EBVALLO 2,8-7,3X10^7BUNĚK/ML Injekční disperze
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - EBVALLO 2,8-7,3X10^7BUNĚK/ML
Přípravek Ebvallo je indikován v monoterapii k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších s relabující nebo refrakterní potransplantační lymfoproliferativní poruchou s pozitivitou na virus Epsteina-Barrové (EBV+ PTLD), kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu. U pacientů po transplantaci solidních orgánů zahrnuje předchozí léčba chemoterapii, pokud není chemoterapie nevhodná.
Přípravek Ebvallo musí být podáván ve kvalifikovaném zdravotnickém zařízení lékařem se zkušenostmi s léčbou onkologických onemocnění, který musí být vyškolen k podávání přípravku a léčbě pacientů tímto léčivým přípravkem.
Dávkování
Léčba sestává z opakovaně podávaných injekčních dávek obsahujících disperzi životaschopných
T buněk v jedné nebo více injekčních lahvičkách.
Doporučená dávka přípravku Ebvallo obsahuje 2 × 106 životaschopných T buněk na kg pacientovy tělesné hmotnosti.
Výpočet dávky
Tělesná hmotnost pacienta (kg) × cílová dávka (2 × 106 životaschopných T buněk/kg) = počet životaschopných T buněk, které mají být podány
Počet životaschopných T buněk, které mají být podány ÷ skutečná koncentrace (počet životaschopných T buněk/ml)* = Potřebný objem rozmrazené buněčné disperze (ml)**
* Informace týkající se skutečné koncentrace buněk v injekční lahvičce jsou uvedeny v přiloženém informačním listu šarže (LIS) a na krabičce.
** Objem rozmrazené buněčné disperze, který je třeba naředit, viz bod 6.6.
Poznámka: Koncentrace životaschopých T buněk na LIS a krabičce je skutečná koncentrace v jedné injekční lahvičce. Údaj se může lišit od nominální koncentrace, která je uvedena na štítku injekční lahvičky a která nemá být použita pro výpočet při přípravě dávky. Jedna injekční lahvička obsahuje 1 ml využitelného objemu.
Tento léčivý přípravek se podává v několika 35denních cyklech, během nichž pacienti dostávají přípravek Ebvallo ve dnech 1, 8 a 15, po kterých následuje pozorování až do dne 35. Odpověď je hodnocena přibližně v den 28.
Počet cyklů podávání léčivého přípravku je určen podle léčebné odpovědi, jak je uvedeno v tabulce 1. Pokud není dosaženo kompletní nebo částečné odpovědi, mohou být pacienti převedeni na šarži přípravku Ebvallo s jinou HLA restrikcí (až 4 různé restrikce) vybranou ze stávající databanky přípravků.
Tabulka 1: Algoritmus léčby
| Pozorovaná odpověďa | Aktivita |
| Kompletní odpověď (complete response, CR) | Podejte další cyklus přípravku Ebvallo se stejnou HLA restrikcí. Pokud pacient dosáhne 2 po sobě jdoucích CR (maximální odpověď), nedoporučuje se žádná další léčba přípravkem Ebvallo. |
| Částečná odpověď (partial response, PR) | Podejte další cyklus přípravku Ebvallo se stejnou HLA restrikcí. Pokudpacient dosáhne 3 po sobě jdoucích PR (maximální odpověď), nedoporučuje se žádná další léčba přípravkem Ebvallo. |
| Stabilní onemocnění (stable disease, SD) | Podejte další cyklus přípravku Ebvallo se stejnou HLA restrikcí. Pokud následný cyklus vede k druhé SD, podejte přípravek Ebvallo s jinou HLA restrikcí. |
| Progrese onemocnění (progressive disease, PD) | Podejte další cyklus přípravku Ebvallo s jinou HLA restrikcí. |
| Neurčitá odpověď (indeterminate response, IR) | Podejte další cyklus přípravku Ebvallo se stejnou HLA restrikcí. Pokud následný cyklus vede k druhé IR, podejte přípravek Ebvallo s jinou HLA restrikcí. |
a Kompletní odpověď na konci cyklu následovaná částečnou odpovědí nebo jinou odpovědí v jakémkoli následujícím cyklu se považuje za progresi onemocnění.
Monitorování
Bezprostředně před každou injekcí přípravku Ebvallo se doporučuje monitorovat vitální funkce, a to
10 minut po ukončení injekce a 1 hodinu po zahájení injekce (viz bod 4.4).
Vynechání dávky
Pokud pacient vynechá dávku, je třeba vynechanou dávku podat co nejdříve. Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.1). U starších pacientů je třeba podávat přípravek Ebvallo s opatrností (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater a ledvin
U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů ve věku 2 roky a starších je dávkování a podávání přípravku stejné jako u dospělých pacientů.
Bezpečnost a účinnost přípravku Ebvallo u pediatrických pacientů do 2 let věku nebyly dosud stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Ebvallo je určen pouze pro intravenózní podání.
Podání přípravku
-
Po naředění podávejte přípravek Ebvallo intravenózně v jedné dávce.
-
Připojte injekční stříkačku s finálním léčivým přípravkem k intravenóznímu katétru pacienta a aplikujte injekci po dobu 5 až 10 minut.
-
Jakmile je injekční stříkačka s přípravkem Ebvallo zcela vyprázdněna, propláchněte intravenózní linku ≥ 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
Podrobné pokyny pro přípravu, náhodnou expozici a likvidaci léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii. Aby byla zajištěna sledovatelnost, musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta uchovávány po dobu 30 let od data vypršení doby použitelnosti přípravku.
Reakce vzplanutí tumoru (TFR)
Při použití přípravku Ebvallo se vyskytla reakce vzplanutí tumoru (tumor flare reaction, TFR), a to obvykle během prvních několika dnů po podání léčby. TFR se projevuje jako akutní zánětlivá reakce postihující místa tumoru, která může zahrnovat náhlé a bolestivé zvětšení tumoru nebo zvětšení lymfatických uzlin postižených onemocněním. TFR může napodobovat progresi onemocnění.
Pacienti s vysokou nádorovou náloží před léčbou jsou vystaveni riziku závažné TFR. V závislosti na lokalizaci tumoru nebo lymfadenopatii mohou vzniknout komplikace (např. respirační tíseň a kognitivní poruchy) z masivního účinku, včetně komprese/obstrukce okolních anatomických struktur. Před podáním přípravku Ebvallo pacientům, u kterých by umístění tumoru mohlo případně vést ke komplikacím, lze zvážit podání analgetik, nesteroidních antiflogistik (NSAID) nebo lokalizovanou radioterapii. Pacienty je zapotřebí pečlivě sledovat s ohledem na známky a příznaky TFR, zejména během prvního cyklu léčby.
Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD)
Po léčbě přípravkem Ebvallo byla hlášena reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease,
GvHD). Mohla by souviset spíše se snížením nebo přerušením imunosupresivní léčby P TLD než
s přímým účinkem přípravku Ebvallo. Je třeba zvážit přínos léčby přípravkem Ebvallo oproti riziku možné GvHD. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky GvHD, jako je kožní vyrážka, abnormální hladiny jaterních enzymů v krvi, žloutenka, nauzea, zvracení, průjem a krev ve stolici.
Rejekce transplantovaného solidního orgánu
Po léčbě přípravkem Ebvallo byla hlášena rejekce transplantovaných solidních orgánů. Léčba přípravkem Ebvallo může zvýšit riziko rejekce u příjemců solidních orgánů po transplantaci. Může to souviset spíše se snížením nebo přerušením imunosupresivní léčby PTLD než s přímým účinkem přípravku Ebvallo. Před zahájením léčby je třeba zvážit přínos léčby přípravkem Ebvallo oproti riziku možné rejekce transplantovaného solidního orgánu. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky rejekce transplantovaného solidního orgánu.
Rejekce transplantované kostní dřeně
Existuje potenciální riziko rejekce transplantované kostní dřeně na základě humorálních nebo buněčných imunitních reakcí. V klinických studiích nebyla hlášena žádná příhoda rejekce transplantované kostní dřeně. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky rejekce transplantované kostní dřeně.
Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)
Po léčbě přípravkem Ebvallo byl hlášen syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS). Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky CRS, jako je pyrexie, zimnice, hypotenze a hypoxie. Diagnóza CRS vyžaduje vyloučení alternativních příčin systémové zánětlivé odpovědi, včetně infekce. CRS je třeba léčit podle uvážení lékaře na základě pacientových klinických příznaků.
Syndrom neurotoxicity asociované s efektorovými imunitními buňkami (ICANS)
Po léčbě přípravkem Ebvallo byl hlášen syndrom neurotoxicity asociované s efektorovými imunitními buňkami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky ICANS, jako je snížená úroveň vědomí, zmatenost, záchvaty křečí a edém mozku. Diagnóza ICANS vyžaduje vyloučení alternativních příčin.
Reakce související s infuzí
Po injekci přípravku Ebvallo byly hlášeny reakce související s infuzí, jako je pyrexie a nekardiální bolest na hrudi. Pacienty je třeba sledovat alespoň 1 hodinu po léčbě s ohledem na známky a příznaky reakcí souvisejících s infuzí.
Hypersenzitivní reakce
Závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe mohou být následkem podání dimethylsulfoxidu (DMSO) obsaženého v přípravku Ebvallo.
Přenos infekčních agens
Přípravek Ebvallo se získává z lidských dárcovských krevních buněk. Dárci jsou vyšetřováni a
s negativním výsledkem testováni na relevantní původce přenosných nemocí a nemoci, včetně HBV, HCV a HIV. Ačkoli jsou šarže tabelekleucelu testovány z hlediska sterility, na přítomnost mykoplazmat a náhodných agens, existuje riziko přenosu infekčních agens.
Některé šarže tabelekleucelu jsou vyráběny z buněk dárců, kteří jsou pozitivní na cytomegalovirus (CMV). Všechny šarže jsou testovány, aby se zajistilo, že nedojde k detekci náhodných agens, včetně CMV. Během klinického vývoje byly šarže tabelekleucelu pocházející od CMV pozitivních dárců podávány CMV negativním pacientům, pokud nebyla dostupná vhodná šarže odvozená od CMV séronegativního dárce; v této subpopulaci nebyly pozorovány žádné sérokonverze.
Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají přípravek Ebvallo, proto musí po léčbě sledovat u pacientů známky a příznaky infekcí a v případě potřeby je léčit odpovídajícím způsobem.
Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk
Pacienti léčení přípravkem Ebvallo nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci. Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Starší pacienti
U starších pacientů jsou k dispozici pouze omezené údaje. Podle dostupných údajů může být u starší populace (≥ 65 let) zvýšené riziko závažných nežádoucích účinků vedoucích k hospitalizaci / dlouhodobé hospitalizaci, psychiatrickým poruchám, cévním poruchám a infekcím a infestacím.
Přípravek Ebvallo je třeba u starších pacientů používat s opatrností.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Imunosupresivní a cytotoxické terapie
Některé souběžně podávané nebo nedávno podávané léčivé přípravky, včetně chemoterapie (systémové nebo intratekální), terapie na bázi protilátek proti T buňkám, extrakorporální fotoferézy nebo podávání brentuximabu vedotinu, by mohly potenciálně ovlivnit účinnost přípravku Ebvallo. Přípravek Ebvallo má být podáván pouze po adekvátní době vymývání (washoutu) těchto látek.
U pacientů dlouhodobě léčených kortikosteroidy má být dávka těchto látek snížena do té míry, do jaké je to klinicky bezpečné a vhodné; doporučuje se nepodávat vyšší dávku prednisonu než 1 mg/kg nebo jeho ekvivalentu denně. Přípravek Ebvallo nebyl hodnocen u pacientů užívajících kortikosteroidy
v dávkách nad 1 mg/kg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
V klinických studiích dostávali pacienti cyklosporin, takrolimus, sirolimus a další imunosupresivní terapie v nejnižší dávce považované za klinicky bezpečnou a vhodnou.
Protilátky proti CD20
Vzhledem k tomu, že údaje z typizace in vitro prokázaly nepřítomnost exprese CD20 na tabelekleucelu, neočekává se, že léčba protilátkami proti CD20 ovlivní aktivitu tabelekleucelu.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání tabelekleucelu těhotným ženám. S tabelekleucelem nebyly provedeny žádné studie reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech. Není známo, zda má tabelekleucel potenciál přenosu na plod nebo může způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotné ženě. Přípravek Ebvallo se nedoporučuje v těhotenství ani u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Těhotné ženy je třeba poučit o možných rizicích pro plod.
Pro doporučení týkající se doby používání antikoncepce po léčbě přípravkem Ebvallo nejsou k dispozici dostatečné údaje o expozici.
Kojení
Není známo, zda se tabelekleucel vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence / kojence nelze vyloučit. Kojící ženy je třeba informovat o možných rizicích pro kojené dítě. Musí být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo přerušit / zdržet se léčby tabelekleucelem s přihlédnutím
k přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu. Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinku tabelekleucelu na fertilitu.
Přípravek Ebvallo má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, např. závratě, únavu (viz bod 4.8).
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly pyrexie (31,1 %), průjem (26,2 %), únava (23,3 %), nauzea (18,4 %), anemie (16,5 %), snížená chuť k jídlu (15,5 %), hyponatremie (15,5 %), bolest břicha (14,6
%), snížený počet neutrofilů (14,6 %), snížený počet leukocytů (14,6 %), zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (13,6 %), zácpa (12,6 %), zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (11,7 %), zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi (11,7 %), hypoxie (11,7 %), dehydratace (10,7 %), hypotenze (10,7 %), hypotenze (10,7 %), nazální kongesce (10,7 %) a vyrážka (10,7 %).
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky na základě údajů z probíhajících klinických studií po registraci a ze zkušeností po uvedení léčivého přípravku na trh byly reakce vzplanutí tumoru (1 %), reakce štěpu proti hostiteli (4,9 %) a syndrom z uvolnění cytokinů (1,3 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Bezpečnostní databáze zahrnuje údaje od 340 pacientů (EBV+ PTLD a další choroby asociované s EBV) z klinických studií, ze studie s rozšířeným přístupem a z žádostí o podávání z humánních
důvodů (compassionate use). Frekvence nežádoucích účinků byly vypočteny u 103 pacientů ve studii ALLELE a ve studii EBV-CTL-201, u nichž byly shromážděny všechny nežádoucí účinky (závažné i nezávažné). Ve zbytku programu klinického vývoje byly shromážděny pouze závažné účinky.
Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení léčivého přípravku na trh jsou uvedeny níže v tabulce 2. Tyto účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a podle
frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000).
Tabulka 2: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Ebvallo
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Infekce a infestace | Infekce horních dýchacích cest Kožní infekce | Časté Časté |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Nádorová bolestReakce vzplanutí tumoru | Časté Časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému | AnemieFebrilní neutropenie | Velmi časté Časté |
| Poruchy imunitního systému | Reakce štěpu proti hostitelia Syndrom z uvolnění cytokinů | Časté Časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu Hyponatremie Dehydratace HypomagnesemieHypokalemie Hypokalcemie | Velmi časté Velmi časté Velmi časté ČastéČasté Časté |
| Psychiatrické poruchy | Stav zmatenosti DeliriumDezorientace | Časté ČastéČasté |
| Poruchy nervového systému | Závratě Bolest hlavySnížená úroveň vědomí SomnolencePeriferní senzorická neuropatie | Časté Časté ČastéČasté Časté |
| Srdeční poruchy | Tachykardie | Časté |
| Cévní poruchy | Hypotenze Návaly horka Cyanóza | Velmi časté ČastéČasté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | HypoxieNazální kongesce Sípání PneumonitidaSinobronchiální syndrom Plicní hemoragie | Velmi časté Velmi časté ČastéČasté ČastéČasté |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem Nauzea Bolest břichab Zácpa KolitidaAbdominální distenze FlatulenceDyschezie | Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté ČastéČastéČasté Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážkac PruritusKožní vřed na kůži Hypopigmentace kůže | Velmi časté ČastéČasté Časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Svalová slabost Artralgie Bolest zad Myalgie Artritida Ztuhlost kloubůNekróza měkké tkáně | Časté Časté Časté Časté ČastéČasté Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Pyrexie Únava ZimniceBolest na hrudid Bolest | Velmi časté Velmi časté ČastéČasté Časté |
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Frekvence |
| Lokalizovaný edémZhoršení celkového tělesného zdravotního stavu | Časté Časté | |
| Vyšetření | Snížený počet neutrofilů Snížený počet leukocytůZvýšená hladina aspartátaminotransferázy Zvýšená hladina alaninaminotransferázy Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi Snížený počet lymfocytůZvýšení hladiny kreatininu v krviZvýšení hladiny laktátdehydrogenázy v krvi Snížený počet trombocytůSnížená hladina fibrinogenu v krvi | Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté ČastéČasté ČastéČasté Časté |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Postprocedurální edém | Časté |
a Reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) zahrnuje GvHD v gastrointestinálním traktu, GvHD v játrech, makulopapulózní vyrážku (kožní GvHD)
b Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, břišní diskomfort, bolest v dolní části břicha
c Vyrážka zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, pustulózní vyrážku
d Bolest na hrudi zahrnuje muskuloskeletální bolest na hrudi, nekardiální bolest na hrudi
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce vzplanutí tumoru (TFR)
TFR byla hlášena u 1 pacienta (1 %). Účinek byl stupně 3 a pacient se zotavil. Účinek se objevil v den podání dávky a trval 60 dní.
Reakce štěpu proti hostiteli
GvHD byla hlášena u 5 pacientů (4,9 %). U dvou pacientů (40 %) byl účinek stupně 1, u 1 pacienta (20 %) byl účinek stupně 2, u 1 pacienta (20 %) byl účinek stupně 3 a u 1 pacienta (20 %) byl účinek stupně 4. Nebyly hlášeny žádné fatální případy. Čtyři pacienti (80 %) se z GvHD zotavili. Medián doby do nástupu účinku byl 42 dní (rozmezí: 8 až 44 dní). Medián trvání účinku byl 35 dní (rozmezí: 7 až 133 dní).
Syndrom z uvolnění cytokinů
CSR byl hlášen u 2 pacientů (1,3 %) ze studií ALLELE a EBV-CTL-201. Všichni pacienti měli CRS
1. stupně, který se projevoval horečkou se zimnicí anebo bez ní (včetně opakovaného výskytu po dalším podání dávky). Všichni pacienti se zotavili. Medián doby do výskytu byl 9 dní (rozmezí: 3 až 26 dní), včetně opakovaného výskytu po dvou po sobě následujících dávkách tabelekleucelu. Medián trvání byl 1 den (rozmezí: 1 až 3 dny).
Imunogenita
U přípravku Ebvallo existuje imunogenní potenciál. V současné době nejsou k dispozici žádné informace, které by naznačovaly, že potenciální imunogenita přípravku Ebvallo ovlivňuje bezpečnost nebo účinnost.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.1). Osm pacientů bylo ve věku
≥ 2 až < 6 let, 16 pacientů bylo ve věku ≥ 6 až < 12 let, 17 pacientů bylo ve věku ≥ 12 až < 18 let. Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí byly podobné jako u dospělých. Nežádoucí účinky zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy a osteomyelitida byly hlášeny jako závažné pouze u pediatrických pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - EBVALLO 2,8-7,3X10^7BUNĚK/ML
Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XL09. Mechanismus účinku
Ebvallo je alogenní, EBV specifická T buněčná imunoterapie cílená na buňky infikované EBV, které jsou eliminovány na základě HLA restrikce. Mechanismus účinku přípravku Ebvallo je ekvivalentní účinku prokázanému u endogenních cirkulujících dárcovských T buněk, z nichž je léčivý přípravek odvozen. Přípravek Ebvallo obsahuje specifické klonální populace, které svými T buněčnými receptory rozpoznávají EBV peptid v komplexu se specifickou molekulou HLA na povrchu cílových buněk (restrikční alela HLA) a umožňují tak léčivému přípravku vyvíjet cytotoxickou aktivitu proti buňkám infikovaným EBV.
Farmakodynamické účinky
V několika klinických studiích se systémové hladiny cytokinů IL-1β, IL-2, IL-6 a TNFα po podání přípravku Ebvallo významně nezměnily oproti výchozímu stavu.
Klinická účinnost a bezpečnost
ALLELE je probíhající, multicentrická, otevřená, jednoramenná studie fáze 3 u 43 dospělých a pediatrických pacientů s EBV+ PTLD po transplantaci solidního orgánu (SOT) nebo po transplantaci hematopoetických buněk (HCT) po selhání předchozí léčby. Pacienti byli zařazeni do předem specifikovaných kohort na základě typu transplantace a selhání předchozí léčby EBV+ PTLD. Kohorta SOT (29 pacientů) se skládala z pacientů se SOT, u kterých selhala monoterapie rituximabem
(13 pacientů) a pacientů se SOT, u kterých selhal rituximab plus chemoterapie (SOT-R+C,
16 pacientů). Kohorta HCT (14 pacientů) zahrnovala pacienty s HCT, u kterých selhala léčba rituximabem. Vhodní pacienti podstoupili v minulosti HCT nebo SOT (ledvina, játra, srdce, plíce, pankreas, tenké střevo nebo jakákoli kombinace), měli biopticky potvrzenou diagnózu EBV+ PTLD
s radiograficky měřitelným onemocněním a selhání monoterapie rituximabem nebo selhání rituximabu plus jakéhokoli souběžně nebo sekvenčně podávaného chemoterapeutického režimu pro léčbu EBV+PTLD. Nejčastěji byla chemoterapie podávána v kombinaci s cyklofosfamidem, doxorubicin-hydrochloridem, vinkristin-sulfátem a prednisonem. Pacienti s reakcí štěpu proti hostiteli (GvHD)
≥ 2. stupně, s aktivní PTLD postihující centrální nervový systém (CNS), s Burkittovým lymfomem, klasickým Hodgkinovým lymfomem nebo jakýmkoli lymfomem z T buněk byli ze studie vyloučeni. Pacienti dostávali standardní profylaktickou antivirovou terapii 30 dnů po poslední dávce přípravku Ebvallo. Tabulka 3 shrnuje demografické údaje a základní charakteristiky u kohort SOT-R+C a HCT.
Tabulka 3: Souhrn demografických charakteristik a výchozích hodnot ve studii ALLELE u kohort SOT R+C a HCT
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDa,b | Ebvallo HCT EBV+ PTLDa | |
| Po rituximabu a chemoterapii (n = 16) | Po rituximabu (n = 14) | |
| Věk | ||
| V letech (medián) | 39,2 | 51,9 |
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDa,b | Ebvallo HCT EBV+ PTLDa | |
| Po rituximabu a chemoterapii (n = 16) | Po rituximabu (n = 14) | |
| (min; max) | (16,7; 81,5) | (3,2; 73,2) |
| Muži, n (%) | 7 (43,8) | 8 (57,1) |
| ECOG skóre (věk ≥ 16)c | ||
| pacienti ve věkové skupině | 16 | 13 |
| ECOG < 2 | 9 (56,3) | 10 (76,9) |
| ECOG ≥ 2 | 6 (37,5) | 3 (23,1) |
| Chybějící údaj | 1 (6,3) | 0 |
| Lansky skóre (věk < 16)c | ||
| pacienti ve věkové skupině | 0 | 1 |
| Lansky < 60 | 0 | 0 |
| Lansky ≥ 60 | 0 | 1 (100) |
| Zvýšení LDH (věk ≥ 16), n (%) | 12 (75,0) | 11 (84,6) |
| PTLD-adaptovaný prognostický indexd (věk ≥ 16), n (%) | ||
| Nízké riziko | 1 (6,3) | 1 (7,7) |
| Střední riziko | 6 (37,5) | 6 (46,2) |
| Vysoké riziko | 8 (50,0) | 6 (46,2) |
| Není známo | 1 (6,3) | 0 |
| PTLD morfologicky/histologicky, n (%) | ||
| DLBCL | 10 (62.5) | 10 (71.4) |
| Jináe | 4 (25.0) | 3 (21.4) |
| Plazmablastický lymfom | 2 (12.5) | 1 (7.1) |
| Extranodální onemocnění | 13 (81,3) | 9 (64,3) |
| Předchozí terapie | ||
| Medián počtu předchozích systémových terapií (min; max) | 2,0 (1; 5) | 1,0 (1; 4) |
| Monoterapie rituximabem, n (%) | 10 (62,2) | 14 (100) |
| Monoterapie rituximabem v první linii, n (%) | 9 (56,3) | 14 (100) |
| Režim zahrnující chemoterapiif, n (%) | 16 (100) | 3 (21, 4) |
DLBCL = difuzní velkobuněčný B-lymfom; EBV+ PTLD = potransplantační lymfoproliferativní porucha s pozitivitou viru Epsteina-Barrové; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HCT (hematopoietic cell transplant) = transplantace hematopoetických buněk; LDH = laktátdehydrogenáza; max = maximum; min = minimum; SOT (solid organ transplant) = transplantace solidního orgánu; SOT R+C = SOT pacienti, u kterých selhal rituximab plus chemoterapie
a Pacienti dostali alespoň jednu dávku přípravku Ebvallo.
b Typy SOT zahrnovaly ledvinu, srdce, játra, plíce, pankreas, střeva a multiviscerální transplantace.
c Procentuální podíly pro skóre ECOG a Lansky vycházely z počtu pacientů v odpovídající věkové skupině.
d Riziko onemocnění u pacientů s PTLD bylo hodnoceno na počátku studie pomocí PTLD-adaptovaného prognostického indexu (na základě věku, skóre ECOG a hladiny LDH v séru).
e Morfologie, které nejsou jasně DLBCL nebo plazmablastický lymfom, byly zařazeny do kategorie „Jiné“ a byly konzistentní s PTLD.
f Chemoterapeutické režimy mohly být také kombinovány s rituximabem nebo jinými imunoterapeutiky.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra objektivní odpovědi (objective response rate, ORR) hodnocená nezávislým posouzením onkologické odpovědi (independent oncologic response adjudication, IORA) za použití klasifikačních kritérií Lugano s modifikovanými kritérii odpovědi lymfomu na imunomodulační terapii (lymphoma response to immunomodulatory therapy criteria, LYRIC). ORR byla stanovena po podání přípravku Ebvallo s nejvýše 2 různými HLA restrikcemi (jedna změna restrikce). Přípravek Ebvallo byl vybrán pro každého pacienta z existující databanky přípravků na základě vhodné HLA restrikce. Léčebný plán spočíval v podání intravenózní injekce přípravku Ebvallo s obsahem 2 × 106 životaschopných T buněk/kg ve dnech 1, 8 a 15 s následným 35denním pozorováním, během něhož byla hodnocena odpověď, a to přibližně v den 28. Počet cyklů přípravku Ebvallo podaných pacientům byl určen na základě léčebné odpovědi, jak je uvedeno
v tabulce 1 (viz bod 4.2). Sedmnáct (39,5 %) pacientů vyžadovalo léčbu šarží přípravku Ebvallo s jinou HLA restrikcí (změna restrikce). Z těchto 17 pacientů proběhla u 15 pacientů jedna změna
restrikce, u 2 pacientů 2 různé restrikce a 5 (29,4 %) pacientů dosáhlo první odpovědi po první změně restrikce. Tabulka 4 shrnuje výsledky účinnosti u kohort SOT R+C a HCT.
Tabulka 4: Souhrn výsledků účinnosti v ALLELE u kohort SOT R+C a HCT
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDa | Ebvallo HCT EBV+ PTLDa | |
| Po rituximabu a chemoterapii (n = 16) | Po rituximabu (n = 14) | |
| Míra objektivních odpovědíb, c, n (%)95% CI | 9 (56,3)29,9; 80,2 | 7 (50,0)23,0; 77,0 |
| Nejlepší celková odpověďc, n (%) | ||
| Kompletní odpověď | 5 (31,3) | 6 (42,9) |
| Částečná odpověď | 4 (25,0) | 1 (7,1) |
| Stabilní onemocnění | 0 | 3 (21,4) |
| Progrese onemocnění | 4 (25,0) | 2 (14,3) |
| Nelze hodnotit | 3 (18,8) | 2 (14,3) |
| Doba do odpovědic (první kompletní odpověď nebo částečná odpověď) | ||
| Medián (min; max) doby do odpovědi, měsíce | 1,1 (0,7; 4,1) | 1,0 (1,0; 4,7) |
| Trvání odpovědic | ||
| Medián (min; max) doby sledování odpovědi, měsíce | 2,3 (0,8; 15,2) | 15,9 (1,3; 23,3) |
| Medián DOR, měsíce (95% CI) | 15,2 (0,8; 15,2) | 23,0 (15,9; NE) |
| Pacienti s trvalou odpovědí (DOR> 6 měsíců), n | 4 | 6 |
| Medián trvání kompletní odpovědi, měsíce (95% CI) | 14,1 (6,8; NE) | 23,0 (15,9; NE) |
CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; DOR (duration of response) = doba trvání odpovědi; EBV+ PTLD (Epstein-Barr virus positive post-transplant lymphoproliferative disease) = potransplantační lymfoproliferativní porucha s pozitivitou na virus Epsteina-Barrové; HCT (hematopoietic cell transplant) = transplantace hematopoetických buněk; KM = Kaplan-Meier; max = maximum; min = minimum; NE (not estimable) = nelze odhadnout; SOT (solid organ transplant) = transplantace solidního orgánu; SOT R+C = SOT pacienti, u kterých selhal rituximab plus chemoterapie
a Pacienti dostali alespoň jednu dávku přípravku Ebvallo.
b Míra objektivní odpovědi vyjadřuje podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi (kompletní nebo částečná odpověď).
c Odpověď hodnocena nezávislým posouzením onkologické odpovědi (Independent oncologic response adjudication, IORA).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Na základě omezených údajů nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a mladšími pacienty. Sedmnáct pacientů bylo ve věku ≥ 65 až < 75 let, 3 pacienti byli ve věku ≥ 75 až < 85 let, žádný pacient nebyl ve věku ≥ 85 let.
Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti s EBV+ PTLD ve věku 2 let a starší byli léčeni přípravkem Ebvallo. Osm pacientů bylo ve věku ≥ 2 až < 6 let, 16 pacientů bylo ve věku ≥ 6 až < 12 let, 17 pacientů bylo ve věku ≥ 12 až
< 18 let. Podle omezených údajů byly výsledky účinnosti a bezpečnosti u pediatrických pacientů konzistentní s výsledky u dospělých.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ebvallo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě potransplantační lymfoproliferativní poruchy spojené s virem Epsteina-Barrové (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech
a rizicích léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Po podání přípravku Ebvallo vykazují cirkulující cytotoxické T lymfocyty cílené proti EBV 1,33násobný nárůst (medián hodnot) od výchozího stavu k maximální expanzi. Respondéři vykazují zvýšení 1,74násobné zvýšení (medián), zatímco u non-respondérů dochází k 0,67násobnému poklesu (medián). Specifické načasování této expanze se u jednotlivých pacientů značně liší, bylo však prokázáno, že maximální expanze koreluje s léčebnou odpovědí na přípravek Ebvallo.
Ebvallo je ex vivo expandovaný přípravek obsahující T buňky, který není geneticky modifikován. Povaha a zamýšlené použití přípravku jsou proto takové, že konvenční studie zahrnující absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování nejsou relevantní.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin a jater
Bezpečnost a účinnost tabelekleucelu nebyla studována u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater. Vliv poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku tabelekleucelu je však považován za velmi nepravděpodobný.
Farmaceutické údaje - EBVALLO 2,8-7,3X10^7BUNĚK/ML
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
7 let při uchovávání v parách kapalného dusíku při teplotě ≤ −150 °C. Datum výroby šarže léčivého přípravku (manufacturing date, MFD) je uvedeno na injekční lahvičce. Datum použitelnosti je uvedeno na informačním listu šarže (Lot Information Sheet, LIS) a na krabičce.
Léčivý přípravek má být rozmrazen a naředěn do 1 hodiny od začátku rozmrazování. Podání přípravku musí být dokončeno do 3 hodin od začátku rozmrazování (viz bod 6.6).
Přípravek Ebvallo obsahuje 10% DMSO (dimethylsulfoxid).
Přípravek Ebvallo se má injekčně podat pacientům co nejdříve po rozmrazení.
Po dokončení rozmrazování a naředění uchovávejte při teplotě 15 °C až 25 °C. Chraňte přípravek před světlem. Znovu nezmrazujte. Neozařujte.
Krabička s přípravkem Ebvallo musí být uchovávána v parách kapalného dusíku při ≤ −150 °C až do doby bezprostředně před přípravou k podání. Poskytnutý přepravní kontejner s párami kapalného dusíku může udržovat příslušnou teplotu od zapečetění odesílatelem až do doby plánovaného podání dávky. Teplotu je třeba pravidelně sledovat. Tři teplotní výkyvy až do −80 °C jsou přípustné.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rozmrazení a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Přípravek Ebvallo se dodává v 2ml injekčních lahvičkách z cyklického olefinového kopolymeru s termoplastickou elastomerovou zátkou; injekční lahvičky obsahují 1 ml využitelného objemu buněčné disperze.
Krabička obsahuje různý počet injekčních lahviček (od 1 injekční lahvičky až do 6 injekčních lahviček) podle dávky potřebné pro konkrétního pacienta.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří manipulují
s přípravkem Ebvallo, musí dodržovat vhodná opatření (používat rukavice a brýle), aby se zabránilo možnému přenosu infekčních onemocnění.
Příprava před podáním
Identita pacienta se musí shodovat s identifikátory pacienta (PFPIN a ID pacienta dle zdravotnického zařízení) na přiloženém informačním listu šarže (LIS) přípravku Ebvallo a na krabičce. Shoda údajů přípravku a pacienta musí být ověřena porovnáním informací na LIS a 1) na krabičce (odpovídající číslo PFPIN a FDP) a 2) na štítku injekční lahvičky (odpovídající číslo šarže a ID dárce). Přípravek Ebvallo nepřipravujte ani nepodávejte, pokud nelze ověřit totožnost pacienta nebo shodu mezi přípravkem a pacientem. Před rozmrazením se ujistěte, že byly dokončeny požadované výpočty dávky (viz bod 4.2), že jsou k dispozici všechny materiály potřebné k přípravě dávky, že pacient je na místě a byl klinicky vyšetřen.
Materiály potřebné pro přípravu dávky
-
Sterilní stříkačky:
-
Stříkačka pro podání dávky (zvolte velikost stříkačky, která pojme požadovaný objem ředicího roztoku [viz Příprava ředicího roztoku] a objem buněčné disperze)
-
Stříkačka pro odběr přípravku [zvolte velikost stříkačky, která je vhodná pro odměření a pojme vypočtený objem potřebné buněčné disperze (viz bod 4.2)]
-
-
Ředicí roztok (sterilní, nepyrogenní injekční roztok s více elektrolyty, typu 1, pH 7,4)
-
Aseptické prostředky pro přenos přípravku (18G jehly bez filtru, stříkačka, Luer Lock adaptér, Luer Lock koncovka)
Příprava ředicího roztoku
-
Zvolte odpovídající objem ředicího roztoku (30 ml pro pacienta o tělesné hmotnosti ≤ 40 kg; 50 ml pro pacienta o tělesné hmotnosti > 40 kg).
-
Asepticky natáhněte zvolený objem ředicího roztoku do stříkačky pro podání dávky.
Rozmrazování
-
Proces rozmrazování přípravku Ebvallo může začít až poté, co je pacient na místě a byl klinicky vyšetřen.
-
Vyjměte krabičku z par kapalného dusíku při teplotě ≤ −150 °C.
-
Zmrazenou injekční lahvičku (lahvičky) s přípravkem Ebvallo je zapotřebí během rozmrazování uložit do sterilního vaku, aby nedošlo ke kontaminaci, a rozmrazovat ve svislé poloze ve vodní lázni o teplotě 37 °C nebo v suché rozmrazovací komoře.
-
Zaznamenejte začátek doby rozmrazování. Zatímco se léčivý přípravek rozmrazuje, jemně krouživým pohybem pohybujte injekční lahvičkou (injekčními lahvičkami) a kontrolujte, kdy se přípravek zcela rozmrazí (přibližně 2,5 až 15 minut). Přípravek má být z rozmrazovacího zařízení vyjmut ihned po dokončení rozmrazování.
-
Příprava dávky musí být dokončena do 1 hodiny od začátku rozmrazování.
-
Rozmrazený nebo připravený přípravek nesmí být znovu zmrazen. Neozařujte.
Ředění a příprava dávky
-
Jemně převracejte injekční lahvičku (lahvičky), dokud se buněčná disperze nepromísí.
-
Pomocí jehly o průměru 18G bez filtru asepticky přeneste požadovaný objem buněčné disperze z dodané injekční lahvičky (lahviček) do injekční stříkačky pro odběr přípravku (viz bod 4.2).
-
Asepticky přeneste buněčnou disperzi ze stříkačky pro odběr přípravku do stříkačky pro podání dávky (předplněné ředicím roztokem). Ujistěte se, že byl ze stříkačky pro odběr přípravku přenesen veškerý objem.
-
Zkontrolujte naředěný přípravek Ebvallo ve stříkačce pro podání dávky: buněčná disperze má mít podobu průsvitného, mlhavého roztoku. Pokud se objeví viditelné shluky, pokračujte v jemném míchání roztoku. Malé shluky buněčného materiálu se mají jemným ručním mícháním rozptýlit.
-
Během přípravy a podávání dávky je zapotřebí přípravek Ebvallo udržovat v rozmezí teplot 15 °C až 25 °C. Příprava dávky musí být dokončena do 1 hodiny od začátku rozmrazování. Podání musí být dokončeno do 3 hodin od začátku rozmrazování. Přípravek Ebvallo obsahuje 10% DMSO (dimethylsulfoxid). Přípravek Ebvallo se má injekčně podat pacientům co nejdříve po rozmrazení.
Opatření pro případ náhodné expozice
V případě náhodné expozice se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým materiálem lidského původu, které mohou zahrnovat umytí kontaminované kůže a odstranění kontaminovaného oděvu. Pracovní plochy a materiály, které potenciálně byly ve styku s přípravkem Ebvallo, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem.
Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku
S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem Ebvallo (pevný a kapalný odpad), je třeba zacházet jako s potenciálně infekčním odpadem a zlikvidovat jej
v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.