervalem QTc, u kterých se vyvinou příznaky nebo známky závažné arytmie včetně mimo jiné torsade de pointes a ventrikulární tachykardie, má být léčba přípravkem Aumseqa trvale ukončena a mají být okamžitě léčeni podle běžných léčebných postupů.
Současné podávání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují interval QTc, může zvýšit riziko prodloužení intervalu QTc, a vždy, když je to možné, je nutné se mu během léčby přípravkem Aumseqa vyhnout. Pokud není možné použití vhodné alternativy, mají být pacienti léčeni s opatrností a má u nich být pečlivě monitorováno interval QTc (viz body 4.2, 4.5 a 4.8).
U pacientů s městnavým srdečním selháním, abnormalitami elektrolytů a u pacientů léčených přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QTc (viz bod 4.5), se má pravidelně vyšetřovat elektrokardiogram (EKG) a monitorovat elektrolyty. V případě závažného zvracení a/nebo průjmu musí být provedeno zhodnocení abnormalit elektrolytů v séru, zejména hypokalemie/hypomagnezemie (viz bod 4.2).
Srdeční selhání
U pacientů léčených přípravkem Aumseqa se méně často vyskytlo srdeční selhání včetně život ohrožujících nebo fatálních příhod (viz bod 4.8). U pacientů bylo pro zařazení do klinických studií vyžadována LVEF > 40 %.
Před zahájením léčby a během léčby přípravkem Aumseqa se u pacientů se známými kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo se stavy, které mohou ovlivnit LVEF, má monitorovat srdeční funkce alespoň vyšetřením LVEF, jak je klinicky indikováno. U pacientů, u nichž se během léčby vyvine symptomatické městnavé srdeční selhání, se má zvážit srdeční monitorování včetně vyšetření LVEF, a přípravek Aumseqa se má trvale vysadit (viz body 4.2 a 4.8).
Intersticiální plicní proces (IPP)
U pacientů léčených přípravkem Aumseqa byl hlášen IPP (viz bod 4.8). IPP může být fatální nebo život ohrožující. Pacienti s IPP v anamnéze, lékově navozeným IPP, radiační pneumonitidou, kteří potřebují léčbu steroidy, nebo s jakýmkoli průkazem klinicky aktivního IPP byli z klinických studií vyloučeni. Pacienti s akutními epizodami a/nebo exacerbacemi plicních příznaků (např. dušnost, kašel nebo horečka) bez zjevné příčiny mají být během léčby přípravkem Aumseqa vyšetřeni na možný IPP. Během vyšetřování těchto příznaků má být léčba přerušena. Je-li IPP potvrzen, má být přípravek Aumseqa trvale vysazen a zahájena příslušná léčba.
Žilní tromboembolické příhody
U pacientů léčených přípravkem Aumseqa byly hlášeny tromboembolické příhody včetně hluboké žilní trombózy, plicní embolie a mozkového infarktu, a to i u pacientů léčených antitrombotiky (viz bod 4.8). Pokud se vyskytnou klinické známky a příznaky tromboembolických příhod nebo je na ně podezření, musí být pacienti okamžitě vyšetřeni a náležitým způsobem léčeni. Před opětovným zahájením léčby má být podávání přípravku Aumseqa přerušeno a pacient stabilizován.
Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) v krvi a riziko rabdomyolýzy
Zvýšení CPK v krvi se v klinických studiích vyskytlo při doporučených dávkách (viz bod 4.8). Ve většině případů bylo zvýšení CPK v krvi asymptomatické a nevedlo k přerušení léčby, vyskytly se však také případy zvýšení CPK 3. stupně se svalovými příznaky a zvýšení CPK 4. stupně se svalovými příznaky či bez nich ukazující na rabdomyolýzu.
CPK v krvi má být vyšetřena před zahájením léčby přípravkem Aumseqa a pravidelně během léčby,
jak je klinicky indikováno.
Pacienti mají být poučeni, že mají hlásit jakoukoli nevysvětlenou bolest nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost, potíže s pohybem horních či dolních končetin, tmavě zbarvenou moč nebo snížené množství moči.
Je nutno se vyhnout současnému podávání přípravku Aumseqa s léčivými přípravky, které mohou zvyšovat CPK v krvi, a se silnými inhibitory CYP3A4, protože ty mohou zvyšovat riziko zvýšení CPK v krvi a/nebo svalových příznaků (viz bod 4.5).
Vyskytne-li se rabdomyolýza, podávání přípravku Aumseqa má být přerušeno a má být zahájena léčba
rabdomyolýzy, jak je klinicky indikováno (viz bod 4.2).
Současné podávání s inhibitory CYP3A4
Současnému podávání přípravku Aumseqa se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4 je nutno se vyhnout. Pokud se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako je např. grapefruitová šťáva, klarithromycin, itrakonazol nebo lopinavir) nelze vyhnout, má být dávka přípravku Aumseqa snížena ze 110 mg na 55 mg (viz bod 4.5).
Rutinní monitorování
Funkce ledvin
Zvýšení CPK v krvi (viz výše) může být spojeno s akutní poruchou funkce ledvin. Funkce ledvin má být monitorována před zahájením podávání přípravku Aumseqa a pravidelně během léčby, jak je klinicky indikováno.
Funkce jater
Během léčby aumolertinibem byly pozorovány abnormality jaterních funkčních testů (včetně zvýšení hladin alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu v krvi), včetně vzácně hlášeného poškození jater navozeného léky (DILI). Funkce jater má být monitorována před zahájením podávání přípravku Aumseqa a pravidelně během léčby, jak je klinicky indikováno.
Frekvence monitorování může být upravena podle závažnosti abnormalit funkce jater nebo příznaků.
Laktóza
Přípravek Aumseqa obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje < 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné denní dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
Aktivní látky, které mohou zvyšovat koncentraci aumolertinibu v plazmě
Současné podávání s inhibitory CYP3A4
Aumolertinib je metabolizován hlavně enzymy CYP3A4. Ve studii lékových interakcí (DDI) současné podávání aumolertinibu se silným inhibitorem CYP3A4 (itrakonazolem) významně zvyšovalo expozici aumolertinibu (plocha pod křivkou závislosti plazmaticke koncentrace na čase [AUC] byla zvýšená 3,7násobně). Současnému podávání přípravku Aumseqa se středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. verapamil, flukonazol) nebo silnými inhibitory CYP3A4 (např. grapefruitová šťáva, klarithromycin, itrakonazol, lopinavir) je nutno se vyhnout. Pokud se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 nelze vyhnout, má být dávka přípravku Aumseqa snížena z 110 mg na 55 mg (viz bod 4.2).
Současné podávání s inhibitory BCRP a P-gp
Na základě údajů získaných in vitro je aumolertinib substrát P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Současnému podávání aumolertinibu s léčivými přípravky, které jsou inhibitory těchto transportních proteinů, je nutno se vyhnout, protože může mít za následek zvýšené koncentrace aumolertinibu v plazmě. Pokud se současnému podávání s těmito inhibitory nelze vyhnout, doporučuje se klinické monitorování.
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci aumolertinibu v plazmě
Současné podávání s induktory CYP3A4
Ve studii DDI snižovalo současné podávání aumolertinibu se silným induktorem CYP3A4 (rifampicin) expozici aumolertinibu (AUC byla snížena přibližně o 90 %). Současné podávání přípravku Aumseqa se středně silnými (např. bosentan, efavirenz) nebo silnými (např. rifampicin, karbamazepin, sodná sůl fenytoinu, třezalka tečkovaná) induktory CYP3A4 se nedoporučuje.
Potenciál aumolertinibu ovlivnit expozici jiných léčivých přípravků
Substráty CYP3A
Aumolertinib snížil v klinické studii expozici midazolamu (senzitivní substrát CYP3A) přibližně o
27 %. Aumolertinib se proto považuje za slabý induktor CYP3A a může snižovat koncentraci léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A. Je nutno se vyhnout současnému použití se senzitivními substráty CYP3A, u kterých mohou malé změny expozice vést ke snížení účinnosti (např. některá hormonální antikoncepce, některé přípravky k léčbě nádorových a infekčních onemocnění), nebo se substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. takrolimus, cyklosporin, sirolimus, fentanyl). Pokud se současnému podání nelze vyhnout, má být monitorována klinická odpověď a má se zvážit úprava dávky substrátu CYP3A, podle souhrnu údajů o přípravku.
Interakce s transportéry léků
Na základě studií in vitro je aumolertinib inhibitor P-glykoproteinu (P-gp). V klinické studii DDI zvýšil aumolertinib průměrnou maximální koncentraci (Cmax) a AUC fexofenadinu (senzitivní substrát P-gp) v ustáleném stavu o 86 %, resp. o 67 %. Při podávání přípravku Aumseqa s léčivými přípravky, které jsou senzitivní substráty P-gp s úzkým terapeutickým oknem (např. digoxin, dabigatran, kolchicin) je nutná opatrnost, a tito pacienti mají být pečlivě monitorováni z hlediska výskytu známek změněné snášenlivosti v důsledku zvýšené expozice léčivým přípravkům současně podávaným s přípravkem Aumseqa.
Na základě jedné studie in vitro je aumolertinib inhibitor transportéru vylučování léčiv a toxinů (multidrug and toxin extrusion, MATE)1 a transportéru organických kationtů (OCT)1. Nebyly provedeny žádné klinické studie zkoumající interakce se substráty MATE1 a OCT1, proto není potenciál pro účinek současné inhibice MATE1 nebo OCT1 přípravkem Aumseqa in vivo známý. Při současném podávání aumolertinibu se senzitivními substráty MATE1 nebo OCT1 s úzkým terapeutickým indexem je nutná opatrnost.
Na základě studie in vitro je aumolertinib inhibitor BCRP. Nebyly provedeny žádné studie interakcí s BCRP. Proto je nutno vyhnout se současnému podávání aumolertinibu se senzitivnímu substráty BCRP. Pokud se takovému současnému podání nelze vyhnout, doporučuje se pečlivé klinické monitorování zvýšené expozice nebo nežádoucích účinků substrátu BCRP.
Účinek léčivých látek snižujících tvorbu žaludeční kyseliny na aumolertinib
Při podávání látek snižujících tvorbu žaludeční kyseliny, jako jsou famotidin nebo omeprazol, se nepředpokládají žádné významné změny expozice aumolertinibu. Přípravek Aumseqa lze podávat současně s látkami snižujícími tvorbu žaludeční kyseliny bez úpravy dávky.
Ženy ve fertilním věku / antikoncepce
Ženám ve fertilním věku je nutno doporučit, aby během podávání přípravku Aumseqa neotěhotněly. Pacientky mají během léčby a po dobu 4 týdnů po dokončení léčby přípravkem Aumseqa používat vysoce účinnou antikoncepci.
Přípravek Aumseqa může snižovat účinnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Doporučte pacientkám, aby se vyhnuly současnému užívání s kombinovanou hormonální antikoncepcí (např. tablety, náplasti, vaginální kroužek). Ženám používajícím hormonální antikoncepci se má doporučit, aby během současného používání a po dobu 4 týdnů po vysazení přípravku Aumseqa používaly alternativní metodu antikoncepce (např. nehormonální nitroděložní tělísko) nebo doplňkovou nehormonální metodu antikoncepce (např. kondomy).
Těhotenství
Údaje o podávání aumolertinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční a vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Z hlediska mechanismu účinku mohou všechny léčivé přípravky cílené na EGFR způsobit poškození plodu. Na základě mechanismu účinku a preklinických údajů se nemá přípravek Aumseqa používat během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda jsou aumolertinib nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Během léčby přípravkem Aumseqa a po dobu 4 týdnů po dokončení léčby přípravkem Aumseqa má být kojení přerušeno.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech byly u samic pozorovány účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici
žádné klinické údaje o účinku aumolertinibu na fertilitu u člověka.
Přípravek Aumseqa má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů byly po podání přípravku Aumseqa hlášeny únava a závratě. Pacientům, kteří mají tyto příznaky, je třeba doporučit, aby neřídili dopravní prostředky a nepoužívali stroje, dokud příznaky neodezní.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Aumseqa byly zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) (40,4 %), hyponatremie (37,2 %), zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) (33 %), zvýšení CPK v krvi (31,7 %), snížení počtu leukocytů (30,6 %), snížení počtu
trombocytů (29,4 %), infekce horních cest dýchacích (23,3 %) a vyrážka (22,8 %). Nejčastěji hlášený nežádoucí účinek ≥ 3. stupně byl zvýšení CPK v krvi (7,5 %).
Nejčastěji hlášené závažné nežádoucí účinky byly žilní tromboembolie (4,2 %), infekce dolních cest dýchacích a plic (2,8 %) a infekce močových cest (1,1 %).
K ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům došlo u 2,2 % pacientů. Nejčastěji hlášený nežádoucí účinek vedoucí k ukončení léčby byl IPP, který se vyskytl u 0,4 % pacientů.
K přerušení léčby a snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům došlo u 12,1 %, resp. 3,1 % pacientů. Nejčastěji hlášený nežádoucí účinek vedoucí k přerušení léčby nebo snížení dávky byl zvýšení CPK v krvi (výskyt u 6,1 %, resp. 2,0 % pacientů); přerušení léčby kvůli zvýšení ALT se vyskytlo u 1,8 % pacientů.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Údaje uvedené v tomto bodě ukazují expozici přípravku Aumseqa u pacientů s NSCLC s pozitivní mutací genu EGFR. 545 pacientů dostávalo přípravek Aumseqa v doporučené dávce 110 mg jednou denně ve 2 multicentrických pivotních studiích: v 1 studii fáze III v léčbě první linie
(HS-10296-03-01, AENEAS) a v 1 studii fáze I/II s dříve léčenými pacienty (HS-10296-12-01, APOLLO) (viz bod 5.1).
Hlášené nežádoucí účinky jsou seřazeny v tabulce 2 podle tříd orgánových systémů, termínů databáze
MedDRA a frekvence, přičemž nejčastější nežádoucí účinky jsou uvedeny jako první.
Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1000, <1/100); vzácné (≥ 1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Aumseqa
| Třídy orgánových systémů | Preferovaný termín podle databáze MedDRA | Nežádoucí účinky | |
| Frekvence všechstupňů | Frekvence≥ 3. stupně | ||
| Infekce a infestace | Infekce horních cest dýchacícha | Velmi časté | Méně časté |
| Infekce močových cest b | Velmi časté | Méně časté | |
| Infekce dolních cest dýchacích a plic c | Časté | Časté | |
| Konjunktivitida d | Časté | - | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Anémie | Velmi časté | Časté |
| Poruchyimunitního systému | Hypersenzitivita | Časté | - |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyponatremie *e | Velmi časté | Časté |
| Hypokalemie *f | Velmi časté | Časté | |
| Snížení chuti k jídlu | Časté | Méně časté | |
| Hyperurikemie | Časté | - | |
| Poruchy oka | Suché oko g | Časté | - |
| Rozmazané vidění h | Časté | - | |
| Oční diskomfort j | Méně časté | - | |
| Oční hyperemie j | Méně časté | - | |
| Abnormální pocit v oku k | Méně časté | - | |
| Změny rohovky l | Méně časté | - | |
| Edém očního víčka m | Méně časté | - | |
| Třídy orgánových systémů | Preferovaný termín podle databáze MedDRA | Nežádoucí účinky | |
| Frekvence všechstupňů | Frekvence≥ 3. stupně | ||
| Srdeční poruchy | Srdeční selhání n | Méně časté | Méně časté |
| Cévní poruchy | Hypertenze o | Časté | Časté |
| Žilní tromboembolie p | Časté | Časté | |
| Respirační,hrudní a mediastinálníporuchy | Kašel q | Velmi časté | - |
| Intersticiální plicní proces r | Časté | Méně časté | |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem | Velmi časté | Méně časté |
| Vřed v ústech s | Velmi časté | - | |
| Zvracení | Velmi časté | Méně časté | |
| Nauzea | Časté | Méně časté | |
| Poruchy kůžea podkožní tkáně | Vyrážka t | Velmi časté | Méně časté |
| Svědění | Velmi časté | - | |
| Paronychium | Časté | - | |
| Suchá kůže | Časté | - | |
| Dermatitida u | Časté | - | |
| Erytém v | Méně časté | - | |
| Syndrom palmární-plantární erytrodysestezie | Méně časté | - | |
| Folikulitida | Méně časté | - | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně | Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi | Velmi časté | Časté |
| Rabdomyolýza | Časté | Časté | |
| Bolest v končetině | Časté | Méně časté | |
| Myalgie | Časté | - | |
| Svalová slabost | Časté | Méně časté | |
| Poruchy ledvin a močových cest | Zvýšení kreatininu v krvi * | Velmi časté | Méně časté |
| Proteinurie | Časté | Méně časté | |
| Vyšetření | Zvýšení aspartátaminotransferázy (AST)* | Velmi časté | Časté |
| Snížení počtu leukocytů *w | Velmi časté | Časté | |
| Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) * | Velmi časté | Časté | |
| Snížení počtu trombocytů *x | Velmi časté | Časté | |
| Zvýšení bilirubinu v krvi *y | Velmi časté | Méně časté | |
| Prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu | Časté | Méně časté | |
| Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi | Časté | - | |
| Zvýšenígamaglutamyltransferázy | Časté | Méně časté | |
| Snížení počtu lymfocytů | Časté | Časté | |
Všeobecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).
Závažnost nežádoucích účinků byla hodnocena podle CTCAE, které definují 1. stupeň = lehký, 2. stupeň = středně závažný,
3. stupeň = závažný, 4. stupeň = život ohrožující a 5. stupeň = úmrtí.
a zahrnuje: akutní sinusitida, laryngofaryngitida, nazofaryngitida, faryngitida, rinitida, sinusitida, tonsilitida a infekce horních cest dýchacích.
b zahrnuje: cystitida, akutní pyelonefritida, uretritida a infekce močových cest.
c zahrnuje: atypická pneumonie, bronchitida, pneumonie a purulentní sputum.
d zahrnuje: konjunktivitida a alergická konjunktivitida.
e zahrnuje: snížení sodíku v krvi, hyponatremie*.
f zahrnuje: snížení draslíku v krvi, hypokalemie*.
g zahrnuje: suché oko a xeroftalmie.
h zahrnuje: postižení zraku a rozmazané vidění.
i zahrnuje: bolest oka a oční diskomfort.
j zahrnuje: oční hyperemie, krvácení spojivky a oční krvácení.
k zahrnuje: abnormální pocit v oku a pocit cizího tělesa v očích.
l zahrnuje: exfoliace rohovky a zákal rohovky.
m zahrnuje: edém očního víčka a zduření očního víčka.
n zahrnuje: srdeční selhání, chronické srdeční selhání, snížení ejekční frakce a plicní edém.
o zahrnuje: zvýšení krevního tlaku, hypertenze.
p zahrnuje: hluboká žilní trombóza, plicní embolie, žilní trombóza končetiny, mozkový infarkt a trombóza mozková.
q zahrnuje: kašel, produktivní kašel a syndrom kašle z horních cest dýchacích.
r zahrnuje: bronchiolitida, intersticiální plicní proces a pneumonitida.
s zahrnuje: aftózní vřed, sucho v ústech, glosodynie, vřed úst, bolest úst, stomatitida a vřed jazyka.
t zahrnuje: lékový exantém, papula, makula, vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka, svědící vyrážka,
pustulózní vyrážka a kopřivka.
u zahrnuje: dermatitida a akneiformní dermatitida.
v zahrnuje: erytém a erythema nodosum.
w zahrnuje: neutropenie, snížení počtu neutrofilů a snížení počtu leukocytů*.
x zahrnuje: snížení počtu trombocytů* a trombocytopenie.
y zahrnuje: zvýšení bilirubinu v krvi a hyperbilirubinemie.
* Představuje incidenci laboratorních nálezů, nikoli nežádoucích příhod
Popis vybraných nežádoucích účinků
Intersticiální plicní proces (IPP)
V klinických studiích (n = 545) byl IPP hlášen u 16 pacientů (2,9 %) léčených přípravkem Aumseqa v dávce 110 mg. U IPP bylo hlášeno jedno úmrtí. Medián doby do nástupu IPP byl 124 dnů (rozmezí: 2 dny–932 dnů). Medián doby do vyléčení IPP byl 41 dnů (rozmezí: 14 dnů–702 dnů). Specifická doporučení jsou uvedena v bodech 4.2 a 4.4.
Srdeční selhání
V klinických studiích (n = 545) bylo srdeční selhání hlášeno u 4 pacientů (0,7 %). U dvou pacientů (0,4 %) bylo hlášeno srdeční selhání ≥ 3. stupně. Medián doby do nástupu srdečního selhání jakéhokoli stupně byl 249 dnů (rozmezí: 84 dnů–381 dnů) a medián doby do vyřešení byl 35 dnů (rozmezí: 22 dnů–160 dnů). Jeden pacient se srdečním selháním zemřel následkem plicního edému a krvácení do horní části gastrointestinálního traktu. U čtyř pacientů (0,7 %) došlo ke snížení LVEF o
≥ 10 % na absolutní hodnotu < 50 %. U devatenácti pacientů (3,5 %) došlo ke snížení LVEF o ≥ 15 %,
ale absolutní LVEF zůstala u těchto pacientů ≥ 50 %. Specifická doporučení jsou uvedena v bodech
4.2 a 4.4.
Prodloužení intervalu QTc
V klinických studiích (n = 545) bylo prodloužení intervalu QT hlášeno u 51 pacientů (9,4 %) léčených přípravkem Aumseqa 110 mg. U 4 pacientů (0,7 %) byly příhody ≥ 3. stupně. Medián doby do nástupu jakéhokoli prodloužení intervalu QT byl 22 dnů (rozmezí: 1 den–839 dnů) a medián doby do vyřešení byl 100 dnů (rozmezí: 1 den–1 068 dnů). Sedm pacientů (1,3 %) mělo symptomatické příhody, přičemž 4 (0,7 %) z nich byly ≥ 3. stupně. Hlášené symptomatické příhody byly srdeční zástava, kardiorespirační zástava, náhlá srdeční smrt, synkopa (n = 2) a ventrikulární arytmie (n = 2). Medián doby do nástupu synkopy a ventrikulární arytmie byl 204 dnů, resp. 252 dnů. Dva pacienti s prodloužením intervalu QT zemřeli: 1 v důsledku náhlé srdeční smrti a 1 v důsledku kardiorespirační zástavy. 5 pacientů (0,9 %) mělo maximální absolutní interval QTcF > 500 ms a 23 pacientů (4,2 %) mělo maximální změnu QTcF z výchozí hodnoty > 60 ms. Specifická doporučení jsou uvedena v bodech 4.2 a 4.4.
Průjem
V klinických studiích (n = 545) byl průjem hlášen u 72 pacientů (13,2 %) léčených přípravkem Aumseqa 110 mg. U 4 pacientů (0,7 %) byly příhody ≥ 3. stupně. Medián doby do nástupu jakéhokoli průjmu byl 27 dnů (rozmezí: 1 den–1 049 dnů) a medián doby do vyřešení byl 13 dnů (rozmezí:
1 den–846 dnů). U tří pacientů (0,6 %) byl průjem klasifikován jako závažný nežádoucí účinek (SAE).
U 1 pacienta byla hlášena porucha bilance draslíku. U šesti pacientů byla hlášena hypokalemie
3. stupně. Specifická doporučení jsou uvedena v bodě 4.2.
Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) v krvi a rabdomyolýza
V klinických studiích (n = 545) bylo zvýšení CPK v krvi hlášeno u 173 pacientů (31,7 %) léčených přípravkem Aumseqa 110 mg. U 41 pacientů (7,5 %) byly příhody ≥ 3. stupně. Medián doby do nástupu zvýšení CPK v krvi jakéhokoli stupně byl 64 dnů (rozmezí: 1 den–926 dnů) a medián doby do vyřešení byl 215 dnů (4 dny–1 156 dnů). Zvýšení CPK v krvi vedlo k přerušení léčby u 1 pacienta (0,2 %). Příhody se zvýšením CPK v krvi byly pokládány za rabdomyolýzu, pokud byly 3. stupně se svalovými příznaky, nebo 4. stupně se svalovými příznaky či bez nich. Předpokládá se, že rabdomyolýzu prodělalo celkem 14 pacientů (2,6 %) léčených přípravkem Aumseqa v dávce 110 mg. Specifická doporučení jsou uvedena v bodech 4.2 a 4.4.
Porucha funkce jater
V klinických studiích (n = 545) byla porucha funkce jater hlášena u 204 pacientů (37,4 %) léčených přípravkem Aumseqa 110 mg. U 20 z těchto pacientů (3,7 %) byly příhody ≥ 3. stupně. Medián doby do nástupu jakékoli poruchy funkce jater byl 44 dnů (rozmezí: 1 den–841 dnů) a medián doby do vyřešení byl 62 dnů (rozmezí: 2 dny–1 036 dnů). Zvýšení AST a ALT bylo hlášeno u 118 (21,7 %), resp. 110 (20,2 %) pacientů. U třinácti pacientů (2,4 %) bylo hlášeno zvýšení AST ≥ 3. stupně a u
5 pacientů (0,9 %) bylo hlášeno zvýšení ALT ≥ 3. stupně. U jednoho pacienta (0,2 %) bylo hlášeno
poškození jater navozené léky ≥ 3. stupně s dobou do nástupu 8 dnů a dobou do vyřešení 6 dnů. Specifická doporučení jsou uvedena v bodech 4.2 a 4.4.
Žilní tromboembolie (VTE)
V klinických studiích (n = 545) byla VTE (včetně hluboké žilní trombózy, plicní embolie a žilní trombózy končetiny) hlášena u 39 pacientů (7,2 %) léčených přípravkem Aumseqa 110 mg. U
17 pacientů (3,1 %) byly příhody ≥ 3. stupně. Medián doby do nástupu VTE jakéhokoli stupně byl 229 dnů (rozmezí: 8 dnů–1 087 dnů) a medián doby do vyřešení byl 142 dnů (rozmezí: 7 dnů–830 dnů). Plicní embolie byla hlášena u 21 pacientů (3,9 %), přičemž 15 (2,8 %) příhod bylo
≥ 3. stupně. Žilní trombóza končetiny byla hlášena u 16 pacientů (2,9 %), přičemž 2 (0,4 %) příhod bylo ≥ 3. stupně. Hluboká žilní trombóza byla hlášena u 9 pacientů (1,7 %), přičemž 1 (0,2 %) příhoda byla ≥ 3. stupně. Kromě toho byly hlášeny mozkový infarkt a mozková trombóza u 4 (0,7 %) pacientů, resp. u 1 (0,2 %) pacienta, přičemž 3 (0,6 %) příhody byly ≥ 3. stupně. Specifická doporučení jsou uvedena v bodech 4.2 a 4.4.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti s předávkováním přípravkem Aumseqa u člověka jsou omezené. Nejvyšší hodnocená dávka byla 260 mg jednou denně. Potenciál pro toxicitu u přípravku Aumseqa v dávkách 260 mg a vyšších není znám. Nežádoucí účinky pozorované při dávce 260 mg a vyšší byly hlavně nauzea a anemie.
Neexistuje specifická léčba předávkování přípravkem Aumseqa. V případě předávkování či podezření na předávkování má být pacient pečlivě monitorován, léčba přípravkem Aumseqa má být přerušena a má být podána symptomatická léčba, jak je klinicky indikováno.
Farmakologické vlastnosti - AUMSEQA 55MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód L01EB11.
Mechanismus účinku
Aumolertinib je ireversibilní nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy (TKI) EGFR s inhibiční aktivitou proti senzitizujícím mutacím genu EGFR pro TKI (delece exonu 19 [Ex19Del] EGFR, resp. L858R EGFR) a proti rezistentní mutaci TKI EGFR (EGFR T790M). Hlavní aktivní metabolit aumolertinibu, HAS-719, vykazoval podobný profil aktivity jako aumolertinib.
Farmakodynamické účinky
Antiproliferační aktivita
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že aumolertinib silně inhiboval proliferaci mutantních linií nádorových buněk EGFR T790M včetně NCI-H1975 (T790M/L858R) a PC9-GR (T790M/Del19), s IC50 3,3 nM, resp. 2,7 nM. Aumolertinib také silně inhiboval proliferaci mutantních linií nádorových buněk EGFR včetně HCC827 (EGFR Del19) a PC9 (EGFR Del19), s IC50 3,3 nM, resp. 4,1 nM. Aumolertinib pouze slabě inhiboval proliferaci linií nádorových buněk divokého typu EGFR A431 s IC50 596,6 nM.
In vivo vedl aumolertinib ke zmenšení nádoru v myších xenograftových modelech s mutacemi T790M/L858R genu EGFR a s aktivačními mutacemi genu EGFR. Naproti tomu vykazoval aumolertinib minimální inhibici růstu v xenograftovém modelu A431 s WT EGFR.
Účinky na trvání intervalu QTc
Potenciál přípravku Aumseqa pro prodloužení intervalu QTc byl hodnocen u 49 pacientů, kteří dostávali přípravek Aumseqa. Ke zhodnocení účinku přípravku Aumseqa na intervaly QTc byly natočeny sériové křivky EKG ve výchozím stavu, po jediné dávce a v ustáleném stavu. Analýza C-QT (concentration QT) predikovala prodloužení intervalu QTc při dávce 110 mg v trvání 9,06 ms s horní mezí 11,01 ms (90% interval spolehlivosti [CI]).
Klinická účinnost a bezpečnost
Dříve neléčení pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s pozitivní mutací genu EGFR ve studii fáze III (HS-10296-03-01, AENEAS)
Účinnost a bezpečnost přípravku Aumseqa v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC se senzitizujícími mutacemi genu EGFR pro TKI, kteří nedostávali žádnou systémovou léčbu, byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované multicentrické klinické studii fáze III (AENEAS) v Číně. Vzorky nádorové tkáně nebo krevní vzorky1 musely mít jednu ze dvou běžných mutací genu EGFR, o nichž je známo, že jsou spojené se senzitivitou na TKI EGFR (Ex19Del a/nebo L858R).
Celkem 429 pacientů bylo randomizováno v poměr 1:1 k podávání přípravku Aumseqa (110 mg jednou denně, n = 214) nebo gefitinibu (250 mg jednou denně, n = 215). Jeden léčebný cyklus trval 21 dnů, bez přestávek mezi cykly (tj. kontinuální podávání). Randomizace byla stratifikována podle mutací v EGFR (Ex19Del nebo L858R) a podle přítomnosti mozkových metastáz ve výchozím stavu (ano nebo ne). Pacienti pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění, vzniku nepřijatelného rizika pro zdravotní stav pacienta nebo do dobrovolného odstoupení. U pacientů dostávajících gefitinib byl po progresi povolen crossover k otevřené léčbě přípravkem Aumseqa za předpokladu, že nádorové vzorky byly pozitivní na mutaci T790M.
Primární cílový parametr bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly míru objektivní odpovědi (ORR) a trvání odpovědi (DoR).
1Test cobas EGFR Mutation Test v2 byl použit k identifikaci mutací v exonech 18, 19, 20 a 21 genu EGFR ve vzorcích tkáně a plazmy. Test polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR) se používá jako doprovodná diagnostika k pomoci při výběru pacientů s NSCLC k léčbě inhibitory tyrosinkinázy EGFR.
Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění pro celkovou populaci byly ve studii AENEAS: medián věku (59,3 let), ≥ 65 let (31,5 %), ženy (62,7 %), kuřák (nikdy) (69,9 %), Asijci (100 %), stadium nádoru IIIB (6,8%), stadium nádoru IV (93,2 %), typ nádoru: adenokarcinom (98,1 %), stav výkonnosti (PS) 1 podle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (74,8 %), metastázy do CNS (26,8 %). Ze zařazených pacientů mělo 65,5 % mutaci Ex19DEL a 34,5 % mělo mutaci L858R. Celkově byly demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění mezi oběma léčebnými rameny vyvážené.
V primární analýze (údaje získané [data cut-off, DCO] k 15. lednu 2021) vykazoval přípravek Aumseqa statisticky i klinicky významné zlepšení PFS hodnoceného zkoušejícím v porovnání s gefitinibem (medián 19,1 měsíce, resp. 9,7 měsíce, poměr rizik (HR) = 0,46, 95% CI: 0,36, 0,59; p < 0,0001). V době primární analýzy byl medián doby sledování 20,5 měsíce ve skupině s přípravkem Aumseqa a 20,7 měsíce ve skupině s gefitinibem.
Aktualizovaná analýza byla provedena s údaji získanými [DCO] k 6. srpnu 2021 a byla konzistentní s primární analýzou. Medián doby sledování byl 26,2 měsíce ve skupině s aumolertinibem a
26,3 měsíce ve skupině s gefitinibem. V tabulce 3 jsou uvedeny aktualizované údaje PFS, ORR a DoR hodnocené zkoušejícím.
Tabulka 3. Výsledky účinnosti ze studie AENEAS podle hodnocení zkoušejícím
| Parametr účinnosti | Aumseqa | Gefitinib |
| Přežití bez progrese | ||
| Počet pacientů s příhodou (%) | 124 (57,9) | 171 (79,5) |
| Medián PFS v měsících (95% CI) | 19,8 (17,7; 23,4) | 9,7 (8,3; 12,5) |
| HR (95% CI) [1] | 0,45 (0,35; 0,57) | |
| Míra objektivní odpovědi‡ | ||
| ORR, % (95% CI) | 74,8 (68,4; 80,4) | 72,1 (65,6; 78,0) |
| Úplná odpověď (%) | 1 (0,5) | 1 (0,5) |
| Částečná odpověď (%) | 159 (74,3) | 154 (71,6) |
| Trvání odpovědi ‡ | ||
| Medián DoR v měsících (95% CI) | 19,2 (15,5; 22,1) | 8,3 (6,9; 11,1) |
Poznámka: [1] Stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik.
CI: interval spolehlivosti, HR: poměr rizik, NA: není relevantní/není dostupné
‡ Údaje ORR a DOR na základě nepotvrzené odpovědi.
Na obrázku 1 je Kaplanův-Meierův graf zkoušejícím hodnoceného PFS ve studii AENEAS.
Obrázek 1. Kaplanovy-Meierovy odhady zkoušejícím hodnoceného přežití bez progrese (PFS) ve
studii AENEAS*§
*Úplný analytický soubor (FAS)
§. Uzávěrka sběru údajů (DCO) ke dni 6. srpna 2021
V následné analýze s DCO ke 30. září 2022 zemřelo celkem 109 pacientů (50,9 %) v léčebném rameni s aumolertinibem a 126 pacientů (58,6 %) v léčebném rameni s gefitinibem. Medián OS k aktualizovanému DCO byl 39,16 měsíce v rameni s aumolertinibem a 31,15 měsíce v rameni s gefitinibem.
Analýza CNS (post hoc)
Ze 429 pacientů mělo 106 pacientů (51 v rameni s přípravkem Aumseqa a 55 v rameni s gefitinibem) ve výchozím stavu zjištěné mozkové metastázy potvrzené IRC. V této skupině pacientů, vyjma pacientů léčených RT během 3 měsíců po zahájení hodnocené léčby, byla ORR 60,4 % (95% CI: 45,3; 74,2) u přípravku Aumseqa oproti 47,1 % (95% CI: 32,9; 61,5) u gefitinibu.
Dříve léčení pacienti s místně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s pozitivní mutací genu EGFR ve studii fáze 1/2 HS-10296-12-01 (APOLLO)
Ve studii HS-10296-12-01 (APOLLO), části 3 (rozšiřující část na doporučené dávce, dose-extension) otevřené studii s jedním ramenem byly hodnoceny bezpečnost a účinnost přípravku Aumseqa v doporučené dávce 110 mg jednou denně u pacientů s pozitivní mutací T790M. Pacienti museli být pozitivní na mutaci T790M při testování v centrální laboratoři2 za použití bioptického vzorku odebraného po progresi onemocnění po poslední léčbě TKI EGFR. Primární parametr účinnosti byla ORR hodnocená ICR.
Pacienti (n = 244) ve věku od 27 do 87 let (medián 61,0 let, 37,3 % pacientů ≥ 65 let) dostávali přípravek Aumseqa jednou denně. Z nich byly 142 (58,2 %) ženy a 102 (41,8 %) byli muži; 178 (73,0 %) nikdy nekouřilo; 4 byli aktivní kuřáci (1,6 %) a 62 (25,4%) přestalo kouřit. Nádory u všech
pacientů měly mutaci T790M, včetně 155 pacientů (63,5 %) s delecí exonu 19, 85 pacientů (34,8 %) s mutací L858R a 4 pacienti (1,6 %) s jinými mutacemi EGFR. Osmdesát pět pacientů (34,8 %) mělo skóre PS podle ECOG 0 a 159 (65,2 %) mělo skóre PS podle ECOG 1. Devadesát pacientů (36,9 %) mělo mozkové metastázy.
ORR hodnocená IRC pro primární analýzu byla 65,6 % (95% CI: 59,2; 71,5). Po dalších 31 měsících dlouhodobého sledování po primární analýze byla ORR hodnocená IRC 68,9 % (95% CI: 62,6; 74,6). V dlouhodobých analýzách byl podle IRC hlášen medián DoR 15,1 měsíců (95% CI: 12,9; 16,6).
2 Test cobas EGFR Mutation Test v2 byl použit k identifikaci mutací v exonech 18, 19, 20 a 21 genu EGFR ve vzorcích tkáně a plazmy. Test polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR) se používá jako doprovodná diagnostika k pomoci při výběru pacientů s NSCLC k léčbě inhibitory tyrosinkináz EGFR.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Aumseqa u všech podskupin pediatrické populace u pacientů s karcinomem plic (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Po perorálním podání byl aumolertinib rychle absorbován a mediánu vrcholové koncentrace v plazmě bylo dosaženo za 4 až 6 hodin po podání jedné dávky i při opakovaném podání. Medián vrcholové plazmatické koncentrace jeho hlavního metabolitu HAS-719 byl zjištěn za 4 až 6 hodin po podání dávky při opakovaném podání. Expozice aumolertinibu a HAS-719, (AUC) a Cmax, se v rozsahu dávek 55 až 220 mg zvýšily o něco méně než proporcionálně. Ustáleného stavu koncentrací aumolertinibu bylo po podávání jednou denně dosaženo za 8 dnů s přibližně 1,8násobnou akumulací v AUC. Ustáleného stavu koncentrací HAS-719 bylo po podávání aumolertinibu jednou denně dosaženo za
15 dnů s přibližně 4,6násobnou akumulací v AUC.
FK parametry aumolertinibu a HAS-719 při vícenásobném podání jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5. FK parametry aumolertinibu a HAS-719 při vícenásobném perorálním podání
aumolertinibu v dávce 110 mg u dospělých s NSCLC
| Parametr* | Aumolertinib Průměr (% CV) (n = 237) | HAS-719Průměr (% CV)(n = 237) |
| Cmax (ng/ml) | 353 (53) | 118 (37) |
| AUCtau (ng×h/ml) | 6602 (53) | 2468 (36) |
| Cmin (ng/ml) | 223 (58) | 87,4 (38) |
* Na základě non-kompartmentální analýzy z části 3, rozšiřující část na doporučené dávce, studie fáze I/II
AUCtau = plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase od doby nula do konce dávkovacího intervalu, Cmax = maximální koncentrace, Cmin = nejnižší koncentrace, CV = variační koeficient
Vliv stravy
Na základě klinické FK studie neovlivňuje jídlo v klinicky významném rozsahu biologickou
dostupnost aumolertinibu (AUC se zvýšila o 20 % [90% CI: 10, 30] beze změny Cmax). Distribuce
Na základě populační farmakokinetické analýzy byl zdánlivý distribuční objem aumolertinibu u pacientů s NSCLC v ustáleném stavu 875 l. Vazba aumolertinibu a HAS-719 na plazmatické proteiny in vitro je vysoká (≥ 99,5 %). Aumolertinib vykazoval vazbu jak na albumin, tak na α-kyselý glykoprotein při klinicky relevantních koncentracích in vitro nezávislou na koncentraci. Poměr aumolertinibu v krvi/plazmě u člověka byl < 1, což ukazuje na omezenou distribuci do do erytrocytů.
Biotransformace
Aumolertinib je primárně metabolizován izoenzymem CYP3A4 cytochromu P450, s menším podílem CYP3A5, CYP1A2 a CYP2A6. HAS-719 je aktivní významný cirkulující metabolit, který vzniká
N-demethylací.
Eliminace
Po jednom perorálním podání 110 mg aumolertinibu bylo u člověka přibližně 85 % podané dávky vyloučeno stolicí jako aumolertinib a jeho metabolity, a přibližně 5 % dávky bylo vyloučeno močí. Průměrný terminální poločasy aumolertinibu a HAS-719 byly přibližně 31, resp. 55 hodin.
Další informace o lékových interakcích (DDI)
Interakce s transportními proteiny
Studie in vitro ukázaly, že aumolertinib není substrát OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 a MATE2-K.
Na základě studií in vitro aumolertinib neinhiboval OATP1B3, OAT3, MATE2-K ani exportní pumpu žlučových kyselin (BSEP). Aumolertinib je in vitro slabý inhibitor organického aniontového transportního polypeptidu (OATP)1B1, organického aniontového transportéru (OAT)1 a OCT2. S ohledem na Cmax aumolertinibu po podávání v dávce 110 mg jednou denně se nepředpokládá, že by lékové interakce mezi aumolertinibem a substráty OATP1B1, OAT1 a OCT2 byly klinicky relevantní.
Na základě studií in vitro je aumolertinib substrát P-gp a proteinů rezistence karcinomu prsu (BCRP).
Na základě studií in vitro je aumolertinib inhibitor BCRP, na základě fyziologicky založené farmakokinetické analýzy (PBPK) se však nepředpokládá, že by lékové interakce mezi aumolertinibem a substráty BCRP byly klinicky relevantní.
Interakce s enzymy metabolizujícími léky
Na základě studií in vitro aumolertinib neinhiboval hlavní enzymy lidského cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4 [2 substráty]).
In vitro aumolertinib indukoval expresi CYP1A2, nepředpokládá se však, že by tento účinek byl klinicky relevantní. In vitro aumolertinib indukoval expresi CYP3A4 a byl časově závislý inhibitor CYP3A. Aumolertinib snížil v klinické studii expozici midazolamu (senzitivní substrát CYP3A) přibližně o 27 %, a je proto považován za slabého induktora CYP3A (viz bod 4.5).
Bylo zjištěno, že aumolertinib je in vitro inhibitor UGT1A1 a UGT2B7. Vzhledem ke koncentracím Cmax v ustáleném stavu po denní dávce 110 mg není pravděpodobné, že by to bylo klinicky relevantní. Interakce ve střevě nemohou být vyloučeny, klinický dopad však není známý.
Zvláštní populace
Věk, pohlaví, tělesná hmotnost a etnický původ
V populační FK analýze nebyl zjištěn žádný klinicky významný vztah mezi expozicí (AUCss) v ustáleném stavu a věkem pacienta (rozmezí: 27 až 89 let), pohlavím (60 % žen), etnickým původem a tělesnou hmotností (rozmezí: 37 až 106 kg).
Většina zdravých dobrovolníků a pacientů ve studiích provedených dosud byla čínského původu (národnost Han). V údajích z přemosťující (bridging) FK studie s jednou dávkou u zdravých dobrovolníků však nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve FK aumolertinibu mezi pacienty čínského a jiného původu (včetně bělochů, Afroameričanů a pacientů hispánského/latinskoamerického původu). V další FK studii s ustáleným stavem u pacientů evropského původu s NSCLC nebyly zjištěny žádné rozdíly ve FK aumolertinibu a jeho metabolitu HAS-719 mezi pacienty čínského a jiného než čínského původu (běloši).
Porucha funkce jater
Jaterní metabolismus je hlavní cesta clearance aumolertinibu a CYP3A4 je hlavní enzym katalyzující biotransformaci aumolertinibu. V klinických studiích byly v porovnání se zdravými kontrolami hodnoty Cmax a AUC sníženy až o 54 % a o 31 % u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a o přibližně 64 % a o 50 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Nebyly však pozorovány žádné klinicky relevantní změny expozice nevázaného aumolertinibu u pacientů s lehkou (třída A dle Childa
a Pugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) ani těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater.
Na základě populační FK analýzy nebyl zjištěn žádný vliv funkce jater (hodnocené podle markerů poruchy jaterních funkcí AST, ALT, albuminu, celkového bilirubinu a podle kritérií pro kategorii poruchy funkce jater NCI-ODWG (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group) na expozici aumolertinibu.
Porucha funkce ledvin
Údaje z klinických studií ukazují, že renální clearance aumolertinibu je zanedbatelná. Proto se
nepředpokládá, že by byla FK aumolertinibu byla při snížené funkci ledvin změněna.
V populační FK analýze byly expozice aumolertinibu a HAS-719 u pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin (60 ≤ Clcr < 90 ml/min), u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(30 ≤ Clcr ≤ 60 ml/min) a u pacientů s normální funkcí ledvin (Clcr ≥ 90 ml/min) podobné. Aumolertinib nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) ani s onemocněním ledvin v terminálním stadiu.
Farmaceutické údaje - AUMSEQA 55MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl karmoxymethylškrobu (typ A) Laktóza
Natrium-stearyl-fumarát (E 485)
Magnesium-stearát (E 572) Potahová vrstva
Polyvinylakohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350
Mastek (E 553b)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Lahvička z bílého vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s hliníkovým indukčním těsněním a dětským bezpečnostním uzávěrem, uvnitř s nádobkou se silikagelovým vysoušedlem, a bílé víčko z polypropylenu (PP).
Jedna lahvička obsahuje 60 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku.