TREMFYA 200MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC16. Mechanismus účinku

Guselkumab je humánní monoklonální protilátka (mAb) IgG1λ, která se s vysokou specificitou a afinitou prostřednictvím vazebného místa pro antigen selektivně váže na protein interleukin 23

(IL-23). IL-23 je cytokin, který se účastní zánětlivých a imunitních odpovědí. Blokádou vazby IL-23 na jeho receptor inhibuje guselkumab buněčnou signalizaci závislou na IL-23 a uvolňování prozánětlivých cytokinů.

Hladiny IL-23 jsou v kůži pacientů s plakovou psoriázou zvýšeny. U pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou jsou hladiny IL-23 zvýšeny ve tkáni tlustého střeva. V modelech in vitro bylo prokázáno, že guselkumab inhibuje biologickou aktivitu IL-23 blokováním jeho interakce s receptorem IL-23 na povrchu buňky, čímž narušuje signalizaci, aktivaci a cytokinové kaskády zprostředkované IL-23. Guselkumab při plakové psoriáze, psoriatické artritidě, ulcerózní kolitidě a Crohnově chorobě vykazuje klinické účinky blokádou cytokinové cesty IL-23.

Myeloidní buňky exprimující Fc-gamma receptor 1 (CD64) se ukázaly být převládajícím zdrojem IL-23 v zánětlivé tkáni u psoriázy, ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby. Guselkumab in vitro prokázal blokádu IL-23 a vazbu na CD64. Tyto výsledky ukazují, že guselkumab je schopen neutralizovat IL-23 na úrovni buněčného zdroje zánětu.

Farmakodynamické účinky

Ve studii fáze I vedla léčba guselkumabem ke snížené expresi genů cesty IL-23/Th17 a profilů exprese genu souvisejícího s psoriázou, jak je prokázáno analýzami mRNA získané z biopsií kožních lézí u pacientů s plakovou psoriázou ve 12. týdnu v porovnání s výchozími hodnotami. Ve stejné studii fáze I vedla ve 12. týdnu léčba guselkumabem ke zlepšení histologických měřítek psoriázy, včetně snížení tloušťky epidermis a hustoty T-buněk. Navíc byly ve studiích plakové psoriázy fáze II a fáze III u pacientů léčených guselkumabem v porovnání s placebem pozorována snížení sérových hladin IL-17A, IL-17F a IL-22. Tyto výsledky jsou konzistentní s klinickým přínosem pozorovaným při léčbě plakové psoriázy guselkumabem.

Ve studiích fáze III u pacientů s psoriatickou artritidou byly ve výchozím stavu sérové hladiny proteinů akutní fáze C-reaktivního proteinu, sérového amyloidu A a IL-6 a Th17 efektorových cytokinů IL-17A, IL-17F a IL-22 zvýšeny. Guselkumab během 4 týdnů po zahájení léčby hladiny těchto proteinů snižoval. Guselkumab dále snižoval hladiny těchto proteinů do 24. týdne v porovnání s hodnotami na počátku léčby a také s placebem.

U pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou vedla léčba guselkumabem k poklesům zánětlivých markerů včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu během indukce do

12. týdne, přičemž tento pokles byl udržován po celý rok udržovací léčby. Sérové hladiny proteinů IL-17A, IL-22 a IFNγ poklesly již ve 4. týdnu a pokračovaly v poklesu až do 12. týdne indukce. Guselkumab také snížil RNA hladiny IL-17A, IL-22 a IFNγ v biopsiích sliznic tlustého střeva ve

12. týdnu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ulcerózní kolitida

Účinnost a bezpečnost guselkumabu byly hodnoceny ve třech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III (studie intravenózní indukční léčby QUASAR, studie udržovací léčby QUASAR a studie subkutánní indukční léčby ASTRO) u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi na kortikosteroidy, konvenční imunomodulátory (AZA, 6-MP), biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab), inhibitor Janusovy kinázy (JAK) a/nebo modulátory receptoru sfingosin-1-fosfátu (SIPRM), což se týká pouze studie ASTRO, nebo tyto léčby netolerovali. Navíc byla účinnost a bezpečnost guselkumabu hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze IIb zjišťující indukční dávku (studie indukčního dávkovacího rozmezí QUASAR), do které byla zařazena podobná populace pacientů s ulcerózní kolitidou jako v indukční studii fáze III.

Aktivita onemocnění byla hodnocena pomocí modifikovaného Mayo skóre (mMS), což je třísložkové Mayo skóre (0-9), které sestává ze součtu následujících subskóre (0 až 3 pro každé subskóre): frekvence stolice (SFS), rektální krvácení (RBS) a centrálně revidované endoskopické nálezy (ES).

Středně těžká až těžká aktivní ulcerózní kolitida byla definována jako mMS mezi 5 a 9, RBS ≥ 1 a ES 2 (definováno výrazným erytémem, vymizením cévní kresby, křehkou sliznicí a/nebo erozemi) nebo ES 3 (definováno spontánním krvácením a ulcerací).

Indukční studie: QUASAR IS

V indukční studii QUASAR IS byli pacienti randomizováni v poměru 3:2 buď do skupiny léčené dávkou 200 mg guselkumabu, nebo do skupiny léčené placebem, podávanými v intravenózní infuzi v 0., 4. a 8. týdnu. Hodnoceno bylo celkem 701 pacientů. Na počátku studie byl medián mMS 7, přičemž 35,5 % pacientů mělo výchozí mMS 5 až 6 a 64,5 % pacientů mělo mMS 7 až 9, a 67,9 % pacientů mělo výchozí ES 3. Medián věku byl 39 let (rozmezí od 18 do 79 let); 43,1 % byly ženy a 72,5 % se identifikovalo jako běloši, 21,4 % jako Asijci a 1 % jako černoši.

Zařazeným pacientům bylo povoleno užívat stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, MTX, 6-MP, AZA a/nebo perorálních kortikosteroidů. Na počátku studie dostávalo 72,5 % pacientů aminosalicyláty, 20,8 % pacientů dostávalo imunomodulátory (MTX, 6-MP nebo AZA) a 43,1 % pacientů dostávalo kortikosteroidy. Souběžné biologické léčby, ani inhibitory JAK nebyly povoleny.

U celkem 49,1 % pacientů předtím selhala nejméně jedna biologická terapie a/nebo inhibitor JAK. Z těchto pacientů u 87,5 % předtím selhal blokátor TNF, u 54,1 % vedolizumab a u 18 % inhibitor JAK, přičemž u 47,4 % selhala léčba dvěma nebo více těmito terapiemi. Celkem 48,4 % pacientů dosud nebylo léčeno biologickou léčbou ani inhibitorem JAK, přičemž 2,6 % předtím dostávalo biologickou léčbu nebo inhibitor JAK, ale nedošlo u nich k selhání.

Primárním cílovým parametrem byla klinická remise definovaná pomocí mMS ve 12. týdnu. Sekundární cílové parametry ve 12. týdnu zahrnovaly symptomatickou remisi, endoskopické hojení, klinickou odpověď, histologicko-endoskopické hojení sliznice, odpověď u únavy a IBDQ remisi (tabulka 3).

Významně vyšší podíly pacientů byly ve 12. týdnu v klinické remisi ve skupině léčené guselkumabem v porovnání se skupinou léčenou placebem.

Tabulka 3: Podíl pacientů, kteří ve 12. týdnu studie QUASAR IS splňovali cílové parametry účinnosti

1. Guselkumab 200 mg jako intravenózní indukční léčba v nultém, 4. a 8. týdnu.

2. Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení oproti výchozím hodnotám, subskóre rektálního krvácení 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic.

3. p < 0,001, upravený rozdíl v léčbě (95% CI) na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody (upraveno podle stratifikačních faktorů: stav selhání biologické léčby a/nebo inhibitoru JAK a souběžné užívání kortikosteroidů ve výchozím stavu).

4. Dalších 7 pacientů ve skupině léčené placebem a 11 pacientů ve skupině léčené guselkumabem bylo předtím vystaveno biologické léčbě nebo inhibitoru JAK, ale nedošlo u nich k selhání této léčby.

5. Zahrnuje nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi na biologické léčivo (blokátory TNF, vedolizumab) a/nebo inhibitor Janusovy kinázy (JAK) při léčbě ulcerózní kolitidy, nebo jejich intoleranci.

6. Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení od výchozího stavu indukční léčby, a subskóre rektálního krvácení 0.

7. Endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic.

8. Pokles modifikovaného Mayo skóre od výchozího stavu indukční léčby o ≥ 30 % a ≥ 2 body, buď s poklesem subskóre rektálního krvácení z výchozích hodnot o ≥ 1 bod, nebo s subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1.

9. Kombinace histologického hojení [infiltrace neutrofily u < 5 % krypt, žádná destrukce krypt a žádné eroze, ulcerace ani granulační tkáň podle Geboesova klasifikačního systému] a endoskopického hojení, jak je definováno výše.

10. Únava byla hodnocena pomocí formuláře PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odpověď u únavy byla definována jako zlepšení z výchozích hodnot o ≥ 7 bodů, což se považuje za klinicky významné.

11. Celkové skóre v Dotazníku kvality života pro zánětlivé onemocnění střev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ)

≥ 170.

Studie QUASAR IS a studie indukčního dávkovacího rozmezí QUASAR také zahrnuly 48 pacientů s výchozí hodnotou mMS 4, včetně ES 2 nebo 3 a RBS ≥ 1. U pacientů s výchozí hodnotou mMS 4 byla účinnost guselkumabu ve vztahu k placebu, měřená klinickou remisí, klinickou odpovědí a

endoskopickým hojením ve 12. týdnu, konzistentní s celkovou populací pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou.

Subskóre rektálního krvácení a frekvence stolice

U pacientů léčených guselkumabem byl již ve 2. týdnu pozorován pokles skóre rektálního krvácení a frekvence stolice a pokles pokračoval až do 12. týdne.

Udržovací studie: QUASAR MS

Studie QUASAR MS hodnotila 568 pacientů, kteří za 12 týdnů po intravenózním podání guselkumabu buď ve studii QUASAR IS, nebo ve studii dávkovacího indukčního rozmezí QUASAR dosáhli klinické odpovědi. Ve studii QUASAR MS byli tito pacienti randomizováni do skupiny se subkutánním udržovacím režimem buď guselkumabem v dávce 100 mg každých 8 týdnů, nebo guselkumabem v dávce 200 mg každé 4 týdny nebo placebem po dobu 44 týdnů.

Primárním cílovým parametrem byla klinická remise definovaná pomocí mMS ve 44. týdnu. Sekundární cílové parametry ve 44. týdnu zahrnovaly, mimo jiné, symptomatickou remisi, endoskopické hojení, klinickou remisi bez kortikosteroidů, histologicko-endoskopické hojení sliznice, odpověď u únavy a IBDQ remisi (tabulka 4).

Významně vyšší podíly pacientů byly ve 44. týdnu v klinické remisi v obou skupinách léčených guselkumabem v porovnání se skupinou léčenou placebem.

Tabulka 4: Podíl pacientů, kteří ve 44. týdnu ve studii QUASAR MS splňovali cílové parametry účinnosti

1. Guselkumab 100 mg jako subkutánní injekce každých 8 týdnů po indukčním režimu.

2. Guselkumab 200 mg jako subkutánní injekce každé 4 týdny po indukčním režimu.

3. Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení oproti výchozím hodnotám, subskóre rektálního krvácení 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic.

4. Pacienti, kteří za 12 týdnů po intravenózním podání guselkumabu buď ve studii QUASAR IS, nebo ve studii indukčního dávkovacího rozmezí QUASAR dosáhli klinické odpovědi.

5. p < 0,001, upravený rozdíl v léčbě (95% CI) na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody, upraveno podle radnomizačních stratifikačních faktorů.

6. Dalších 7 pacientů ve skupině léčené placebem, 6 pacientů ve skupině léčené guselkumabem 100 mg a 6 pacientů ve skupině léčené

   guselkumabem v dávce 200 mg bylo předtím vystaveno biologické léčbě nebo inhibitoru JAK, ale nedošlo u nich k selhání této léčby.

7. Zahrnuje nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi na biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab) a/nebo inhibitor Janusovy kinázy (JAK) při léčbě ulcerózní kolitidy, nebo jejich intoleranci.

8. Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení od výchozího stavu indukční léčby, a subskóre rektálního krvácení 0.

9. Nevyžadovali žádnou léčbu kortikosteroidy nejméně 8 týdnů před 44. týdnem a také ve 44. týdnu splňovali kritéria klinické remise.

10. Endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic.

11. Kombinace histologického hojení [infiltrace neutrofily u < 5 % krypt, žádná destrukce krypt a žádné eroze, ulcerace ani granulační tkáň podle Geboesova klasifikačního systému] a endoskopického hojení, jak je definováno výše.

12. Pokles modifikovaného Mayo skóre od výchozího stavu indukční léčby o ≥ 30 % a ≥ 2 body, buď s poklesem subskóre rektálního krvácení z výchozích hodnot o ≥ 1 bod, nebo se subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1.

13. p < 0,01, upravený rozdíl v léčbě (95% CI) na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody, upraveno podle randomizačních stratifikačních faktorů

14. Endoskopické subskóre 0.

o Únava byla hodnocena pomocí formuláře PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odpověď u únavy byla definována jako zlepšení z výchozích hodnot indukční léčby o ≥ 7 bodů, což se považuje za klinicky významné.

1. Celkové skóre v Dotazníku kvality života pro zánětlivé onemocnění střev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ)

   ≥ 170.

2. Subjekty, které ve 12. týdnu po intravenózním podávání guselkumabu buď v indukční studii QUASAR, nebo ve studii indukčního dávkovacího rozmezí QUASAR dosáhly klinické remise.

3. Další 3 pacienti ve skupině léčené placebem, 3 pacienti ve skupině léčené guselkumabem 100 mg a 3 pacienti ve skupině léčené

guselkumabem 200 mg byli předtím vystaveni léčbě biologickou léčbou nebo inhibitorem JAK, ale nedošlo u nich k selhání této léčby.

Ve studiích QUASAR IS a QUASAR MS byla účinnost a bezpečnost guselkumabu prokázána konzistentně bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost a předchozí terapii biologickou léčbou nebo inhibitorem JAK.

Ve studii QUASAR MS měli pacienti s vysokou zánětlivou zátěží po dokončení indukčního podávání další přínos při podávání guselkumabu v dávce 200 mg subkutánně každé 4 týdny v porovnání

s podáváním dávky 100 mg subkutánně každých 8 týdnů. Ve 44. týdnu byly mezi těmito dvěma skupinami dávkování guselkumabu u pacientů s hladinou CRP >3 mg/l po dokončení indukčního podávání pozorovány klinicky významné numerické rozdíly > 15 % pro následující cílové parametry: klinická remise (48 % 200 mg q4w vs. 30 % 100 mg q8w), udržení klinické remise (88 % 200 mg q4w vs. 50 % 100 mg q8w), klinická remise bez kortikosteroidů (46 % 200 mg q4w vs. 30 % 100 mg q8w), endoskopické hojení (52 % 200 mg q4w vs. 35 % 100 mg q8w) a histologicko-endoskopické hojení sliznice (46 % 200 mg q4w vs. 29 % 100 mg q8w).

Studie QUASAR MS zahrnula 31 pacientů s výchozí indukční hodnotou mMS 4, včetně ES 2 nebo 3 a RBS ≥ 1, kteří za 12 týdnů po intravenózním podání guselkumabu ve studii QUASAR IS nebo ve studii indukčního dávkovacího rozmezí QUASAR dosáhli klinické odpovědi. U těchto pacientů byla účinnost guselkumabu v porovnání s placebem, měřená klinickou remisí, klinickou odpovědí a endoskopickým hojením ve 44. týdnu, v souladu s výsledky celkové populace.

Symptomatická remise v čase

Ve studii QUASAR MS byla symptomatická remise definována jako subskóre frekvence stolice 0 nebo 1, které se nezvýšilo od výchozí indukční hodnoty, a subskóre rektálního krvácení 0. Tato remise se udržela až do 44. týdne v obou skupinách léčených guselkumabem, zatímco ve skupině léčené placebem došlo k poklesu (obrázek 1):

Respondéři na prodlouženou léčbu guselkumabem ve 24. týdnu

Pacienti léčení guselkumabem, kteří při indukční léčbě ve 12. týdnu nedosáhli klinické odpovědi, dostávali guselkumab v dávce 200 mg subkutánně ve 12., 16. a 20. týdnu. Ve studii QUASAR IS dosáhlo 66 ze 120 (55 %) pacientů léčených guselkumabem, kteří nebyli v klinické odpovědi ve 12. týdnu indukce, klinické odpovědi ve 24. týdnu. Respondéři na guselkumab ve 24. týdnu, vstoupili do studie QUASAR MS a dostávali subkutánně dávku 200 mg guselkumabu každé 4 týdny. Ve 44. týdnu studie QUASAR MS si udrželo 83 ze 123 (67 %) těchto pacientů klinickou odpověď a 37 ze 123

(30 %) pacientů dosáhlo klinické remise.

Opětovné dosažení účinnosti po ztrátě odpovědi na guselkumab

Devatenáct pacientů, kteří dostávali guselkumab v dávce 100 mg subkutánně každých 8 týdnů, u kterých došlo k první ztrátě odpovědi (10 %) mezi 8. a 32. týdnem ve studii QUASAR MS, dostávalo zaslepeně guselkumab v dávce 200 mg subkutánně každé 4 týdny, přičemž po 12 týdnech 11 z těchto pacientů (58 %) dosáhlo symptomatické odpovědi a 5 pacientů (26 %) dosáhlo symptomatické remise.

Histologické a endoskopické hodnocení

Histologická remise byla definována jako Geboesovo histologické skóre ≤ 2 B.0 (nepřítomnost neutrofilů ve sliznici [jak v lamina propria, tak v epitelu], žádná destrukce krypt a žádné eroze, ulcerace ani granulační tkáň podle Geboesova klasifikačního systému). Ve studii QUASAR IS bylo ve

12. týdnu dosaženo histologické remise u 40 % pacientů léčených guselkumabem a u 19 % pacientů ve skupině léčené placebem. Ve studii QUASAR MS bylo ve 44. týdnu histologické remise dosaženo u 59 % pacientů léčených guselkumabem v dávce 100 mg subkutánně každých 8 týdnů a u 61 % pacientů léčených guselkumabem v dávce 200 mg subkutánně každé 4 týdny a u 27 % pacientů ve skupině léčené placebem.

Normalizace endoskopického vzhledu sliznice byla definována jako ES 0. Ve studii QUASAR IS bylo ve 12. týdnu dosaženo endoskopické normalizace u 15 % pacientů léčených guselkumabem a u 5 % pacientů ve skupině léčené placebem.

Kompozitní histologicko-endoskopické slizniční výsledky

Kombinované symptomatické remise, endoskopické normalizace, histologické remise a fekální kalprotektin ≤ 250 mg/kg ve 44. týdnu dosáhlo větší procento pacientů léčených guselkumabem v dávce 100 mg subkutánně každých 8 týdnů nebo v dávce 200 mg subkutánně každé 4 týdny

v porovnání s placebem (22 % a 28 % vs 9 %, v uvedeném pořadí).

Kvalita života související se zdravím

Ve 12. týdnu studie QUASAR IS vykazovali pacienti léčení guselkumabem v porovnání s placebem výraznější a klinicky významná zlepšení z výchozích hodnot v kvalitě života specifické pro zánětlivé onemocnění střev (IBD), hodnocené pomocí celkového skóre IBDQ, a ve všech doménách skóre IBDQ (střevní příznaky včetně bolesti břicha a silného nucení na stolici, systémových funkcí, emočních funkcí a sociálních funkcí). Tato zlepšení byla udržena do 44. týdne ve studii QUASAR MS u pacientů léčených guselkumabem.

Hospitalizace související s ulcerózní kolitidou

Do 12. týdne studie QUASAR IS došlo k hospitalizacím souvisejícím s ulcerózní kolitidou u nižšího podílu pacientů ve skupině léčené guselkumabem v porovnání se skupinou léčenou placebem (1,9 %, 8/421 vs. 5,4 %, 15/280).

ASTRO

Ve studii ASTRO byli pacienti randomizováni v poměru 1:1:1 do skupiny léčené guselkumabem v dávce 400 mg jako subkutánní indukce v 0.,4. a 8. týdnu, následovaná guselkumabem v dávce 100 mg jako subkutánní udržovací léčba každých 8 týdnů; nebo do skupiny léčené guselkumabem v dávce 400 mg jako subkutánní indukce v 0., 4. a 8. týdnu, následovaná guselkumabem v dávce 200 mg jako subkutánní udržovací léčba každé 4 týdny; nebo do skupiny léčené placebem.

Hodnoceno bylo celkem 418 pacientů. Medián věku pacientů byl 40 let (rozmezí od 18 do 80 let); 38,8 % byly ženy a 64,6 % se identifikovalo jako běloši, 28,9 % jako Asijci a 3,1 % jako černoši.

Zařazeným pacientům bylo povoleno užívat stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, imunomodulátorů (MTX, 6-MP nebo AZA) a/nebo perorálních kortikosteroidů (až 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu). Na počátku studie dostávalo 77,3 % pacientů aminosalicyláty, 20,1 % pacientů dostávalo imunomodulátory a 32,8 % pacientů dostávalo kortikosteroidy. Souběžné biologické léčby, inhibitory JAK, ani S1PRM nebyly povoleny. U celkem 40,2 % pacientů došlo předtím k selhání léčby nejméně jednou biologickou terapií, inhibitorem JAK a/nebo S1PRM, 58,1 % nebylo dosud biologickou léčbou, inhibitorem JAK ani S1PRM léčeno, a 1,7 % předtím dostávalo biologickou léčbu, inhibitor JAK nebo S1PRM, ale nedošlo u nich k selhání.

Ve studii ASTRO byla primárním cílovým parametrem klinická remise ve 12. týdnu definovaná mMS. Sekundární cílové parametry ve 12. týdnu zahrnovaly symptomatickou remisi, endoskopické hojení, klinickou odpověď a histologicko-endoskopické hojení sliznice (viz tabulka 5). Sekundární cílové parametry ve 24. týdnu zahrnovaly klinickou remisi a endoskopické hojení (viz tabulka 6).

Tabulka 5: Podíl pacientů, kteří ve 12. týdnu ve studii ASTRO splňovali cílové parametry účinnosti

1. Guselkumab 400 mg subkutánní indukce v 0., 4. a 8. týdnu

2. Upravený rozdíl v léčbě a intervaly spolehlivosti byly založeny na společném rozdílu rizika za použití Mantelových-Haenszelových vah strata a Satova odhadu variance. Použitými stratifikačními proměnnými byl stav předchozího selhání biologické léčby, inhibitoru JAK a/nebo S1PRM (Ano nebo Ne) a Mayo endoskopické subskóre při výchozím stavu (střední [2] nebo závažná [3]).

3. Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení od výchozího stavu, subskóre rektálního krvácení 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic

4. Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení od výchozího stavu indukce a subskóre rektálního krvácení 0

5. p < 0,001

6. Další 4 pacienti ve skupině léčené placebem a 3 pacienti ve skupině léčené guselkumabem byli předtím vystaveni biologické léčbě, inhibitoru JAK nebo S1PRM, ale nedošlo u nich k selhání této léčby

7. Zahrnuje nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi na biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab), inhibitor JAK a/nebo S1PRM při léčbě ulcerózní kolitidy, nebo jejich intoleranci

8. Endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic

9. Pokles modifikovaného Mayo skóre z výchozího stavu o ≥ 30 % a ≥ 2 body, buď s poklesem subskóre rektálního krvácení z výchozího stavu o ≥ 1 bod, nebo se subskóre rektálního krvácení 0 nebo 1

10. Endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic a Geboesovo skóre ≤ 3,1 (ukazuje na infiltraci neutrofily u < 5 % krypt, žádnou destrukci krypt a žádné eroze, ulcerace ani granulační tkáň).

Tabulka 6: Podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu ve studii ASTRO splňovali cílové parametry účinnosti

1. Guselkumab 400 mg jako s.c. indukce v 0., 4. a 8. týdnu, následovaný guselkumabem 100 mg jako s.c. udržovací léčba každých 8 týdnů

2. Guselkumab 400 mg jako s.c. indukce v 0., 4. a 8. týdnu, následovaný guselkumabem 200 mg jako s.c. udržovací léčba každé 4 týdny

3. Upravený rozdíl v léčbě a intervaly spolehlivosti byly založeny na společném rozdílu rizika za použití Mantelových-Haenszelových vah strata a Satova odhadu variance. Použitými stratifikačními proměnnými byl stav předchozího selhání biologické léčby, inhibitoru JAK a/nebo S1PRM (Ano nebo Ne) a Mayo endoskopické subskóre při výchozím stavu (střední [2] nebo závažná [3]).

4. Subskóre frekvence stolice 0 nebo 1 a žádné zvýšení od výchozího stavu, subskóre rektálního krvácení 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic

5. p < 0,001

6. Další 4 pacienti ve skupině léčené placebem, 1 pacient ve skupině léčené guselkumabem v dávce 100 mg a 2 pacienti ve skupině léčené guselkumabem v dávce 200 mg byli předtím vystaveni biologické léčbě, inhibitoru JAK nebo S1PRM, ale nedošlo u nich k selhání této léčby

7. Zahrnuje nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi na biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab), inhibitor JAK a/nebo S1PRM při léčbě ulcerózní kolitidy, nebo jejich intoleranci

8. Endoskopické subskóre 0 nebo 1 bez křehkosti sliznic

Symptomatická remise v čase

Ve studii ASTRO, kde symptomatická remise byla definována jako subskóre frekvence stolice 0 nebo 1, které se nezvýšilo od výchozí hodnoty, a subskóre rektálního krvácení 0 pozorované do 12. týdne, dosáhl ve srovnání se skupinou léčenou placebem symptomatické remise větší podíl pacientů ve skupinách léčených guselkumabem (obrázek 2):

Subskóre rektálního krvácení a frekvence stolice

U pacientů léčených guselkumabem byla v porovnání s placebem již ve 2. týdnu pozorována snížení subskóre rektálního krvácení a frekvence stolice.

Histologické a endoskopické hodnocení

Ve 12. týdnu bylo dosaženo histologické remise u 44 % pacientů léčených guselkumabem v dávce 400 mg jako subkutánní indukce v porovnání s 20 % pacientů léčených placebem.

Ve 24. týdnu bylo endoskopické normalizace dosaženo u 21 % pacientů léčených guselkumabem v dávce 400 mg jako subkutánní indukce, následovaná guselkumabem v dávce 100 mg podané subkutánní injekcí v 16. týdnu a poté podávané každých 8 týdnů, a u 26 % pacientů léčených guselkumabem v dávce 200 mg podané subkutánní injekcí ve 12. týdnu a poté podávané každé

4 týdny, v porovnání se 4 % pacientů léčených placebem.

Bolesti břicha a silné nucení na stolici

V porovnání s placebem neměl ve 12. týdnu větší podíl pacientů léčených guselkumabem v dávce 400 mg jako subkutánní indukce žádné bolesti břicha (56 % vs 31 %) a žádné silné nucení na stolici (49 % vs 24 %).

Kvalita života související se zdravím

Kvalita života související se zdravím specifická pro dané onemocnění byla hodnocena pomocí IBDQ. V porovnání se skupinou léčenou placebem (34 %) dosáhl ve 12. týdnu IBDQ remisi větší podíl pacientů ve skupině léčené kombinovaným guselkumabem v dávce 400 mg s.c. (61 %).

Crohnova choroba

Účinnost a bezpečnost guselkumabu byly hodnoceny ve třech klinických studiích fáze III u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi buď na perorální kortikosteroidy, konvenční imunomodulátory (AZA, 6-MP, MTX) a/nebo na biologickou léčbu (blokátor TNF nebo vedolizumab) nebo je netolereovali: dvě identicky designované, 48týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a aktivním komparátorem kontrolované (ustekinumab) studie s paralelní skupinou (GALAXI 2 a GALAXI 3) a jedna 24týdenní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelní skupinou (GRAVITI). Všechny tři studie měly treat-through design:

pacienti randomizovaní do skupiny léčené guselkumabem (nebo ustekinumabem ve studiích GALAXI 2 a GALAXI 3) setrvali na této léčbě po celou dobu trvání studie.

Studie GALAXI 2 a GALAXI 3

Ve studiích fáze III GALAXI 2 a GALAXI 3 byla středně těžká až těžká aktivní Crohnova choroba definována jako skóre indexu aktivity Crohnovy choroby (Crohn’s Disease Activity Index - CDAI)

≥ 220 a ≤ 450 a jednoduché endoskopické skóre Crohnovy choroby (Simple Endoscopic Score for CD

- SES-CD) ≥ 6 (nebo ≥ 4 u pacientů s izolovaným onemocněním ilea). Dodatečná kritéria ve studiích GALAXI 2/3 zahrnovala průměrnou denní četnost stolice (SF) > 3 nebo průměrné denní skóre bolesti břicha (AP) > 1.

Ve studiích GALAXI 2 a GALAXI 3 byli pacienti randomizováni v poměru 2:2:2:1 do skupiny léčené guselkumabem 200 mg v intravenózní indukční dávce v týdnech 0, 4 a 8, následované guselkumabem 200 mg subkutánně q4w v udržovací léčbě; nebo do skupiny léčené guselkumabem 200 mg v intravenózní indukční dávce v týdnech 0, 4 a 8, následované guselkumabem 100 mg subkutánně q8w v udržovací léčbě; nebo do skupiny léčené ustekinumabem přibližně 6 mg/kg v intravenózní indukční dávce v týdnu 0, následované ustekinumabem 90 mg subkutánně q8w v udržovací léčbě nebo do skupiny léčené placebem. Non-respondéři na placebo dostávali od 12. týdne ustekinumab.

Ve studiích GALAXI 2 (n=508) a GALAXI 3 (n=513) bylo celkem hodnoceno 1 021 pacientů. Medián věku byl 34 let (rozmezí od 18 do 83 let), 57,6 % byli muži a 74,3 % bylo identifikováno jako běloši, 21,3 % jako Asijci a 1,5 % jako černoši.

Ve studii GALAXI 2 u 52,8 % pacientů předtím došlo k selhání alespoň jedné biologické léčby (50,6 % netolerovalo alespoň jednu předchozí léčbu zaměřenou proti TNFα nebo u nich tato léčba selhala, 7,5 % netolerovalo předchozí léčbu vedolizumabem nebo u nich tato léčba selhala), 41,9 % dosud biologickými léky léčeno nebylo a 5,3 % předtím biologickou léčbu dostávalo, nicméně

k selhání léčby nedošlo. Při zahájení 37,4 % těchto pacientů dostávalo perorální kortikosteroidy a 29,9 % těchto pacientů dostávalo konvenční imunomodulátory.

Ve studii GALAXI 3 u 51,9 % pacientů předtím došlo k selhání alespoň jedné biologické léčby (50,3 % netolerovalo alespoň jednu předchozí léčbu zaměřenou proti TNFα nebo u nich tato léčba selhala, 9,6 % netolerovalo předchozí léčbu vedolizumabem nebo u nich tato léčba selhala), 41,5 % dosud biologickými léky léčeno nebylo a 6,6 % předtím bylo biologickou léčbou léčeno, nicméně k selhání léčby nedošlo. Při zahájení 36,1 % těchto pacientů dostávalo perorální kortikosteroidy a 30,2 % těchto pacientů dostávalo konvenční imunomodulátory.

Výsledky koprimárních a hlavních sekundárních cílových parametrů hodnocení v porovnání s placebem ve studiích GALAXI 2 a GALAXI 3 jsou uvedeny v tabulkách 7 (týden 12) a 8 (týden 48).

Výsledky hlavních sekundárních cílových parametrů hodnocení v týdnu 48 v porovnání s ustekinumabem jsou uvedeny v tabulkách 9 a 10.

1. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8 – v tomto sloupci byly zkombinovány dvě skupiny léčené guselkumabem, protože pacienti před týdnem 12 dostávali stejný intravenózní indukční dávkovací režim.

2. Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150.

3. Předtím bylo exponováno dalších 9 pacientů ve skupině léčené placebem a 38 pacientů ve skupině léčené guselkumabem 200 mg intravenózně, nicméně biologická léčba u nich selhala.

4. Zahrnuje nedostatečnou odpověď na biologickou léčbu (blokátory TNF nebo vedolizumab) Crohnovy choroby, ztrátu odpovědi na léčbu nebo intoleranci této léčby.

5. Endoskopická odpověď je definována jako ≥ 50% zlepšení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu nebo skóre SES-CD ≤ 2.

6. PRO-2 remise je definována jako průměrné denní skóre AP 1 nebo nižší a průměrné denní skóre SF 3 nebo nižší a žádné zhoršení AP nebo SF oproti výchozímu stavu.

7. Odpověď u únavy je definována jako zlepšení o ≥ 7 bodů v PROMIS Fatigue Short Form 7a.

8. Endoskopická remise je definována jako skóre SES-CD ≤ 2.

9. p < 0,001

10. p < 0,05

1. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 100 mg subkutánně q8w až 48 týdnů.

2. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 200 mg subkutánně q4w až 48 týdnů.

3. Klinická remise bez kortikosteroidů je definována jako skóre CDAI < 150 v týdnu 48 a žádné podávání kortikosteroidů v týdnu 48.

4. Endoskopická odpověď je definována jako ≥ 50 % zlepšení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu nebo skóre SES-CD

   ≤ 2.

5. p < 0,001

6. Účastníci, kteří v týdnu 12 splňovali kritéria nedostatečné odpovědi, byli v týdnu 48 považováni za non-respondéry bez ohledu na léčebné rameno.

1. Ustekinumab 6 mg/kg intravenózní indukce v týdnu 0, poté následovaná ustekinumabem 90 mg subkutánně q8w až 48 týdnů.

2. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 100 mg subkutánně q8w až 48 týdnů.

3. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 200 mg subkutánně q4w až 48 týdnů.

4. Kombinace klinické remise a endoskopické odpovědi, jak jsou definovány dále.

5. Endoskopická odpověď je definována jako ≥ 50% zlepšení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu nebo skóre SES-CD ≤ 2.

6. Endoskopická remise je definována jako skóre SES-CD ≤ 2.

7. Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150.

8. Klinická remise bez kortikosteroidů je definována jako skóre CDAI < 150 v týdnu 48 a žádné podávání kortikosteroidů v týdnu 48.

9. Trvalá klinická remise je definována jako CDAI < 150 při ≥ 80 % všech návštěv mezi týdnem 12 a týdnem 48 (nejméně 8 z 10 návštěv), kdy musí být zahrnut týden 48.

10. PRO-2 remise je definována jako průměrné denní skóre AP 1 nebo nižší a průměrné denní skóre SF 3 nebo nižší a žádné zhoršení AP nebo SF oproti výchozímu stavu.

11. p < 0,05

12. Odpovědi v týdnu 48 byly hodnoceny bez ohledu na klinickou odpověď v týdnu 12

    Tabulka 10:Podíl pacientů, kteří splňovali cílové parametry hodnocení účinnosti guselkumabu versus ustekinumab v týdnu 48 ve sloučených studiích GALAXI 2 a GALAXI 3

    	Ustekinumab 6 mg/kg intravenózní indukce→ 90 mg q8w subkutánní injekcea	Guselkumab intravenózní indukce→ 100 mg q8wsubkutánní injekceb	Guselkumab intravenózní indukce→200 mg q4w subkutánní injekcec
    Klinická remise v týdnu 48 a endoskopická odpověďd v týdnu 48
    Celá populace	34 % (n=291)	42 % (n=286)	47 % (n=296)
    Dosud neléčení biologickouléčboue	43 % (n=121)	51 % (n=116)	55 % (n=128)
    Předchozí selhání biologickéléčby f	26 % (n=156)	37 % (n=153)	41 % (n=147)
    Endoskopická odpověďg v týdnu 48
    Celá populace	37 % (n=291)	48 % (n=286)	53 % (n=296)
    Dosud neléčeníbiologickou léčboue	43 % (n=121)	59 % (n=116)	59 % (n=128)
    Předchozí selhání biologickéléčby f	31 % (n=156)	43 % (n=153)	47 % (n=147)
    Endoskopická remiseh v týdnu 48
    Celá populace	16 % (n=291)	25 % (n=286)	21 % (n=296)
    Dosud neléčení biologickou léčboue	19 % (n=121)	34 % (n=116)	27 % (n=128)
    Předchozí selháníbiologické léčby f	13 % (n=156)	21 % (n=153)	14 % (n=147)
    Klinická remisei v týdnu 48
    Celá populace	63 % (n=291)	65 % (n=286)	70 % (n=296)

    Dosud neléčeníbiologickou léčboue	75 % (n=121)	73 % (n=116)	77 % (n=128)
    Předchozí selhání biologickéléčby f	53 % (n=156)	61 % (n=153)	64 % (n=147)

    1. Ustekinumab 6 mg/kg intravenózní indukce v týdnu 0, poté následovaná ustekinumabem 90 mg subkutánně q8w až 48 týdnů.

    2. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 100 mg subkutánně q8w až 48 týdnů.

    3. Guselkumab 200 mg intravenózní indukce v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8, poté následovaná guselkumabem 200 mg subkutánně q4w až 48 týdnů.

    4. Kombinace klinické remise a endoskopické odpovědi, jak jsou definovány dále.

    5. Předtím bylo exponováno dalších 14 pacientů ve skupině léčené ustekinumabem, 21 pacientů ve skupině léčené guselkumabem 200 mg subkutánně q4w a 17 pacientů ve skupině léčené guselkumabem 100 mg subkutánně q8w, nicméně biologická léčba u nich selhala.

    6. Zahrnuje nedostatečnou odpověď na biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab) Crohnovy choroby, ztrátu odpovědi na léčbu nebo intoleranci této léčby.

    7. Endoskopická odpověď je definována jako ≥ 50% zlepšení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu nebo skóre SES-CD ≤ 2.

    8. Endoskopická remise je definována jako skóre SES-CD ≤ 2.

    9. Klinická remise je definována jako skóre CDAI < 150.

Ve studiích GALAXI 2 a GALAXI 3 byla účinnost a bezpečnost guselkumabu konzistentně prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu a tělesnou hmotnost.

V analýze subpopulací sloučených studií GALAXI fáze III získávali pacienti s vysokou zánětlivou zátěží po dokončení indukčního dávkování další přínosy z guselkumabu 200 mg subkutánně q4w v porovnání s udržovacími dávkovacími režimy 100 mg subkutánně q8w. Mezi dvěma skupinami, kterým se podával guselkumab, byl u pacientů, kteří po dokončení indukce měli hladiny CRP > 5

mg/l, pozorován klinicky významný rozdíl, pokud jde o kritéria hodnocení klinická remise v týdnu 48 (100 mg subkutánně q8w: 54,1 % vs 200 mg subkutánně q4w: 71,0 %); endoskopická odpověď

v týdnu 48 (100 mg subkutánně q8w: 36,5 % vs 200 mg subkutánně q4w: 50,5 %) a PRO-2 remise v týdnu 48 (100 mg subkutánně q8w: 51,8 % vs 200 mg subkutánně q4w: 61,7 %).

Klinická remise v čase

Při každé návštěvě bylo u pacienta zaznamenáno skóre CDAI. Podíl pacientů v klinické remisi do týdne 48 je uveden na obrázku 3.

Kvalita života související se zdravím

Ve skupinách léčených guselkumabem byla ve srovnání s placebem v týdnu 12 pozorována výraznější zlepšení oproti výchozímu stavu ohledně kvality života související se zdravím specifické pro zánětlivé onemocnění střev (IBD), hodnoceno pomocí celkového skóre IBDQ. Tato zlepšení byla v obou studiích udržena do týdne 48.

GRAVITI

Ve studii fáze III GRAVITI byla středně těžká až těžká aktivní Crohnova choroba definována jako skóre CDAI ≥ 220 a ≤ 450 a skóre CD (SES-CD) ≥ 6 (nebo ≥ 4 u pacientů s izolovaným onemocněním ilea) a průměrným denním skóre SF ≥ 4 nebo průměrným denním skóre AP ≥ 2.

Ve studii GRAVITI byli pacienti randomizováni v poměru 1:1:1 do skupiny léčené indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně v týdnech 0, 4 a 8, následováno udržovací léčbou guselkumabem 100 mg q8w subkutánně, nebo do skupiny léčené indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně v týdnech 0, 4 a 8, následováno udržovací léčbou guselkumabem 200 mg q4w subkutánně, nebo do skupiny léčené placebem. Všichni pacienti ve skupině léčené placebem, kteří splňovali záchranná kritéria, dostávali v týdnech 16, 20 a 24 indukční léčbu guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 100 mg subkutánně q8w.

Celkem bylo hodnoceno 347 pacientů. Medián věku pacientů byl 36 let (rozmezí od 18 do 83 let), 58,5 % byli muži a 66 % bylo identifikováno jako běloši, 21,9 % jako Asijci a 2,6 % jako černoši.

Ve studii GRAVITI došlo u 46,4 % pacientů v předchozím období k selhání léčby nejméně jednou biologickou léčbou, 46,4 % nebylo biologickou léčbou dosud léčeno a 7,2 % předtím biologickou léčbou bylo léčeno, nicméně k selhání léčby nedošlo. Při zahájení 29,7 % těchto pacientů dostávalo perorální kortikosteroidy a 28,5 % těchto pacientů dostavalo konvenční imunomodulátory.

Výsledky koprimárních a hlavních sekundárních cílových parametrů hodnocení účinnosti v porovnání s placebem v týdnu 12 jsou uvedeny v tabulce 11.

1. Guselkumab 400 mg subkutánně v týdnu 0, týdnu 4 a týdnu 8

2. Klinická remise: skóre CDAI < 150

3. p< 0,001

4. Předtím bylo exponováno dalších 8 pacientů ve skupině léčené placebem a 17 pacientů ve skupině léčené guselkumabem 400 mg subkutánně, nicméně biologická léčba u nich selhala.

5. Zahrnuje nedostatečnou odpověď na biologickou léčbu (blokátory TNF, vedolizumab) Crohnovy choroby, ztrátu odpovědi na léčbu nebo intoleranci této léčby.

6. Endoskopická odpověď: ≥ 50% zlepšení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu.

7. Klinická odpověď: snížení skóre CDAI oproti výchozímu stavu o ≥ 100 bodů nebo skóre CDAI < 150.

8. PRO-2 remise: průměrné denní skóre AP 1 nebo nižší a průměrné denní skóre SF 3 nebo nižší a žádné zhoršení AP nebo SF oproti výchozímu stavu.

Klinické remise bylo v týdnu 24 dosaženo u významně vyššího podílu pacientů léčených indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 100 mg subkutánně q8w nebo 200 mg subkutánně q4w v porovnání s placebem (60,9 % a 58,3 % vs 21,4 %, v uvedeném pořadí, obě hodnoty p < 0,001). Klinické remise bylo v týdnu 48 dosaženo u 60 % pacientů léčených indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 100 mg subkutánně q8w, a u 66,1 % pacientů léčených indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 200 mg subkutánně q4w (obě hodnoty p < 0,001 v porovnání s placebem).

Endoskopické odpovědi bylo v týdnu 48 dosaženo u 44,3 % pacientů léčených indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 100 mg subkutánně q8w, a u 51,3 % pacientů léčených indukční léčbou guselkumabem 400 mg subkutánně, následováno guselkumabem 200 mg subkutánně q4w (obě hodnoty p < 0,001 v porovnání s placebem).

Kvalita života související se zdravím

Ve studii GRAVITI byla v porovnání s placebem pozorována klinicky významná zlepšení kvality života specifické pro IBD, hodnoceno pomocí celkového skóre IBDQ v týdnu 12 a v týdnu 24.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s guselkumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Absorpce

Po jedné 100mg subkutánní injekci zdravým dobrovolníkům dosáhl guselkumab průměrné hodnoty (± SD) maximálních sérových koncentrací (Cmax) 8,09 ± 3,68 µg/ml za přibližně 5,5 dne po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost guselkumabu po jedné 100mg subkutánní injekci byla u zdravých subjektů odhadnuta na přibližně 49 %.

U pacientů s plakovou psoriázou byly po subkutánních podáních guselkumabu v dávce 100 mg v 0. a 4. týdnu a poté každých 8 týdnů rovnovážné sérové koncentrace guselkumabu dosaženy ve

20. týdnu. Průměrná hodnota (± SD) minimálních sérových koncentrací guselkumabu v ustáleném stavu ve dvou studiích fáze III u pacientů s plakovou psoriázou byla 1,15 ± 0,73 µg/ml a

1,23 ± 0,84 µg/ml. Farmakokinetika guselkumabu u pacientů s psoriatickou artritidou byla podobná farmakokinetice u pacientů s psoriázou. Po subkutánním podávání dávky 100 mg guselkumabu v 0., 4. týdnu a poté každých 8. týdnů byly průměrné hodnoty minimálních sérových koncentrací guselkumabu v ustáleném stavu také přibližně 1,2 µg/ml. Po subkutánním podávání dávky 100 mg guselkumabu každé 4 týdny byly průměrné hodnoty minimálních sérových koncentrací guselkumabu v ustáleném stavu přibližně 3,8 µg/ml.

Farmakokinetika guselkumabu byla u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou podobná. Po doporučeném intravenózním indukčním dávkovacím režimu guselkumabu v dávce 200 mg v 0., 4. a 8. týdnu byla u pacientů s ulcerózní kolitidou průměrná hodnota maximálních sérových koncentrací guselkumabu v 8. týdnu 68,27 µg/ml a u pacientů s Crohnovou chorobu 70,5 µg/ml.

Po doporučeném subkutánním indukčním dávkovacím režimu guselkumabu v dávce 400 mg v týdnech 0, 4, a 8 byly u pacientů s ulcerózní kolitidou průměrné maximální sérové koncentrace guselkumabu v týdnu 8 odhadnuty na 28,8 µg/ml a u pacientů s Crohnovou chorobou na 27,7 µg/ml. Celková systémová expozice (AUC) po doporučeném indukčním dávkovacím režimu byla po subkutánní a intravenózní indukci podobná.

Po subkutánním udržovacím podávání guselkumabu v dávce 100 mg každých 8 týdnů nebo v dávce 200 mg každé 4 týdny pacientům s ulcerózní kolitidou byly průměrné hodnoty rovnovážných minimálních sérových koncentrací guselkumabu přibližně 1,4 µg/ml, respektive 10,7 µg/ml.

Po subkutánním udržovacím podávání guselkumabu v dávce 100 mg každých 8 týdnů nebo podávání guselkumabu v dávce 200 mg každé 4 týdny pacientům s Crohnovou chorobou byly průměrné hodnoty rovnovážných minimálních sérových koncentrací guselkumabu přibližně 1,2 µg/ml, respektive 10,1 µg/ml.

Distribuce

Průměrná hodnota distribučního objemu během terminální fáze (Vz) po jednorázovém intravenózním podání zdravým subjektům se v rámci všech studií pohybovala od přibližně 7 do 10 litrů.

Biotransformace

Přesná cesta, kterou se guselkumab metabolizuje, nebyla charakterizována. Předpokládá se, že guselkumab se jako humánní monoklonální protilátka typu IgG degraduje na malé peptidy a aminokyseliny stejnými katabolickými cestami, jako endogenní IgG.

Eliminace

Průměrná hodnota systémové clearance (Cl) po jednorázovém intravenózním podání zdravým

subjektům se v rámci všech studií pohybovala od 0,288 do 0,479 l/den. Průměrná hodnota poločasu (T1/2) guselkumabu byla v rámci všech studií u zdravých subjektů přibližně 17 dní a přibližně 15 až 18 dní u pacientů s plakovou psoriázou a přibližně 17 dní u pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou.

Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že souběžné podávání NSAID, AZA, 6-MP, perorálních kortikosteroidů a csDMARD, jako je MTX, nemělo na clearance guselkumabu vliv.

Linearita/nelinearita

Systémová expozice guselkumabu (Cmax a AUC) se u zdravých subjektů nebo pacientů s plakovou psoriázou po jednorázové subkutánní injekci v dávkách od 10 mg do 300 mg zvyšovala v závislosti na dávce. Sérové koncentrace guselkumabu byly po intravenózním podávání u pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou přibližně úměrné dávce.

Pediatrická populace

Farmakokinetika guselkumabu nebyla u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou stanovena.

Starší pacienti

U starších pacientů nebyly žádné specifické studie provedeny. Z 1384 pacientů s plakovou psoriázou vystavených guselkumabu v klinických studiích fáze III a zařazených do populační farmakokinetické analýzy bylo 70 pacientů ve věku 65 let a starších, včetně 4 pacientů, kteří byli ve věku 75 let nebo starší. Ze 746 pacientů s psoriatickou artritidou vystavených guselkumabu v klinických studiích fáze III bylo celkem 38 pacientů ve věku 65 let a starších a žádný pacient nebyl ve věku 75 let nebo starší. Z 859 pacientů s ulcerózní kolitidou vystavených guselkumabu v klinických studiích fáze II/III a zahrnutých do populační farmakokinetické analýzy byli celkem 52 pacienti ve věku 65 let nebo starší a 9 pacientů bylo ve věku 75 let nebo starší. Z 1 009 pacientů s Crohnovou chorobou vystavených působení guselkumabu v klinických studiích fáze III a zahrnutých do analýzy populační farmakokinetiky bylo celkem 39 pacientů ve věku 65 let nebo starších a 5 pacientů bylo ve věku 75 let nebo starších.

Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s plakovou psoriázou, s psoriatickou artritidou, ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou neukázaly žádné zjevné změny odhadu Cl/F u pacientů ve věku ≥ 65 let v porovnání s pacienty ve věku < 65 let, což naznačuje, že u starších pacientů není úprava dávky potřebná.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

Specifická studie s cílem stanovit vliv poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku guselkumabu nebyla provedena. Předpokládá se, že renální eliminace intaktního guselkumabu, což je monoklonální protilátka typu IgG, je nízká a že nemá větší význam; podobně se u poruchy funkce jater nepředpokládá, že by měla na clearance guselkumabu vliv, protože monoklonální protilátky typu IgG se eliminují hlavně intracelulární katabolizací. Na základě populačních farmakokinetických analýz neměly clearance kreatininu ani jaterní funkce na clearance guselkumabu významný vliv.

Tělesná hmotnost

Clearance a distribuční objem guselkumabu se zvyšují se zvyšující se tělesnou hmotností, nicméně pozorované klinické údaje ze studií ukazují, že úprava dávky podle tělesné hmotnosti není opodstatněná.

Dihydrát dinatrium-edetátu Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Methionin

Polysorbát 80 (E 433) Sacharosa

Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Přípravek Tremfya se smí ředit pouze 0,9% roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Přípravek Tremfya se nesmí podávat souběžně s jinými léčivými přípravky stejnou intravenózní linkou.

2 roky.

Naředěný infuzní roztok

Naředěný infuzní roztok lze uchovávat při pokojové teplotě do 25 °C po dobu až 10 hodin. Doba uchovávání při pokojové teplotě začíná, jakmile se naředěný roztok připraví. Infuzi je nutno dokončit do 10 hodin od naředění v infuzním vaku.

Chraňte před mrazem.

Veškerý nepoužitý infuzní roztok zlikvidujte.

Neotevřená injekční lahvička

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

200 mg koncentrátu pro infuzní roztok v injekční lahvičce z čirého skla třídy I uzavřené zátkou z butylové pryže, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým odtrhovacím víčkem.

Přípravek Tremfya je k dispozici v balení po 1 injekční lahvičce.

Přípravek Tremfya roztok pro intravenózní infuzi musí ředit, připravovat a podávat infuzí zdravotnický pracovník za použití aseptické techniky. Jedna injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.

Před podáním přípravek Tremfya vizuálně zkontrolujte na přítomnost pevných částic a změnu zbarvení. Přípravek Tremfya je čirý a bezbarvý až světle žlutý roztok, který může obsahovat malé průsvitné částice. Pokud tekutina obsahuje velké částice, má změněnou barvu nebo je zakalená, nepoužívejte jej.

Pokyny k ředění a podávání

Přípravek Tremfya přidejte do 250ml intravenózního infuzního vaku s 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného následovně:

1. Z 250ml infuzního vaku odeberte a poté zlikvidujte 20 ml 0,9% injekčního roztoku chloridu sodného, což se rovná objemu přípravku Tremfya, který se má přidat.

2. Z injekční lahvičky natáhněte 20 ml přípravku Tremfya a přidejte je do 250ml intravenózního infuzního vaku s 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného k získání konečné koncentrace 0,8 mg/ml. Naředěný roztok jemně promíchejte. Injekční lahvičku s veškerým zbývajícím roztokem zlikvidujte.

3. Před infuzí naředěný roztok vizuálně zkontrolujte na přítomnost pevných částic a změnu zbarvení. Naředěný roztok podávejte infuzí po dobu nejméně 1 hodiny.

4. Používejte pouze infuzní soupravu s in-line, sterilním, nepyrogenním filtrem málo vázajícím proteiny (velikost pórů 0,2 mikrometru).

5. Přípravek Tremfya nepodávejte infuzí souběžně s jinými léčivými přípravky stejnou intravenózní linkou.

6. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.