Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - LAGEVRIO 200MG
Přípravek Lagevrio je indikován k léčbě mírného až středně těžkého koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) u dospělých s pozitivním diagnostickým testem SARS-CoV-2 a kteří mají alespoň jeden rizikový faktor pro rozvoj závažného onemocnění (pro informace o dávkování a limitech populace z klinických studií viz body 4.2 a 5.1).
Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka přípravku Lagevrio je 800 mg (čtyři 200mg tobolky) užívaných perorálně každých
12 hodin po dobu 5 dní.
Bezpečnost a účinnost molnupiraviru při podávání po dobu delší než 5 dní nebyla stanovena (viz bod 5.1).
Přípravek Lagevrio se musí začít podávat co nejdříve po stanovení diagnózy COVID-19 a během
5 dní po nástupu příznaků (viz bod 5.1).
Vynechaná dávka
Pokud pacient neužije dávku přípravku Lagevrio během 10 hodin od doby, kdy se obvykle užívá, musí ji užít co nejdříve a dál pokračovat podle normálního dávkovacího schématu. Pokud pacient neužije dávku během více než 10 hodin, nesmí opomenutou dávku užít a místo toho musí užít další dávku v obvyklou plánovanou dobu. Pacient nesmí dávku zdvojnásobovat, aby nahradil vynechanou dávku.
Zvláštní populace
Starší osoby
Na základě věku není úprava dávky přípravku Lagevrio potřebná (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky potřebná (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není úprava dávky potřebná (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Lagevrio u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena. K dispozici
nejsou žádné údaje (viz bod 5.1).
Způsob podání
K perorálnímu podání.
Přípravek Lagevrio 200 mg tobolky lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Tobolky se polykají celé a zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody). Tobolky se nemají otevírat, drtit ani žvýkat.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita
U přípravku Lagevrio byly hlášeny hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). Pokud se objeví známky nebo příznaky klinicky významné hypersenzitivní reakce, okamžitě přerušte léčbu přípravkem Lagevrio a zahajte vhodnou léčbu a/nebo podpůrnou péči.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce skládající se ze čtyř
tobolek, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Na základě omezených dostupných údajů nebyly zjištěny žádné lékové interakce. S molnupiravirem nebyly provedeny žádné klinické studie interakcí. Molnupiravir je před dosažením systémové cirkulace hydrolyzován na N4-hydroxycytidin (NHC). Vstřebávání NHC a metabolizace na NHC-TP jsou zprostředkovávány stejnými procesy, které se účastní endogenního metabolismu pyrimidinu. NHC není substrátem hlavních enzymů metabolizujících léčiva nebo transportérů. Na základě in vitro studií, ani molnupiravir, ani NHC nejsou inhibitory ani induktory hlavních enzymů metabolizujících léčiva nebo transportérů. Proto se má za to, že potenciál molnupiraviru nebo NHC k interakcím se současně podávaným léčivy není pravděpodobný.
Těhotenství
Ohledně používání přípravku Lagevrio u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Přípravek Lagevrio se během těhotenství nedoporučuje. Ženy v plodném věku musí po dobu léčby a
4 dny po poslední dávce přípravku Lagevrio (molnupiravir) používat účinnou antikoncepci.
Kojení
Není známo, zda jsou molnupiravir nebo jakékoli metabolity molnupiraviru přítomny v mateřském mléce, zda mají vliv na tvorbu mléka nebo zda mají vliv na kojené dítě. NHC byl detekován v plazmě kojených mláďat laktujících potkanů, kterým byl podáván molnupiravir (viz bod 5.3).
Na základě potenciálu k nežádoucím účinkům přípravku Lagevrio na kojence se během léčby a 4 dny po poslední dávce přípravku Lagevrio kojení nedoporučuje.
Fertilita
U potkanů nebyly při expozicích NHC u samic přibližně dvojnásobně a u samců přibližně šestinásobně přesahujících doporučenou dávku u lidí pozorovány žádné účinky na plodnost (viz bod 5.3).
Souhrn bezpečnostního profilu
Data z hodnocení fáze 3 u subjektů s mírným nebo středně těžkým onemocněním COVID-19 léčených molnupiravirem (n=710) ukázala, že nejčastějšími nežádoucími účinky (≥1 % subjektů) hlášenými během léčby a 14 dní po poslední dávce byly průjem (2 %), nauzea (1 %) a závrať (1 %), přičemž všechny byly stupně 1 (mírné) nebo stupně 2 (středně závažné).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky v hodnocení fáze 3 a po uvedení na trh jsou níže uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000).
Tabulka 1: tabulkový seznam nežádoucích účinků
| Frekvence | Nežádoucí účinek |
| Poruchy imunitního systému | |
| Méně časté | hypersenzitivita |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | závrať |
| Méně časté | bolest hlavy |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Časté | průjem, nauzea |
| Méně časté | zvracení |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Méně časté | angioedém, erytém, vyrážka, urtikaria, pruritus |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky, prosím, nahlaste společnosti MSD na telefonní číslo
+420 277 050 000 nebo zašlete na adresu dpoc_czechslovak@msd.com. Prosím uveďte identifikační číslo léčebného programu 4482-PLPA-003. Máte-li nějaké dotazy nebo požadujete-li další informace, kontaktujte nás, prosím, na uvedených kontaktech.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky můžete hlásit přímo na SUKL prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 49/48, 100 00 Praha 10, e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz.
Farmakologické vlastnosti - LAGEVRIO 200MG
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AB18.
Mechanismus účinku
Molnupiravir je proléčivo, které se metabolizuje na nukleosidový analog cytidinu, ribonukleosidový analog N4-hydroxycytidin (NHC), který se distribuuje do buněk, kde je fosforylován za vzniku farmakologicky aktivního ribonukleosidtrifosfátu (NHC-TP). NHC-TP působí mechanismem známým jako zahlcení replikačního procesu. Inkorporace NHC-TP do virové RNA virovou RNA polymerázou vede k akumulaci chyb ve virovém genomu, což vede k inhibici replikace.
Antivirová aktivita
NHC byl aktivní ve stanoveních na buněčných kulturách proti SARS-CoV-2 (izolát USA-WA1/2020) s 50% účinnými koncentracemi (EC50) v rozmezí mezi 0,67 a 2,66 µM v buňkách A-549 a mezi 0,32 a 2,03 µM v buňkách Vero E6. NHC má podobnou antivirovou aktivitu proti variantám SARS-CoV-2, včetně Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1351), Gama (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) a
Omikron (BA.1.1.529/BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.4, BA 4.6, BA.5, BQ.1.1, HK.3, JN.1, XBB.1, XBB.1.5
a XBB.1.16) se středními hodnotami EC50 0,25 – 2,95 µM. Pokud se NHC testoval proti SARS-CoV-2 v kombinaci s abakavirem, emtricitabinem, hydroxychlorochinem, lamivudinem, nelfinavirem, remdesivirem, ribavirinem, sofosbuvirem nebo tenofovirem, nebyl na in vitro antivirovou aktivitu NHC pozorován žádný vliv.
Farmakodynamické účinky
Vztah mezi NHC a intracelulárním NHC-TP s antivirovou účinností nebyl klinicky hodnocen.
Rezistence
V klinických hodnoceních fáze 2 hodnotících molnupiravir při léčbě COVID-19 nebyly u SARS-CoV-2 zjištěny žádné substituce aminokyselin spojené s rezistencí na NHC. Ve studiích na buněčných kulturách se citlivost SARS-CoV-2 k inhibici NHC výrazně nezměnila, protože hodnoty IC50 pro NHC vykazovaly po 30 pasážích změnu <2násobek.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické údaje jsou založeny na datech od 1 433 randomizovaných subjektů hodnocení fáze 3 nazvané MOVe-OUT. Hodnocení MOVe-OUT bylo randomizované, placebem kontrolované dvojitě zaslepené klinické hodnocení hodnotící molnupiravir při léčbě nehospitalizovaných pacientů s mírným nebo středně těžkým onemocněním COVID-19, kteří byli ohroženi progresí do závažného onemocnění COVID-19 a/nebo hospitalizací. Zařazovány byly subjekty ve věku 18 let a starší s jedním nebo více předem definovanými rizikovými faktory progrese onemocnění: 60 let věku nebo starší, diabetes, obezita (BMI >30), chronické onemocnění ledvin, závažná onemocnění srdce, chronická obstrukční plicní nemoc nebo aktivní rakovina. Studie zahrnovala symptomatické subjekty neočkované proti SARS-CoV-2, které měly laboratorně potvrzenou infekci SARS-CoV-2 a nástup příznaků do 5 dnů po zařazení. Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 do skupiny léčené 800 mg přípravku Lagevrio nebo placebem perorálně dvakrát denně po dobu 5 dní.
Na začátku byl u všech randomizovaných subjektů medián věku 43 let (rozmezí: 18 až 90 let); 17 % subjektů bylo ve věku 60 let nebo starších a 3 % bylo starší 75 let; 49 % subjektů byli muži; 57 % byli
běloši, 5 % černoši nebo Afroameričané, 3 % Asijci; 50 % byli Hispánci nebo latinoamerického původu. Většina subjektů byla zapsána z míst v Latinské Americe (46 %) a Evropě (33 %); 12 % bylo zapsáno v Africe, 6 % bylo zapsáno v Severní Americe a 3 % bylo zapsáno v Asii.
Čtyřicet osm procent subjektů dostalo přípravek Lagevrio nebo placebo do 3 dnů od nástupu příznaků COVID-19. Nejčastějšími rizikovými faktory byla obezita (74 %), 60 let věku nebo více (17 %) a diabetes (16 %). Mezi 792 subjekty (55 % celkové randomizované populace) s dostupnými výchozími výsledky identifikace varianty/kladu SARS-CoV-2 bylo 58 % infikováno variantou Delta (liniemi B.1.617.2 a AY), 20 % bylo infikováno variantou Mu (B.1.621), 11 % bylo infikováno variantou Gama (P.1) a zbývající byli infikováni jinými variantami/klady. Celkově byly výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci mezi léčebnými skupinami dobře vyváženy.
Tabulka 2 uvádí výsledky primárního cílového parametru (procento subjektů, které z jakékoli příčiny
byly hospitalizovány nebo zemřely do 29. dne).
Tabulka 2: výsledky účinnosti u nehospitalizovaných dospělých s COVID-19
| Průběžné výsledky | ||||
| Lagevrio (N=385)n (%) | Placebo (N=377)n (%) | Rozdíl v riziku*(95% interval spolehlivosti) | Hodnota p† | |
| Hospitalizace nebo úmrtí zevšech příčin do 29. dne† | 28 (7,3 %) | 53 (14,1 %) | -6,8 %(-11,3 %; -2,4 %) | 0,0012 |
| Hospitalizace | 28 (7,3 %) | 52 (13,8 %) | ||
| Úmrtí | 0 (0 %) | 8 (2,1 %) | ||
| Není známo‡ | 0 (0 %) | 1 (0,3 %) | ||
| Analýza všech randomizovaných subjektů | ||||
| Lagevrio(N=709) n (%) | Placebo(N=699) n (%) | Rozdílv riziku*(95% interval spolehlivosti) | ||
| Hospitalizace nebo úmrtí zevšech příčin do 29. dne | 48 (6,8 %) | 68 (9,7 %) | -3,0 %(-5,9 %, -0,1 %) | |
| Hospitalizace‡ | 48 (6,8 %) | 67 (9,6 %) | ||
| Úmrtí | 1 (0,1 %) | 9 (1,3 %) | ||
| Není známo§ | 0 (0 %) | 1 (0,1 %) | ||
| * Rozdíl v riziku mezi molnupiravirem a placebem založený na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikované podle doby nástupu příznaků onemocnění COVID-19 (≤3 dny vs. >3 [4-5] dny).† Jednostranná hodnota p‡ Definováno jako ≥24 hodin intenzivní péče v nemocnici nebo na jednotce intenzivní péče (např. pokoj bezodkladné péče).§ Subjekty s neznámým stavem k 29. dni se v analýze účinnosti počítají jako hospitalizace nebo úmrtíz jakékoli příčiny.Poznámka: všechny subjekty, které zemřely do 29. dne, byly před smrtí hospitalizovány.Pro subjekty v průběžné analýze: Relativní snížení rizika u molnupiraviru ve srovnání s placebem je 48 % (95% CI: 20 %, 67 %) na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody stratifikované podle doby nástupu příznaků COVID-19 (≤3 dny vs. >3 [4-5] dnů). | ||||
Pro všechny randomizované subjekty: Relativní snížení rizika u molnupiraviru ve srovnání s placebem je 30 % (95% CI: 1 %, 51 %) na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody stratifikované podle doby nástupu příznaků COVID-19 (≤3 dny vs. >3 [4-5] dnů).
Výsledky účinnosti byly konzistentní u většiny podskupin (obrázek 1).
Obrázek 1. Výsledky účinnosti dle podskupin u nehospitalizovaných dospělých s COVID-19 – všechny randomizované subjekty
Odpovídající interval spolehlivosti je založen na Miettinenově a Nurminenově metodě.
Modifikovaná populace všech zařazených pacientů (intent-to-treat population) je populace z analýzy
účinnosti.
Základní vzorky séra byly hodnoceny testem Roche Elecsys anti-N, testem přítomnosti protilátek (IgM,
IgG a IgA) proti nukleokapsidovému proteinu SARS-CoV-2.
Výsledky těchto analýz podskupin jsou považovány za informativní.
Pediatrická populace
Úřad pro léčivé přípravky udělil odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lagevrio u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí).
Opětovné zvýšení hladin virové RNA (viral RNA rebound)
V hodnocení fáze 3 MOVe-OUT u podskupiny užívající přípravek Lagevrio a u příjemců placeba bylo po léčbě pozorováno zvýšení hladiny vylučování RNA SARS-CoV-2 (viral RNA rebound) v nazofaryngeálních vzorcích v 10. dni, 15. dni a/nebo 29. dni. Přibližně 1 % příjemců přípravku
Lagevrio i placeba mělo známky rekurentních příznaků COVID-19 ve stejné době, kdy se zvýšila
hladina virové RNA v nazofaryngeálních vzorcích.
Opětovné zvýšení hladin virové RNA po léčbě nebylo spojeno s primárním klinickým výsledkem hospitalizace nebo úmrtí do 29. dne po jedné 5denní kúře léčby přípravkem Lagevrio. Opětovné zvýšení hladin virové RNA po léčbě také nebylo spojeno s detekcí buněčné kultury infekčního viru ve vzorcích nazofaryngeálních výtěrů.
Výjimečné okolnosti
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku.
Britská agentura pro léčivé přípravky (MHRA; Medicines and Healthcare product Regulatory Agency) každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
Molnupiravir je 5´-isobutyrátové proléčivo, které se před dosažením systémové cirkulace hydrolyzuje na NHC. Farmakokinetika NHC je u zdravých subjektů a pacientů s COVID-19 podobná.
Farmakokinetika NHC u pacientů s onemocněním COVID-19 v rovnovážném stavu po podávání
800 mg molnupiraviru každých 12 hodin je uvedena níže v tabulce 3.
Tabulka 3: farmakokinetika NHC po podávání 800 mg přípravku Lagevrio každých 12 hodin* u pacientů s onemocněním COVID-19
| Geometrická střední hodnota NHC (%CV) | ||
| AUC0-12hod (ng*×h/ml) | Cmax (ng/ml)† | C12hod (ng/ml) |
| 8 810 (41,2) | 2 600 (31,7) | 30,9 (115) |
| %CV: geometrický variační koeficient*Hodnoty byly získány z populační farmakokinetické analýzy.†Hodnoty Cmax odhadnuté ze studie fáze 1 u zdravých subjektů byly 2 970 ng/ml (16,8 %) | ||
Absorpce
Po perorálním podávání 800 mg molnupiraviru dvakrát denně byl medián času do dosažení maximálních
plasmatických koncentrací NHC (tmax) 1,5 hodiny.
Vliv jídla na perorální absorpci
U zdravých subjektů vedlo podání jedné 200mg dávky molnupiraviru s vysoce tučným jídlem ke 35%
snížení maximální koncentrace NHC (Cmax), ale AUC nebyla významně ovlivněna. Molnupiravir lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
NHC se neváže na plasmatické proteiny.
Metabolismus
Molnupiravir je před dosažením systémové cirkulace hydrolyzován na NHC.
Příjem a metabolismus NHC jsou zprostředkovány stejnými cestami zapojenými do metabolismu endogenního pyrimidinu. NHC není substrátem hlavních enzymů nebo transportérů metabolizujících léky. Molnupiravir ani NHC nejsou inhibitory ani induktory hlavních enzymů nebo transportérů metabolizujících léky.
Eliminace
Efektivní poločas NHC je přibližně 3,3 hodiny. Frakce dávky vylučovaná jako NHC do moči byla u zdravých účastníků ≤3 %.
Další zvláštní populace
Pohlaví, rasa, věk
Populační analýza farmakokinetiky ukázala, že věk, pohlaví, rasa ani etnicita farmakokinetiku NHC významně neovlivňují.
Pediatričtí pacienti
Přípravek Lagevrio nebyl u pediatrických pacientů hodnocen.
Porucha funkce ledvin
Renální clearance nepředstavuje významnou cestu eliminace NHC. U pacientů s jakýmkoli stupněm poruchy funkce ledvin není úprava dávkování potřebná. V klinické studii nebyl pozorován významný rozdíl ve farmakokinetice NHC u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR méně než 30 ml/min/1,73 m2) ve srovnání se zdravými subjekty. V populační analýze farmakokinetiky neměla mírná ani středně těžká porucha funkce ledvin na farmakokinetiku NHC významný vliv. Farmakokinetika molnupiraviru a NHC u pacientů na dialýze nebyla hodnocena (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Předklinické údaje ukazují, že se eliminace v játrech jako hlavní cesta eliminace NHC nepředpokládá. V klinické studii nebyl pozorován významný rozdíl ve farmakokinetice NHC u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa-Pugha) ve srovnání se zdravými subjekty. U pacientů s poruchou funkce jater není úprava dávkování potřebná (viz bod 4.2).
Farmaceutické údaje - LAGEVRIO 200MG
Obsah tobolky:
Sodná sůl kroskarmelózy (E468) Hydroxypropylcelulóza (E463) Magnesium-stearát (E470b) Mikrokrystalická celulóza (E460)
Obal tobolky: Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Potiskový inkoust:
Butylalkohol Dehydratovaný alkohol Isopropylalkohol Hydroxid draselný Propylenglykol (E1520) Čištěná voda
Šelak
Silný roztok amoniaku Oxid titaničitý (E171)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním
obalu.
Lahvičky z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem obsahující
40 tobolek.