ALUNBRIG 180MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ALUNBRIG 180MG
Přípravek Alunbrig je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK), kteří dříve nebyli léčeni inhibitorem ALK.
Přípravek Alunbrig je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC pozitivním na ALK, kteří byli dříve léčeni krizotinibem.
Léčba přípravkem Alunbrig má být zahájena a vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků.
Pozitivitu NSCLC na ALK je třeba stanovit před zahájením léčby přípravkem Alunbrig. Pro výběr pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic je nezbytná validovaná metoda vyšetření ALK (viz bod 5.1). Hodnocení ALK pozitivity NSCLC mají provádět laboratoře s prokázanou zkušeností v používání specifické technologie.
Dávkování
Doporučená počáteční dávka přípravku Alunbrig je 90 mg jednou denně po dobu prvních 7 dní a poté 180 mg jednou denně.
Je-li léčba přípravkem Alunbrig přerušena na dobu 14 dní nebo delší z jiných důvodů, než jsou nežádoucí účinky, je třeba v léčbě pokračovat dávkou 90 mg jednou denně po dobu 7 dní a poté dávku zvýšit na hodnotu, která byla tolerována před přerušením.
Je-li některá dávka vynechána nebo dojde-li po užití dávky ke zvracení, nesmí se podat dodatečná dávka a příští dávku je třeba užít v obvyklou dobu.
Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický prospěch.
Úpravy dávky
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné přerušit dávkování a/nebo snížit dávky.
Snížení dávky přípravku Alunbrig je shrnuto v tabulce 1.
Tabulka 1: Doporučené snižování dávky přípravku Alunbrig
| Dávka | Úrovně snižování dávky | ||
| První | Druhá | Třetí | |
| 90 mg jednou denně (prvních 7 dní) | snížit na 60 mg jednoudenně | trvale vysadit | neuplatňuje se |
| 180 mg jednou denně | snížit na 120 mgjednou denně | snížit na 90 mg jednoudenně | snížit na 60 mg jednoudenně |
Pokud pacient nesnáší dávku 60 mg jednou denně, je třeba přípravek Alunbrig trvale vysadit. Doporučení týkající se úprav dávky přípravku Alunbrig při léčbě nežádoucích účinků jsou shrnuta
v tabulce 2.
Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky přípravku Alunbrig při nežádoucích účincích
| Nežádoucí účinek | Závažnost* | Úprava dávky |
| Intersticiální plicní onemocnění (ILD),pneumonitida | Stupeň 1 | nutno Alunbrig trvale vysadit. |
| Stupeň 2 | nutno Alunbrig trvale vysadit. | |
| Stupeň 3 nebo 4 | ||
| Hypertenze | Hypertenze stupně 3 (SBP ≥ 160 mmHg nebo DBP ≥ 100 mmHg, indikovaná lékařská intervence, více než jeden antihypertenzní léčivý přípravek nebo indikovaná intenzivnější léčba než dosud) | (SBP < 140 mmHg a DBP < 90 mmHg) a pakpokračovat ve stejné dávce.trvale vysadit. |
| Hypertenze stupně 4 (život ohrožující následky, indikovaná naléhavá intervence) | (SBP < 140 mmHg a DBP < 90 mmHg) a pak pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1 nebo trvale vysadit.Alunbrig trvale vysadit. |
-
Pokud se nežádoucí účinek vyskytne během prvních 7 dní léčby, je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do obnovení výchozího stavu a pak pokračovat ve stejné dávce a nezvyšovat ji na 180 mg jednou denně.
-
Pokud se ILD/pneumonitida vyskytne po prvních 7 dnech léčby, je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do obnovení výchozího stavu a pak pokračovat ve stejné dávce.
-
Jestliže dojde k recidivě ILD/pneumonitidy, je
-
Pokud se ILD/pneumonitida vyskytne během prvních 7 dní léčby, je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do obnovení výchozího stavu a pak pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1 a dávku nezvyšovat na 180 mg jednou denně.
-
Pokud se ILD/pneumonitida vyskytne po prvních 7 dnech léčby, je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do obnovení výchozího stavu. V podávání přípravku Alunbrig je třeba pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1.
-
Jestliže dojde k recidivě ILD/pneumonitidy, je
-
Přípravek Alunbrig je nutno trvale vysadit.
-
Podávání přípravku Alunbrig je třeba přerušit do zlepšení hypertenze na stupeň ≤ 1
-
V případě recidivy hypertenze stupně 3 je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do zlepšení hypertenze na stupeň ≤ 1 a pak pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1 nebo
-
Podávání přípravku Alunbrig je třeba přerušit do zlepšení hypertenze na stupeň ≤ 1
-
V případě recidivy hypertenze stupně 4 je nutno
| Nežádoucí účinek | Závažnost* | Úprava dávky |
| Bradykardie (tepová frekvence méně než 60/min ) | Symptomatickábradykardie | 60/min nebo vyšší.na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1. |
| Bradykardie se život ohrožujícími následky, indikovaná naléhavá intervence | ||
| Zvýšení CK | Zvýšení CK na stupeň 3nebo 4 (> 5,0 × ULN)při bolesti nebo slabosti svalů stupně ≥ 2 | na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1. |
-
Podávání přípravku Alunbrig je třeba přerušit do zlepšení na asymptomatickou bradykardii nebo do dosažení klidové srdeční frekvence
-
Jestliže je zjištěno a ukončeno souběžné podávání léčivého přípravku, o kterém je známo, že způsobuje bradykardii, nebo je dávka tohoto přípravku upravena, po zlepšení na asymptomatickou bradykardii nebo po dosažení klidové srdeční frekvence 60/min nebo vyšší je třeba v podávání přípravku Alunbrig pokračovat ve stejné dávce.
-
Jestliže není zjištěno souběžné podávání léčivého přípravku, o kterém je známo, že způsobuje bradykardii, nebo jestliže léčba tímto léčivým přípravkem není ukončena nebo není upravena jeho dávka, po zlepšení na asymptomatickou bradykardii nebo po dosažení klidové srdeční frekvence 60/min nebo vyšší je třeba v podávání přípravku Alunbrig pokračovat
-
Jestliže je zjištěno a ukončeno souběžné podávání léčivého přípravku, který přispívá k bradykardii, nebo je dávka tohoto přípravku upravena, po zlepšení na asymptomatickou bradykardii nebo po dosažení klidové srdeční frekvence 60/min nebo vyšší je třeba v podávání přípravku Alunbrig pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1, s častým sledováním dle klinické indikace.
-
Jestliže není zjištěn žádný souběžně podávaný léčivý přípravek, který přispívá k bradykardii, je třeba přípravek Alunbrig trvale vysadit.
-
V případě recidivy onemocnění je nutno přípravek Alunbrig trvale vysadit.
-
Podávání přípravku Alunbrig je třeba přerušit do zotavení na stupeň ≤ 1 (≤ 2,5 × ULN) zvýšení CK nebo na výchozí hodnotu a pak pokračovat ve stejné dávce.
-
Při recidivě zvýšení CK na stupeň 3 nebo 4 při bolesti nebo slabosti svalů stupně ≥ 2 je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do zotavení na stupeň ≤ 1 (≤ 2,5 × ULN) zvýšení CK nebo na výchozí hodnotu a pak pokračovat
| Nežádoucí účinek | Závažnost* | Úprava dávky |
| Zvýšení lipázynebo amylázy | Zvýšení lipázy nebo amylázy na stupeň 3 (> 2,0 × ULN) | (≤ 1,5 × ULN) nebo na výchozí hodnotu a pak pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1. |
| Zvýšení lipázy nebo amylázy na stupeň 4 (> 5,0 × ULN) | tabulky 1. | |
| Hepatotoxicita | Zvýšení buď alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) na stupeň ≥ 3(> 5,0 × ULN) shodnotou bilirubinu≤ 2 × ULN | |
| Zvýšení ALT nebo AST na stupeň ≥ 2(> 3 × ULN) sesoučasným zvýšenímcelkovéhobilirubinu > 2 × ULN přiabsenci cholestázy nebohemolýzy | ||
| Hyperglykemie | Stupeň 3 (vyšší než 250 mg/dl nebo13,9 mmol/l) nebo vyšší | podle tabulky 1, nebo léčbu trvale vysadit. |
| Porucha zraku | Stupeň 2 nebo 3 | nejbližší nižší dávky podle tabulky 1. |
| Stupeň 4 |
-
Podávání přípravku Alunbrig je třeba přerušit do zotavení na stupeň ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) nebo na výchozího hodnotu a pak pokračovat ve stejné dávce.
-
Při recidivě zvýšení lipázy nebo amylázy na stupeň 3 je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do zotavení na stupeň ≤ 1
-
Podávání přípravku Alunbrig je třeba přerušit do zotavení na stupeň ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) a pak pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky podle
-
Podávání přípravku Alunbrig je třeba přerušit do zotavení na výchozí hodnotu nebo na hodnotu nižší nebo rovnou 3 × ULN a pak pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1.
-
Přípravek Alunbrig je nutno trvale vysadit.
-
Pokud není možné dosáhnout přiměřené kontroly hyperglykemie optimální léčbou, je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do dosažení přiměřené kontroly hyperglykemie. Po úpravě stavu lze v léčbě přípravkem Alunbrig buď pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky
-
Podávání přípravku Alunbrig je třeba přerušit do zotavení na stupeň 1 nebo do obnovení výchozího stavu a pak pokračovat na úrovni
-
Přípravek Alunbrig je nutno trvale vysadit.
| Nežádoucí účinek | Závažnost* | Úprava dávky |
| Další nežádoucí účinky | Stupeň 3 | nebo trvale vysadit. |
| Stupeň 4 | nebo trvale vysadit. | |
| CK = kreatinfosfokináza; DBP = diastolický krevní tlak; SBP = systolický krevní tlak; ULN = horní limit normální hodnoty | ||
-
Podávání přípravku Alunbrig je třeba přerušit do obnovení výchozího stavu a pak pokračovat ve stejné dávce.
-
V případě recidivy nežádoucího účinku stupně 3 je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do obnovení výchozího stavu a pak pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1
-
Podávání přípravku Alunbrig je třeba přerušit do obnovení výchozího stavu a pak pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1.
-
V případě recidivy nežádoucího účinku stupně 4 je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do obnovení výchozího stavu a pak pokračovat na úrovni nejbližší nižší dávky podle tabulky 1
*Stupňování vychází z Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků Národního institutu pro rakovinu. Verze 4.0 (NCI CTCAE v4).
Zvláštní populace
Starší osoby
Omezené množství údajů o bezpečnosti a účinnosti přípravku Alunbrig u pacientů ve věku 65 let a starších nenaznačuje nutnost úpravy dávky u starších pacientů (viz bod 4.8). O použití u pacientů starších než 85 let nejsou k dispozici žádné údaje.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku Alunbrig. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) se doporučuje snížená počáteční dávka 60 mg jednou denně po dobu prvních 7 dní a poté 120 mg jednou denně (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku Alunbrig (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min) se doporučuje snížená počáteční dávka 60 mg jednou denně po dobu prvních 7 dní a poté 90 mg jednou denně (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se mají pečlivě sledovat nové nebo zhoršující se respirační symptomy, které mohou indikovat ILD/pneumonitidu (např. dyspnoe, kašel atd.), zejména v prvním týdnu (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Alunbrig u pacientů do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Alunbrig je určen k perorálnímu podání. Tablety je třeba spolknout celé a zapít vodou. Přípravek Alunbrig lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Grapefruit nebo grapefruitová šťáva mohou zvyšovat plazmatické koncentrace brigatinibu a je nutné se jim vyhnout (viz bod 4.5).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Plicní nežádoucí účinky
U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se mohou vyskytnout závažné, život ohrožující a fatální plicní nežádoucí účinky, včetně účinků, jejichž charakteristiky odpovídají ILD/pneumonitidě (viz bod 4.8).
Většina plicních nežádoucích účinků byla pozorována během prvních 7 dní léčby. Plicní nežádoucí účinky stupně 1 -2 odezněly po přerušení léčby nebo úpravě dávky. Se zvýšeným výskytem těchto plicních nežádoucích účinků byly nezávisle na sobě spojovány vyšší věk a kratší interval (méně než 7 dní) mezi poslední dávkou krizotinibu a první dávkou přípravku Alunbrig. Při zahajování léčby přípravkem Alunbrig je třeba tyto skutečnosti vzít v úvahu. Pacienti, kteří mají v anamnéze ILD nebo pneumonitidu indukovanou léky, byli z pivotních studií vyloučeni.
U některých pacientů se pneumonitida vyskytla později během léčby přípravkem Alunbrig.
U pacientů se mají pečlivě sledovat nové nebo zhoršující se respirační symptomy (např. dyspnoe, kašel atd.), zejména v prvním týdnu léčby. U všech pacientů se zhoršujícími se respiračními symptomy je třeba okamžitě vyšetřit známky pneumonitidy. Při podezření na pneumonitidu se dávka přípravku Alunbrig nemá podávat a u pacienta mají být posouzeny další příčiny těchto symptomů (např. plicní embolie, progrese nádoru a infekční pneumonie). Dávku je třeba odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2).
Hypertenze
U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytla hypertenze (viz bod 4.8).
Během léčby přípravkem Alunbrig je třeba pravidelně sledovat krevní tlak. Hypertenzi je třeba léčit podle standardních pokynů pro regulaci krevního tlaku. Jestliže se nelze vyhnout současnému podávání přípravku, o kterém je známo, že způsobuje bradykardii, je třeba častěji sledovat tepovou frekvenci. U těžké hypertenze (≥ stupeň 3) je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit, dokud se hypertenze nezlepší na stupeň 1 nebo na výchozí hodnotu. Dávku je třeba odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2).
Bradykardie
U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytla bradykardie (viz bod 4.8). Při podávání přípravku Alunbrig současně s jinými přípravky, o kterých je známo, že způsobují bradykardii, je nutná zvýšená opatrnost. Je třeba pravidelně sledovat tepovou frekvenci a krevní tlak.
Vyskytne-li se symptomatická bradykardie, léčbu přípravkem Alunbrig je třeba přerušit a posoudit souběžně podávané léčivé přípravky, o kterých je známo, že způsobují bradykardii. Po úpravě stavu je třeba dávku odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2). V případě život ohrožující bradykardie, není-li identifikován souběžný léčivý přípravek přispívající ke vzniku bradykardie, nebo v případě recidivy je třeba podávání přípravku Alunbrig ukončit (viz bod 4.2).
Porucha zraku
U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytly poruchy zraku (viz bod 4.8). Pacienty je třeba poučit, aby hlásili jakékoli symptomy zrakových poruch. V případě nových nebo zhoršujících se závažných příznaků poruchy zraku je třeba zvážit oftalmologické vyšetření a snížení dávky (viz
bod 4.2).
Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK)
U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytlo zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (viz
bod 4.8). Pacienty je třeba poučit, aby hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest, citlivost či slabost svalů. Během léčby přípravkem Alunbrig je třeba pravidelně sledovat hladinu CK. Podle závažnosti zvýšení hodnoty CK, a pokud je spojena s bolestí nebo slabostí svalů, je třeba léčbu přípravkem Alunbrig přerušit a dávku odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2).
Zvýšení hladin pankreatických enzymů
U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytlo zvýšení hladin amylázy a lipázy (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem Alunbrig je třeba pravidelně sledovat hladiny lipázy a amylázy. Podle závažnosti laboratorních abnormalit je třeba léčbu přípravkem Alunbrig přerušit a dávku odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2).
Hepatotoxicita
U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytlo zvýšení hladin jaterních enzymů (aspartátaminotransferázy, alaninaminotransferázy a bilirubinu) (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Alunbrig je třeba posoudit funkci jater, včetně AST, ALT a celkového bilirubinu, a toto posouzení je nutno provádět každé dva týdny po dobu prvních 3 měsíců léčby. Poté je třeba tyto hodnoty pravidelně sledovat. Podle závažnosti laboratorních abnormalit je třeba léčbu přerušit a dávku odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2).
Hyperglykemie
U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytlo zvýšení hladiny glukózy v séru. Před zahájením léčby přípravkem Alunbrig je třeba posoudit hladinu glukózy v séru nalačno a dále je třeba ji pravidelně sledovat. Má se zahájit nebo podle potřeby optimalizovat podávání antidiabetik. Pokud není možné dosáhnout přiměřené kontroly hyperglykemie optimální léčbou, je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do dosažení přiměřené kontroly hyperglykemie. Po úpravě stavu lze zvážit snížení dávky podle tabulky 1 nebo přípravek Alunbrig trvale vysadit.
Lékové interakce
Je třeba se vyhnout současnému podávání přípravku Alunbrig a silných inhibitorů CYP3A. Pokud se současnému užívání silných inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba dávku přípravku Alunbrig snížit ze 180 mg na 90 mg nebo z 90 mg na 60 mg. Po ukončení podávání silného inhibitoru CYP3A je třeba se vrátit k dávce přípravku Alunbrig, která byla tolerována před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A.
Je třeba se vyhnout současnému podávání přípravku Alunbrig se silnými a středně silnými induktory CYP3A (viz bod 4.5). Pokud se současnému užívání středně silných induktorů CYP3A nelze vyhnout, je možné po 7 dnech léčby stávající dávkou zvyšovat dávku přípravku Alunbrig v přírůstcích po
30 mg podle tolerance, maximálně až na dvojnásobek dávky, která byla tolerována před zahájením podávání středně silného induktoru CYP3A. Po ukončení podávání středně silného induktoru CYP3A je třeba se vrátit k dávce přípravku Alunbrig, která byla tolerována před zahájením podávání středně silného induktoru CYP3A.
Fotosenzitivita a fotodermatóza
U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytla fotosenzitivita na sluneční světlo (viz bod 4.8). Pacienty je třeba poučit, aby se během léčby přípravkem Alunbrig a nejméně 5 dní po ukončení léčby vyhýbali delšímu pobytu na slunci. Pacienty je třeba poučit, aby při pobytu venku nosili klobouk a ochranný oděv a aby používali širokospektrální opalovací krém proti
ultrafialovému záření A (UVA) / ultrafialovému záření B (UVB) a balzám na rty (SPF ≥ 30), které jim
pomohou chránit se proti potenciálnímu spálení sluncem. V případě výskytu závažných fotosenzitivních reakcí (≥ stupeň 3) je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do obnovení výchozího stavu. Dávku je třeba odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2).
Fertilita
Ženám ve fertilním věku je nutno doporučit, aby během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce přípravku Alunbrig používaly spolehlivou nehormonální antikoncepci. Mužům s partnerkami ve fertilním věku je nutno doporučit, aby během léčby a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Alunbrig používali spolehlivou antikoncepci (viz bod 4.6).
Laktóza
Přípravek Alunbrig obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace brigatinibu
Inhibitory CYP3A
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že brigatinib je substrátem CYP3A4/5. U zdravých subjektů se při souběžném podávání více 200mg dávek itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, dvakrát denně s jednorázovou dávkou 90 mg brigatinibu zvýšila hodnota Cmax brigatinibu o 21 %, hodnota AUC0-INF o 101 % (dvojnásobně) a hodnota AUC0-120 o 82 % (< dvojnásobně) ve srovnání s dávkou 90 mg brigatinibu podávaného samostatně. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku Alunbrig se silnými inhibitory CYP3A, mimo jiné včetně určitých antivirotik (např. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir), makrolidových antibiotik (např. klarithromycin, telithromycin, troleandomycin), antimykotik (např. ketokonazol, vorikonazol) a nefazodonu. Pokud se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba dávku přípravku Alunbrig snížit přibližně o 50 % (tj. ze
180 mg na 90 mg nebo z 90 mg na 60 mg). Po ukončení podávání silného inhibitoru CYP3A je třeba se vrátit k dávce přípravku Alunbrig, která byla tolerována před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A.
Středně silné inhibitory CYP3A (např. diltiazem a verapamil) mohou podle simulací z fyziologického farmakokinetického modelu zvýšit hodnotu AUC brigatinibu přibližně o 40 %. Při podávání přípravku Alunbrig se středně silnými inhibitory CYP3A není nutná žádná úprava dávky. Při podávání přípravku Alunbrig se středně silnými inhibitory CYP3A je třeba pacienty pečlivě sledovat.
Grapefruit nebo grapefruitová šťáva mohou také zvyšovat plazmatické koncentrace brigatinibu a je
nutné se jim vyhnout (viz bod 4.2).
Inhibitory CYP2C8
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že brigatinib je substrátem CYP2C8. U zdravých subjektů se při souběžném podávání více 600mg dávek gemfibrozilu, silného inhibitoru CYP2C8, dvakrát denně
s jednorázovou dávkou 90 mg brigatinibu snížila hodnota Cmax brigatinibu o 41 %, hodnota AUC0-INF o
12 % a hodnota AUC0-120 o 15 % ve srovnání s dávkou 90 mg brigatinibu podávaného samostatně. Účinek gemfibrozilu na farmakokinetiku brigatinibu není klinicky významný a základní mechanismus
snížené expozice brigatinibu není znám. Při souběžném podávání se silnými inhibitory CYP2C8 není nutná žádná úprava dávky.
Inhibitory P-gp a BCRP
Brigatinib je in vitro substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Vzhledem k tomu, že brigatinib vykazuje vysokou rozpustnost a vysokou permeabilitu, neočekává se, že inhibice P-gp a BCRP povede ke klinicky významné změně v systémové expozici brigatinibu. Při souběžném podávání přípravku Alunbrig s inhibitory P-gp a BCRP není nutná žádná úprava dávky.
Látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace brigatinibu
Induktory CYP3A
U zdravých subjektů se při souběžném podávání více 600mg dávek rifampicinu, silného induktoru CYP3A, denně s jednorázovou dávkou 180 mg brigatinibu snížila hodnota Cmax brigatinibu o 60 %, hodnota AUC0-INF o 80 % (pětkrát) a hodnota AUC0-120 o 80 % (pětkrát) ve srovnání s dávkou 180 mg brigatinibu podávaného samostatně. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku Alunbrig se silnými induktory CYP3A, mimo jiné včetně rifampicinu, karbamazepinu, fenytoinu, rifabutinu, fenobarbitalu a třezalky tečkované.
Středně silné induktory CYP3A mohou podle simulací z fyziologického farmakokinetického modelu snížit hodnotu AUC brigatinibu přibližně o 50 %. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku Alunbrig se středně silnými induktory CYP3A, mimo jiné včetně efavirenzu, modafinilu, bosentanu, etravirinu a nafcilinu. Pokud se současnému užívání středně silných induktorů CYP3A nelze vyhnout, je možné po 7 dnech léčby stávající dávkou zvyšovat dávku přípravku Alunbrig v přírůstcích po
30 mg podle tolerance, maximálně až na dvojnásobek dávky, která byla tolerována před zahájením podávání středně silného induktoru CYP3A. Po ukončení podávání středně silného induktoru CYP3A, je třeba se vrátit k dávce přípravku Alunbrig, která byla tolerována před zahájením podávání středně silného induktoru CYP3A.
Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny brigatinibem
Substráty CYP3A
Ve studiích in vitro s hepatocity bylo prokázáno, že brigatinib je induktorem CYP3A4. U pacientů
s rakovinou se při souběžném podávání více 180mg dávek přípravku Alunbrig jednou denně
s jednorázovou perorální dávkou 3 mg midazolamu, citlivého substrátu CYP3A, snížila hodnota Cmax midazolamu o 16 %, hodnota AUC0-INF o 26 % a hodnota AUC0-last o 30 % ve srovnání s perorální dávkou 3 mg midazolamu podávaného samostatně. Brigatinib snižuje plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání přípravku Alunbrig a substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. alfentanil, fentanyl, chinidin, cyklosporin, sirolimus, takrolimus), protože mohou mít sníženou účinnost.
Alunbrig může také indukovat jiné enzymy a transportéry (např. CYP2C, P-gp) pomocí stejných mechanismů, jako jsou mechanismy odpovědné za indukci CYP3A (např. aktivace pregnanového X receptoru).
Substráty transportérů
Při souběžném podávání brigatinibu se substráty P-gp, (např. digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin), BCRP (např. methotrexát, rosuvastatin, sulfasalazin), organickým kationtovým transportérem 1 (OCT1), proteiny mnohočetné lékové a toxinové extruze 1 (MATE1) a
2K (MATE2K) může docházet ke zvýšení jejich plazmatických koncentrací. Při podávání přípravku Alunbrig se substráty těchto transportérů s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin, dabigatran, methotrexát) je třeba pacienty pečlivě sledovat.
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u můžu a žen
Ženám ve fertilním věku léčeným přípravkem Alunbrig je třeba doporučit, aby neotěhotněly, mužům léčeným přípravkem Alunbrig je třeba doporučit, aby během léčby nepočali dítě. Ženám ve fertilním věku je nutno doporučit, aby během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce přípravku Alunbrig používaly spolehlivou nehormonální antikoncepci. Mužům s partnerkami ve fertilním věku je nutno doporučit, aby během léčby a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Alunbrig používali spolehlivou antikoncepci.
Těhotenství
Přípravek Alunbrig podávaný těhotným ženám může způsobit poškození plodu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Klinické údaje o podávání přípravku Alunbrig těhotným ženám nejsou k dispozici. Alunbrig lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav matky vyžaduje léčbu. Pokud se Alunbrig užívá v těhotenství nebo pokud žena během užívání přípravku Alunbrig otěhotní, má být informována o potenciálním riziku pro plod.
Kojení
Není známo, zda se Alunbrig vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě dostupných údajů nelze vyloučit, že se přípravek může vylučovat do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby přípravkem Alunbrig přerušeno.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Alunbrig na fertilitu. Podle výsledků studií toxicity po opakovaném podávání u zvířat samčího pohlaví může Alunbrig způsobovat snížení fertility u mužů (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění pro fertilitu u člověka není znám.
Přípravek Alunbrig má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však třeba dbát opatrnosti, protože při užívání přípravku Alunbrig se u pacientů mohou vyskytnout poruchy zraku, závratě nebo únava.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 25 %) hlášenými u pacientů léčených přípravkem Alunbrig při doporučeném dávkovacím režimu byly zvýšení AST, zvýšení CK, hyperglykemie, zvýšená lipáza, hyperinzulinemie, průjem, zvýšení ALT, zvýšená amyláza, anémie, nauzea, únava, hypofosfatemie, snížený počet lymfocytů, kašel, zvýšená alkalická fosfatáza, vyrážka, prodloužený APTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas), myalgie, bolest hlavy, hypertenze, snížený počet leukocytů, dyspnoe a zvracení.
Nejčastějšími jinými závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) hlášenými u pacientů léčených přípravkem Alunbrig při doporučeném dávkovacím režimu, než jsou nežádoucí účinky související s progresí nádoru, byly pneumonie, pneumonitida, dyspnoe a pyrexie.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené údaje odrážejí expozici přípravku Alunbrig při doporučeném dávkovacím režimu ve třech klinických studiích: studie fáze 3 (ALTA 1L) u pacientů s pokročilým ALK‑pozitivním NSCLC dříve neléčených inhibitorem ALK (n = 136), studie fáze 2 (ALTA) u pacientů léčených přípravkem
Alunbrig s ALK‑pozitivním NSCLC, kteří dříve progredovali na krizotinibu (n = 110), a eskalační/expanzní studie fáze 1/2 u pacientů s pokročilými malignitami (n = 28). V těchto studiích byl medián doby trvání expozice u pacientů léčených přípravkem Alunbrig při doporučeném dávkovacím režimu 21,8 měsíců.
Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3 níže a jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů, preferovaných termínů a frekvence výskytu. Kategorie frekvence jsou velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Alunbrig (dle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 4.03) při režimu 180 mg
(n = 274)
| Třídy orgánovýchsystémů | Kategorie frekvence | Nežádoucí účinky† všechny stupně | Nežádoucí účinky Stupeň 3–4 |
| Infekce a infestace | Velmi časté | Pneumoniea,bInfekce horních cestdýchacích | |
| Časté | Pneumoniea | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | AnémieSnížený počet lymfocytů Prodloužený APTT Snížený počet leukocytů Snížený počet neutrofilů | Snížený počet lymfocytů |
| Časté | Snížený počet trombocytů | Prodloužený APTTAnémie | |
| Méně časté | Snížený počet neutrofilů | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | Hyperglykemie Hyperinzulinemiec Hypofosfatemie Hypomagnezemie Hyperkalcemie Hyponatremie HypokalemieSnížená chuť k jídlu | |
| Časté | Hypofosfatemie Hyperglykemie Hyponatremie HypokalemieSnížená chuť k jídlu | ||
| Psychiatrické poruchy | Časté | Insomnie | |
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Bolest hlavyd Periferní neuropatiee Závrať | |
| Časté | Porucha pamětiDysgeuzie | Bolest hlavyd Periferní neuropatiee | |
| Méně časté | Závrať | ||
| Poruchy oka | Velmi časté | Porucha zrakuf | |
| Časté | Porucha zrakuf |
| Třídy orgánových systémů | Kategorie frekvence | Nežádoucí účinky† všechny stupně | Nežádoucí účinky Stupeň 3–4 |
| Srdečníporuchy | Časté | BradykardiegProdloužený QT interval na elektrokardiogramu TachykardiehPalpitace | Prodloužený QT interval naelektrokardiogramu |
| Méně časté | Bradykardieg | ||
| Cévní poruchy | Velmi časté | Hypertenzei | Hypertenzei |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Velmi časté | KašelDyspnoej | |
| Časté | Pneumonitidak | Pneumonitidaki Dyspnoej | |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Zvýšená lipáza PrůjemZvýšená amyláza NauzeaZvracení Bolest břichal ZácpaStomatitidam | Zvýšená lipáza |
| Časté | Sucho v ústech Dyspepsie Flatulence | Zvýšená amyláza NauzeaBolest břichalPrůjem | |
| Méně časté | Pankreatitida | ZvraceníStomatitidam Dyspepsie Pankreatitida | |
| Poruchy jater ažlučových cest | Velmi časté | Zvýšení AST Zvýšení ALTZvýšená alkalická fosfatáza | |
| Časté | Zvýšená laktátdehydrogenázav krvi Hyperbilirubinemie | Zvýšení ALT Zvýšení ASTZvýšená alkalická fosfatáza | |
| Méně časté | Hyperbilirubinemie | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Velmi časté | VyrážkanPrurituso | |
| Časté | Suchá kůže Fotosenzitivní reakcep | Vyrážkan Fotosenzitivní reakcep | |
| Méně časté | Suchá kůžePrurituso | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Velmi časté | Zvýšení CK v krvi MyalgieqArtralgie | Zvýšení CK v krvi |
| Časté | Muskuloskeletální bolesthrudníkuBolest v končetině Muskuloskeletální ztuhlost | ||
| Méně časté | Bolest v končetině Muskuloskeletální bolest hrudníkuMyalgieq |
| Třídy orgánových systémů | Kategorie frekvence | Nežádoucí účinky† všechny stupně | Nežádoucí účinky Stupeň 3–4 |
| Poruchy ledvina močovýchcest | Velmi časté | Zvýšený kreatinin v krvi | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | ÚnavarEdémsPyrexie | |
| Časté | Nekardiální bolesti na hrudi Hrudní diskomfortBolest | Únavar | |
| Méně časté | PyrexieEdémsNekardiální bolesti na hrudi | ||
| Vyšetření | Časté | Zvýšený cholesterol v krvitSnížení tělesné hmotnosti | |
| Méně časté | Snížení tělesné hmotnosti | ||
| † Frekvence názvů nežádoucích účinků souvisejících se změnami chemických a hematologických parametrů byly stanoveny na základě frekvence posunů abnormálních laboratorních hodnot oproti výchozí hodnotě.a Včetně atypické pneumonie, pneumonie, aspirační pneumonie, kryptokokové pneumonie, infekce dolních cest dýchacích, virové infekce dolních cest dýchacích, plicní infekceb Zahrnuje příhody stupně 5c Stupeň se neuplatňujed Včetně bolesti hlavy, sinusové bolesti hlavy, diskomfort v oblasti hlavy, migrény, tenzní bolesti hlavye Včetně parestezie, periferní senzorické neuropatie, dysestezie, hyperestezie, hypestezie, neuralgie, periferní neuropatie, neurotoxicity, periferní motorické neuropatie, polyneuropatie, pocitu pálení, postherpetické neuralgief Včetně změněného prostorového vidění, katarakty, získané barvosleposti, diplopie, glaukomu, zvýšeného nitroočního tlaku, makulárního edému, fotofobie, fotopsie, edému sítnice, rozmazaného vidění, snížené zrakové ostrosti, defektu zorného pole, zrakového postižení, odchlípení sklivce, sklivcových plovoucích zákalků, amaurosis fugaxg Včetně bradykardie, sinusové bradykardieh Včetně sinusové tachykardie, tachykardie, síňové tachykardie, zvýšení tepové frekvencei Včetně zvýšeného krevního tlaku, diastolické hypertenze, hypertenze, systolické hypertenzej Včetně dyspnoe, námahové dušnostik Včetně intersticiálního plicního onemocnění, pneumonitidyl Včetně břišního diskomfortu, břišní distenze, bolesti břicha, bolesti v hypogastriu, bolesti v epigastriu, epigastrického diskomfortum Včetně aftózní stomatitidy, stomatitidy, aftózního vředu, ulcerace v dutině ústní, puchýřů ústní sliznicen Včetně akneiformní dermatitidy, erytému, exfoliativní vyrážky, vyrážky, erytematózní vyrážky, makulózní vyrážky, makulopapulózní vyrážky, papulózní vyrážky, svědící vyrážky, pustulózní vyrážky, dermatitidy, alergické dermatitidy, kontaktní dermatitidy, generalizovaného erytému, folikulární vyrážky, kopřivky, vyrážky po podání léků, toxické kožní vyrážkyo Včetně pruritu, alergického pruritu, generalizovaného pruritu, genitálního pruritu, vulvovaginálního pruritup Včetně fotosenzitivní reakce, polymorfní světelné erupce, solární dermatitidyq Včetně muskuloskeletální bolesti, myalgie, svalových spasmů, tuhosti svalů, svalových fascikulací, muskuloskeletálního diskomfortur Včetně astenie, únavys Včetně edému očního víčka, edému tváře, periferního edému, periorbitálního edému, otoku obličeje, generalizovaného edému, periferního zduření, angioedému, otoku rtů, periorbitálního otoku, otoku pokožky, otoku očního víčkat Včetně zvýšené hladiny cholesterolu v krvi, hypercholesterolemie | |||
Popis vybraných nežádoucích účinků
Plicní nežádoucí účinky
Ve studii ALTA 1L se u 2,9 % pacientů brzy po zahájení léčby (do 8 dnů) vyskytla ILD/pneumonitida jakéhokoli stupně, z toho ILD/pneumonitida stupně 3-4 u 2,2 % pacientů. Nebyla zjištěna žádná fatální ILD/pneumonitida. Dále se u 3,7 % pacientů vyskytla pneumonitida později během léčby.
Ve studii ALTA se vyskytly plicní nežádoucí účinky všech stupňů, včetně ILD/pneumonitidy, pneumonie a dyspnoe, u 6,4 % pacientů na začátku léčby (během 9 dnů, medián doby nástupu: 2 dny), přičemž 2,7 % pacientů mělo plicní nežádoucí účinky stupně 3–4 a 1 pacient (0,5 %) měl fatální pneumonii. Po výskytu plicních nežádoucích účinků stupně 1–2 byla léčba přípravkem Alunbrig buď
přerušena a poté znovu zahájena, nebo byla dávka přípravku snížena. Časné plicní nežádoucí účinky se vyskytly také u pacientů ve studii se zvyšováním dávky (n = 137) (Studie 101), včetně tří fatálních případů (hypoxie, syndrom akutní respirační tísně a pneumonie). Dále se u 2,3 % pacientů ve studii ALTA vyskytla pneumonitida později během léčby, přičemž 2 pacienti měli pneumonitidu stupně 3 (viz body 4.2 a 4.4).
Starší pacienti
Časné plicní nežádoucí účinky byly hlášeny u 10,1 % pacientů ≥ 65 let ve srovnání s 3,1 % pacientů
< 65 let.
Hypertenze
Hypertenze byla hlášena u 30 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig v režimu 180 mg, přičemž 11 % pacientů mělo hypertenzi stupně 3. U 1,5 % pacientů v režimu 180 mg došlo ke snížení dávky z důvodu hypertenze. U všech pacientů se v průběhu času zvyšoval průměrný systolický a diastolický krevní tlak (viz body 4.2 a 4.4).
Bradykardie
Bradykardie byla hlášena u 8,4 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig v režimu 180 mg.
U 8,4 % pacientů v režimu 180 mg byla hlášena tepová frekvence nižší než 50 tepů za minutu (bpm)
Porucha zraku
Poruchy zraku byly hlášeny u 14 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig v režimu 180 mg. Z toho
byly hlášeny tři nežádoucí účinky stupně 3 (1,1 %) včetně makulárního edému a katarakty.
U dvou pacientů (0,7 %) v režimu 180 mg došlo ke snížení dávky z důvodu poruchy zraku (viz
Periferní neuropatie
Nežádoucí účinky periferní neuropatie byly hlášeny u 20 % pacientů léčených v režimu 180 mg.
U třiceti tří procent pacientů byly všechny nežádoucí účinky periferní neuropatie vyřešeny. Medián doby trvání periferní neuropatie činil 6,6 měsíce, přičemž maximální doba trvání byla 28,9 měsíců.
Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK)
Ve studii ALTA 1L a ALTA bylo zvýšení CK hlášeno u 64 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig v režimu 180 mg. Výskyt zvýšení CK stupně 3–4 činil 18 %. Medián doby do nástupu zvýšení CK činil 28 dní.
U 10 % pacientů v režimu 180 mg došlo ke snížení dávky z důvodu zvýšení CK (viz body 4.2 a 4.4).
Zvýšení hladin pankreatických enzymů
Zvýšení hladin amylázy a lipázy bylo hlášeno u 47 %, respektive 54 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig v režimu 180 mg. V případě zvýšení na stupeň 3 a 4 činil výskyt zvýšení amylázy a lipázy 7,7 %, respektive 15 %. Medián doby do nástupu zvýšení amylázy a zvýšení lipázy činil 16 dní, respektive 29 dní.
U 4,7 %, respektive 2,9 % pacientů v režimu 180 mg došlo ke snížení dávky z důvodu zvýšení lipázy a
Zvýšení hladin jaterních enzymů
Zvýšení hladin ALT a AST bylo hlášeno u 49 %, respektive 68 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig v režimu 180 mg. V případě zvýšení na stupeň 3 a 4 činil výskyt zvýšení ALT a AST 4,7 %, respektive 3,6 %.
Ke snížení dávky z důvodu zvýšení ALT a AST došlo u 0,7 % a 1,1 % pacientů v režimu 180 mg (viz body 4.2 a 4.4).
Hyperglykemie
Hyperglykemie se vyskytla u 61 % pacientů. Hyperglykemie stupně 3 se vyskytla u 6,6 % pacientů. Žádnému pacientovi nebyla snížena dávka z důvodu hyperglykemie.
Fotosenzitivita a fotodermatóza
Souhrnná analýza sedmi klinických studií s údaji od 804 pacientů léčených přípravkem Alunbrig při různých režimech dávkování ukázala, že u 5,8 % pacientů byla hlášena fotosenzitivita a fotodermatóza a stupeň 3–4 se vyskytl u 0,7 % pacientů. Ke snížení dávky došlo u 0,4 % pacientů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Neexistuje žádné konkrétní antidotum pro předávkování přípravkem Alunbrig. V případě předávkování mají být u pacienta sledovány nežádoucí účinky (viz bod 4.8) a má mu být poskytnuta vhodná podpůrná léčba.
Farmakologické vlastnosti - ALUNBRIG 180MG
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ED04 Mechanismus účinku
Brigatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který blokuje ALK, onkogen c-ros 1 (ROS1) a receptor růstového faktoru podobného inzulinu 1 (IGF-1R). V testech in vitro a in vivo brigatinib inhiboval autofosforylaci ALK a fosforylaci následujícího signálního proteinu STAT3 zprostředkovanou ALK.
Brigatinib inhiboval in vitro proliferaci buněčných linií exprimujících fúzní proteiny EML4-ALK a NPM-ALK a byla u něj prokázána dávkově závislá inhibice růstu xenograftů EML4-ALK-pozitivního NSCLC u myší. Brigatinib inhiboval in vitro a in vivo životaschopnost buněk exprimujících mutantní formy EML4-ALK spojované s rezistencí na inhibitory ALK, včetně G1202R a L1196M.
Srdeční elektrofyziologie
Ve Studii 101 byl hodnocen potenciál prodloužení QT intervalu přípravkem Alunbrig u 123 pacientů s pokročilými malignitami po užívání 30 mg až 240 mg brigatinibu jednou denně. Maximální průměrná
změna QTcF (QT interval korigovaný Fridericiovou metodou) oproti výchozí hodnotě byla nižší než 10 msec. Analýza QT intervalu po expozici nenaznačovala žádné prodloužení QTc intervalu v závislosti na koncentraci.
Klinická účinnost a bezpečnost
ALTA 1L
Bezpečnost a účinnost přípravku Alunbrig byla hodnocena v randomizované (1:1) otevřené multicentrické studii (ALTA 1L) u 275 dospělých pacientů s pokročilým ALK-pozitivním NSCLC, kteří dosud nedostávali léčbu zaměřenou na ALK. Kritéria způsobilosti umožňovala zařazení pacientů s dokumentovaným přeskupením ALK na základě testu provedeného v souladu s místními standardy a stavu výkonnosti dle ECOG 0-2. Pacienti mohli podstoupit až 1 předchozí režim chemoterapie pro lokálně pokročilé nebo metastazující stadium onemocnění. Navíc byli zařazeni i neurologicky stabilní pacienti s léčenými či neléčenými metastázami v centrálním nervovém systému (CNS), včetně leptomeningealních metastáz. Pacienti, kteří měli v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu indukovanou léky či radiací, byli vyloučeni.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání přípravku Alunbrig v dávce 180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím, kdy užívali 90 mg jednou denně (n = 137), nebo krotizonibu v dávce 250 mg perorálně dvakrát denně (n = 138). Randomizace byla stratifikována podle mozkových metastáz (přítomné, nepřítomné) a předchozí chemoterapie lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění (ano, ne).
Pacientům v rameni s krizotinibem, u nichž došlo k progresi onemocnění, byl nabídnut přechod na léčbu přípravkem Alunbrig. Ze všech 121 pacientů, kteří byli randomizováni do ramene s krizotinibem a do doby závěrečné analýzy hodnocenou léčbu ukončili, dostávalo 99 (82 %) pacientů následné ALK tyrosinkinázové inhibitory (TKI). Osmdesát (66 %) pacientů, kteří byli randomizováni do ramene
s krizotinibem, dostávalo následnou léčbu přípravkem Alunbrig, včetně 65 (54 %) pacientů, u nichž došlo k přechodu ve studii.
Hlavním sledovaným parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) podle kritérií hodnocení odpovědi na léčbu u solidních nádorů (RECIST v1.1) dle hodnocení zaslepené nezávislé hodnotící komise (BIRC). K dalším sledovaným parametrům komise BIRC patřil výskyt potvrzené objektivní odpovědi (ORR), trvání odpovědi (DOR), doba do odpovědi, míra kontroly onemocnění (DCR), intrakraniální ORR, intrakraniální PFS a intrakraniální DOR. Parametry hodnocené zkoušejícím zahrnují PFS a celkové přežití.
Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve studii ALTA 1L byly medián věku 59 let (rozmezí 27 až 89; 32 % 65 a více), 59 % bělochů a 39 % Asiatů, 55 % žen,
39 % ECOG PS 0 a 56 % ECOG PS 1, 58 % nikdy nekouřících, 93 % onemocnění stadium IV,
96 % histologie adenokarcinomu, 30 % metastázy v centrálním nervovém systému (CNS) ve výchozím stavu, 14 % předchozí radioterapie mozku a 27 % předchozí chemoterapie. Místy výskytu mimohrudních metastáz byly mozek (30 % pacientů), kosti (31 % pacientů) a játra (20 % pacientů). Medián relativní intenzity dávky byl u přípravku Alunbrig 97 % a u krizotinibu 99 %.
Při primární analýze provedené v mediánu doby sledování 11 měsíců v rameni s přípravkem Alunbrig splnila studie ALTA 1L svůj primární cílový parametr, kdy komise BIRC prokázala statisticky významné zlepšení PFS.
V rameni s přípravkem Alunbrig byla provedena protokolem specifikovaná předběžná analýza uzavřená k datu 28. června 2019 v mediánu doby sledování 24,9 měsíců. Medián PFS dle komise BIRC v populaci ITT (intent to treat) byl 24 měsíců v rameni s přípravkem Alunbrig a 11 měsíců v rameni s krizotinibem (HR = 0,49 [95 % CI (0,35, 0,68)], p < 0,0001).
Výsledky z protokolem specifikované závěrečné analýzy s datem posledního kontaktu posledního
pacienta ze dne 29. ledna 2021 provedené v mediánu doby sledování 40,4 měsíců v rameni s přípravkem Alunbrig jsou prezentovány níže.
Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii ALTA L1 (populace ITT)
| Parametry účinnosti | Alunbrign = 137 | Krizotinibn = 138 |
| Medián doby sledování (měsíce)a | 40,4(rozmezí: 0,0–52,4) | 15,2(rozmezí: 0,1–51,7) |
| Primární parametry účinnosti | ||
| PFS (BIRC) | ||
| Počet případů, n (%) | 73 (53,3 %) | 93 (67,4 %) |
| Progrese onemocnění, n (%) | 66 (48,2 %)b | 88 (63,8 %)c |
| Úmrtí, n (%) | 7 (5,1 %) | 5 (3,6 %) |
| Medián (měsíce) (95 % CI) | 24,0 (18,5; 43,2) | 11,1 (9,1; 13,0) |
| Poměr rizik (95 % CI) | 0,48 (0,35; 0,66) | |
| Log-rank p-hodnotad | < 0,0001 | |
| Sekundární parametry účinnosti | ||
| Výskyt potvrzených objektivních odpovědí (BIRC) | ||
| Respondéři, n (%)(95 % CI) | 102 (74,5 %)(66,3; 81,5) | 86 (62,3 %)(53,7; 70,4) |
| p-hodnotad,e | 0,0330 | |
| Úplná odpověď, % | 24,1 % | 13,0 % |
| Částečná odpověď, % | 50,4 % | 49,3 % |
| Trvání potvrzené odpovědi (BIRC) | ||
| Medián (měsíce) (95 % CI) | 33,2 (22,1; NE) | 13,8 (10,4; 22,1) |
| Celkové přežitíf | ||
| Počet případů, n (%) | 41 (29,9 %) | 51 (37,0 %) |
| Medián (měsíce) (95 % CI) | NE (NE, NE) | NE (NE, NE) |
| Poměr rizik (95 % CI) | 0,81 (0,53; 1,22) | |
| Log-rank test p-hodnotad | 0,3311 | |
| Celkové přežití po 36 měsících | 70,7 % | 67,5 % |
BIRC = zaslepená nezávislá hodnotící komise; NE = nelze odhadnout; CI = interval spolehlivosti
Výsledky v této tabulce jsou založeny na závěrečné analýze účinnosti s datem posledního kontaktu posledního pacienta
29. ledna 2021.
a Doba sledování pro celou studii
b včetně 3 pacientů s paliativní radioterapií mozku
c včetně 9 pacientů s paliativní radioterapií mozku
d Stratifikováno podle přítomnosti metastáz iCNS ve výchozím stavu a předchozí chemoterapie pro lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění podle log-rank testu, respektive Cochran Mantel-Haenszelova testu
e Podle Cochran Mantel-Haenszelova testu
f Pacientům v rameni s krizotinibem, u nichž došlo k progresi onemocnění, byl nabídnut přechod na léčbu přípravkem Alunbrig.
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle BIRC ve studii ALTA 1L
Výsledky na tomto obrázku jsou založeny na závěrečné analýze účinnosti s datem posledního kontaktu posledního pacienta
29. ledna 2021.
Hodnocení BIRC intrakraniální účinnosti podle RECIST v1.1 u pacientů s mozkovými metastázami a pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami (≥ 10 mm v nejdelším průměru) ve výchozím stavu je shrnuto v tabulce 5.
Tabulka 5: Intrakraniální účinnost hodnocená BIRC u pacientů ve studii ALTA 1L
| Parametry účinnosti | Pacienti s měřitelnými mozkovými metastázami ve výchozím stavu | |
| Alunbrig n = 18 | Krizotinib n = 23 | |
| Výskyt potvrzených intrakraniálních objektivních odpovědí | ||
| Respondéři, n (%)(95 % CI) | 14 (77,8 %)(52,4; 93,6) | 6 (26,1 %)(10,2; 48,4) |
| p-hodnotaa,b | 0,0014 | |
| Úplná odpověď % | 27,8 % | 0,0 % |
| Částečná odpověď % | 50,0 % | 26,1 % |
| Trvání potvrzené intrakraniální odpovědic | ||
| Medián (měsíce) (95 % CI) | 27,9 (5,7; NE) | 9,2 (3,9; NE) |
| Pacienti s jakoukoliv mozkovou metastázou ve výchozím stavu | ||
| Alunbrig n = 47 | Krizotinib n = 49 | |
| Výskyt potvrzené intrakraniální objektivní odpovědi | ||
| Respondéři, n (%)(95 % CI) | 31 (66,0 %)(50,7; 79,1) | 7 (14,3 %)(5,9; 27,2) |
| p-hodnotaa,b | < 0,0001 | |
| Úplná odpověď % | 44,7 % | 2,0 % |
| Částečná odpověď % | 21,3 % | 12,2 % |
| Trvání potvrzené intrakraniální odpovědic | ||
| Medián (měsíce) (95 % CI) | 27,1 (16,9; 42,8) | 9,2 (3,9; NE) |
| Intrakraniální PFSd | ||
| Počet pacientů s příhodou, n (%) | 27 (57,4 %) | 35 (71,4 %) |
| Progrese onemocnění, n (%) | 27 (57,4 %)e | 32 (65,3 %)f |
| Úmrtí, n (%) | 0 (0,0 %) | 3 (6,1 %) |
| Medián (v měsících) (95 % CI) | 24,0 (12,9; 30,8) | 5,5 (3,7; 7,5) |
| Poměr rizik (95 % CI) | 0,29 (0,17; 0,51) | |
| Log-rank p-hodnotaa | < 0,0001 | |
CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout
Výsledky v této tabulce jsou založeny na závěrečné analýze účinnosti s datem posledního kontaktu posledního pacienta
29. ledna 2021.
a Stratifikováno podle přítomnosti před chemoterapií pro lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění podle log-rank testu, respektive Cochran Mantel-Haenszelova testu
b Podle Cochran Mantel-Haenszelova testu
c měřeno od data první potvrzené intrakraniální odpovědi do data progrese intrakraniálního onemocnění (nové intrakraniální léze, růst průměru intrakraniální cílové léze ≥ 20 % oproti hodnotě nadir (nejnižší naměřené hodnotě) nebo jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézí), úmrtí nebo cenzorování.
d měřeno od data randomizace do data progrese intrakraniálního onemocnění (nové intrakraniální léze, růst průměru intrakraniální cílové léze ≥ 20 % oproti hodnotě nadir nebo jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézí), úmrtí nebo cenzorování.
e včetně 1 pacienta s paliativní radioterapií mozku
f včetně 3 pacientů s paliativní radioterapií mozku
ALTA
Bezpečnost a účinnost přípravku Alunbrig byla hodnocena v randomizované (1:1) otevřené multicentrické studii (ALTA) u 222 dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím ALK-pozitivním NSCLC, u kterých došlo k progresi při léčbě krizotinibem. Kritéria způsobilosti umožňovala zařazení pacientů s dokumentovaným přeskupením ALK na základě oveřeného testu, stavu výkonnosti dle ECOG 0-2 a předchozí chemoterapie. Navíc byli zařazeni i pacienti s metastázami v centrální nervové soustavě (CNS), a to za předpokladu, že byli neurologicky stabilní a nevyžadovali zvyšující se dávku kortikosteroidů. Pacienti, kteří měli v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu indukovanou léky, byli vyloučeni.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání přípravku Alunbrig buď v dávce 90 mg jednou denně (režim 90 mg, n = 112), nebo v dávce 180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím, kdy užívali 90 mg jednou denně (režim 180 mg, n = 110). Medián doby sledování činil 22,9 měsíce.
Randomizace byla stratifikována podle mozkových metastáz (přítomné, nepřítomné) a nejlepší předchozí odpovědi na léčbu krizotinibem (úplná nebo částečná odpověď, jakákoli jiná odpověď/není známo).
Hlavním sledovaným parametrem byla míra potvrzených objektivních odpovědí (ORR) podle kritérií pro hodnocení odpovědi na léčbu u solidních nádorů (RECIST v1.1) dle hodnocení zkoušejícího. K dalším sledovaným parametrům patřily potvrzená ORR dle hodnocení nezávislé hodnoticí komise (IRC), doba do odpovědi, přežití bez progrese (PFS), trvání odpovědi (DOR), celkové přežití a intrakraniální ORR a intrakraniální DOR dle hodnocení IRC.
Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve studii ALTA byly medián věku 54 let (rozmezí 18 až 82; 23 % 65 a více), 67 % bělochů a 31 % Asiatů, 57 % žen,
36 % ECOG PS 0 a 57 % ECOG PS 1, 7 % ECOG PS 2, 60 % nekuřáků, 35 % bývalých kuřáků, 5 %
současných kuřáků, 98 % stadium IV, 97 % adenocarcinomů a 74 % předchozích chemoterapií. Nejčastějšími místy výskytu mimohrudních metastáz byl mozek (69 %) (z toho 62 % již podstoupilo ozařování mozku), kosti (39 %) a játra (26 %).
Výsledky účinnosti z analýzy ALTA jsou shrnuty v tabulce 6 a Kaplan-Meierova křivka (KM) PFS dle hodnocení zkoušejícího je znázorněna na obrázku 2.
Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii ALTA (populace ITT)
| Parametr účinnosti | Hodnocení zkoušejícího | Hodnocení nezávislé hodnoticí komise (IRC) | ||
| režim 90 mg*n = 112 | režim 180 mg†n = 110 | režim 90 mg*n = 112 | režim 180 mg†n = 110 | |
| Četnost objektivních odpovědí | ||||
| (%) | 46 % | 56 % | 51 % | 56 % |
| CI‡ | (35; 57) | (45; 67) | (41; 61) | (47; 66) |
| Doba do odpovědi | ||||
| Medián (měsíce) | 1,8 | 1,9 | 1,8 | 1,9 |
| Trvání odpovědi | ||||
| Medián (měsíce) | 12,0 | 13,8 | 16,4 | 15,7 |
| 95 % CI | (9,2; 17,7) | (10,2; 19,3) | (7,4; 24,9) | (12,8; 21,8) |
| Přežití bez progrese | ||||
| Medián (měsíce) | 9,2 | 15,6 | 9,2 | 16,7 |
| 95 % CI | (7,4; 11,1) | (11,1; 21) | (7,4; 12,8) | (11,6; 21,4) |
| Celkové přežití | ||||
| Medián (měsíce) | 29,5 | 34,1 | NA | NA |
| 95 % CI | (18,2; NE) | (27,7; NE) | NA | NA |
| Pravděpodobnost 12měsíčního přežití(%) | 70,3 % | 80,1 % | NA | NA |
CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; NA = neuplatňuje se
*režim 90 mg jednou denně
†180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně
‡Interval spolehlivosti v případě četnosti objektivních odpovědí dle hodnocení zkoušejícíího je 97,5 % a v případě četnosti objektivních odpovědí dle hodnocení nezávislé hodnoticí komise je 95 %
Obrázek 2: Systémové přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícího: Populace ITT podle léčebného ramene (ALTA)
Zkratky: ITT = populace s léčebným záměrem
Poznámka: Přežití bez progrese bylo definováno jako doba od zahájení léčby do data, kdy se poprvé projevila progrese onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve.
*režim 90 mg jednou denně
†180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně
Hodnocení četnosti intrakraniálních objektivních odpovědí a doby trvání intrakraniální odpovědi dle nezávislé hodnoticí komise u pacientů ze studie ALTA s měřitelnými mozkovými metastázami
(≥ 10 mm v nejdelším průměru) ve výchozím stavu jsou shrnuta v tabulce 7.
Tabulka 7: Intrakraniální účinnost u pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami ve výchozím stavu ve studii ALTA
| Parametr účinnosti hodnocený nezávislou hodnotící komisí | Pacienti s měřitelnými mozkovými metastázami ve výchozím stavu | |
| režim 90 mg*(n = 26) | režim 180 mg†(n = 18) | |
| Četnost intrakraniálních objektivních odpovědí | ||
| (%) | 50 % | 67 % |
| 95 % CI | (30; 70) | (41; 87) |
| Míra kontroly intrakraniálního onemocnění | ||
| (%) | 85 % | 83 % |
| 95 % CI | (65; 96) | (59; 96) |
| Trvání intrakraniální odpovědi‡, | ||
| Medián (měsíce) | 9,4 | 16,6 |
| 95 % CI | (3,7; 24,9) | (3,7; NE) |
% CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout
*režim 90 mg jednou denně
†180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně
‡K příhodám patří mimo jiné progrese intrakraniálního onemocnění (nové léze, nárůst průměru intrakraniální cílové léze
≥ 20 % od nejnižší hodnoty nebo jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézí) nebo úmrtí.
U pacientů s jakýmikoli mozkovými metastázami ve výchozím stavu činila míra kontroly intrakraniálního onemocnění 77,8 % (95 % CI 67,2 –86,3) v rameni s 90 mg (n = 81) a 85,1 % (95 %
CI 75 -92,3) v rameni se 180 mg (n = 74).
Studie 101
V samostatné studii dávkování bylo 25 pacientům s ALK-pozitivním NSCLC, u kterých došlo k progresi při předchozí léčbě krizotinibem, podáván přípravek Alunbrig v dávce 180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s režimem 90 mg jednou denně. Z toho u 19 pacientů došlo k potvrzené zkoušejícím vyhodnocené objektivní odpovědi (76 %; 95 % CI: 55, 91) a KM odhad mediánu doby trvání odpovědi u těchto 19 respondérů byl 26,1 měsíců (95 % CI: 7,9, 26,1). KM medián PFS činil 16,3 měsíců (95 % CI: 9,2, NE) a 12měsíční pravděpodobnost celkového přežití činila 84,0 %
(95 % CI: 62,8, 93,7).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Alunbrig u všech podskupin pediatrické populace s plicním karcinomem (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Ve Studii 101 činil medián doby do dosažení maximální koncentrace (Tmax) po podání jednorázové perorální dávky brigatinibu (30 – 240 mg) pacientům 1 – 4 hodiny po podání dávky. Po jednorázové dávce a v ustáleném stavu byla systémová expozice úměrná dávce v dávkovém rozmezí 60 – 240 mg jednou denně. Po opakovaných dávkách byla pozorována mírná akumulace (geometrický průměr akumulačního poměru: 1,9 až 2,4). Geometrický průměr hodnoty Cmax brigatinibu v ustáleném stavu při dávkách 90 mg a 180 mg jednou denně činil 552, respektive 1,452 ng/ml, a odpovídající hodnota AUC0-τ činila 8,165, respektive 20,276 h∙ng/ml. Brigatinib je substrátem transportních proteinů P-gp a BCRP.
U zdravých subjektů snížilo jídlo s vysokým obsahem tuku ve srovnání s celonočním lačněním hodnotu Cmax brigatinibu o 13 % a nemělo žádný účinek na hodnotu AUC. Brigatinib lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
U brigatinibu dochází ke střední vazbě (91 %) na proteiny lidské plazmy a vazba nebyla závislá na koncentraci. Poměr koncentrace v krvi ke koncentraci v plazmě je 0,69. U pacientů, kterým byl podáván brigatinib v dávce 180 mg jednou denně, činil geometrický průměr zdánlivého distribučního objemu (Vz/F) brigatinibu v ustáleném stavu 307 l, včetně mírné distribuce do tkání.
Biotransformace
Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že brigatinib je metabolizován převážně enzymy CYP2C8 a CYP3A4 a v mnohem menší míře enzymem CYP3A5.
Po perorálním podání jedné 180mg dávky [14C]brigatinibu zdravým subjektům byly dvěma hlavními cestami metabolické clearance N-demethylace a konjugace s cysteinem. Do moči a stolice současně bylo vyloučeno 48 %, 27 %, respektive 9,1 % radioaktivní dávky ve formě nezměněného brigatinibu, N-desmethyl-brigatinibu (AP26123) a konjugátu brigatinibu s cysteinem. Hlavní cirkulující radioaktivní složkou byl nezměněný brigatinib (92 %) společně s AP26123 (3,5 %) a tento primární metabolit byl pozorován také in vitro. U pacientů v ustáleném stavu byla hodnota AUC AP26123 v plazmě < 10 % expozice brigatinibu. V in vitro testech kinázy a v buněčných testech metabolit AP26123 inhiboval ALK přibližně s 3krát nižší účinností než brigatinib.
Eliminace
U pacientů, kterým byl podáván brigatinib v dávce 180 mg jednou denně, činil geometrický průměr zdánlivé clearance po perorálním podání (Cl/F) brigatinibu v ustáleném stavu 8,9 l/h a průměrný plasmatický eliminační poločas činil 24 h.
Brigatinib se vylučuje převážně stolicí. U šesti zdravých subjektů mužského pohlaví, kterým byla podána jednorázová perorální 180mg dávka [14C]brigatinibu, bylo 65 % podané dávky zjištěno ve stolici a 25 % podané dávky v moči. Nezměněný brigatinib představoval 41 %, respektive 86 % celkové radioaktivity ve stolici a moči, přičemž zbytek byly metabolity.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Farmakokinetika brigatinibu byla charakterizována u zdravých subjektů s normální funkcí jater (n = 9) a u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha,n = 6), středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha, n = 6) nebo těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha, n = 6). Farmakokinetika brigatinibu u zdravých subjektů s normální funkcí jater byla podobná jako u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha). Nevázaná hodnota AUC0-INF byla o 37 % vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) než u zdravých subjektů
s normální funkcí jater (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Podle výsledků populačních farmakokinetických analýz je u pacientů s normální funkcí ledvin a u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 30 ml/min) farmakokinetika brigatinibu podobná. Ve farmakokinetické studii byla nevázaná hodnota AUC0-INF o 94 % vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min, n = 6) než u pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min, n = 8) (viz bod 4.2).
Rasa a pohlaví
Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že rasa a pohlaví nemá na farmakokinetiku brigatinibu žádný vliv.
Věk, tělesná hmotnost a koncentrace albuminu
Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že tělesná hmotnost, věk a koncentrace albuminu nemají na farmakokinetiku brigatinibu žádný klinicky významný vliv.
Farmaceutické údaje - ALUNBRIG 180MG
Jádro tablety
Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Mastek Makrogol Polyvinylalkohol Oxid titaničitý
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Alunbrig 30 mg potahované tablety
Kulaté lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) se širokým hrdlem a dvoudílným šroubovacím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem zapečetěným fólií, obsahující buď 60, nebo 120 potahovaných tablet, společně s jednou plastovou nádobkou z HDPE naplněnou vysoušedlem typu molekulového síta.
Průhledný za tepla tvarovatelný blistr z polychlortrifluoretylenu (PCTFE) s tepelně aplikovatelnou krycí fólií laminovanou papírem v krabičce obsahující buď 28, 56, nebo 112 potahovaných tablet.
Alunbrig 90 mg potahované tablety
Kulaté lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) se širokým hrdlem a dvoudílným šroubovacím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem zapečetěným fólií, obsahující buď 7, nebo 30 potahovaných tablet, společně s jednou plastovou nádobkou z HDPE naplněnou vysoušedlem typu molekulového síta.
Průhledný za tepla tvarovatelný blistr z polychlortrifluoretylenu (PCTFE) s tepelně aplikovatelnou krycí fólií laminovanou papírem v krabičce obsahující buď 7, nebo 28 potahovaných tablet.
Alunbrig 180 mg potahované tablety
Kulaté lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) se širokým hrdlem a dvoudílným šroubovacím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem zapečetěným fólií, obsahující
30 potahovaných tablet, společně s jednou plastovou nádobkou z HDPE naplněnou vysoušedlem typu
molekulového síta.
Průhledný za tepla tvarovatelný blistr z polychlortrifluoretylenu (PCTFE) s tepelně aplikovatelnou krycí fólií laminovanou papírem v krabičce obsahující 28 potahovaných tablet.
Balení pro zahájení léčby přípravkem Alunbrig 90 mg a 180 mg potahované tablety v lahvičce
Balení se skládá z vnější krabičky a dvou vnitřních krabiček obsahujících:
-
Alunbrig90 mg potahované tablety
1 průhledný za tepla tvarovatelný blistr z polychlortrifluoretylenu (PCTFE) s tepelně aplikovatelnou krycí fólií laminovanou papírem v krabičce obsahující 7 potahovaných tablet.
-
Alunbrig 180 mg potahované tablety
3 průhledné za tepla tvarovatelné blistry z polychlortrifluoretylenu (PCTFE) s tepelně aplikovatelnou krycí fólií laminovanou papírem v krabičce obsahující 21 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.