SUNOSI 150MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, centrálně působící sympatomimetika, ATC kód: N06BA14

Mechanismus účinku

Mechanismus, kterým solriamfetol u pacientů s nadměrnou denní spavostí spojenou s narkolepsií nebo obstrukční spánkovou apnoe zlepšuje bdělost, není zcela objasněn. Nicméně jeho účinnost by mohla

být zprostředkována jeho aktivitou inhibitoru zpětného vychytávání dopaminu a norepinefrinu (noradrenalinu) (dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor, DNRI).

Farmakodynamické účinky

Údaje in vitro

V pokusech vazby buněk exprimujících klonované lidské receptory/transportéry na radioligandy vykazoval solriamfetol afinitu k dopaminovému transportéru (replikát Ki = 6,3 a 14,2 µM)

a norepinefrinovému transportéru (replikát Ki = 3,7 a > 10 µM), ale nebyla pozorována významná afinita k serotoninovému transportéru. Solriamfetol v těchto buňkách inhiboval zpětné vychytávání dopaminu (replikát IC50 = 2,9 a 6,4 µM) a norepinefrinu (IC50 = 4,4 µM), ale nikoli serotoninu.

Údaje na zvířatech in vivo

Při parenterálním podávání, které mělo u potkanů za následek jasné zvýšení bdělosti, zvyšoval solriamfetol u jednotlivých zvířat hladiny dopaminu ve striatu a hladiny norepinefrinu v prefrontálním kortexu. V autoradiografickém pokusu nebyla u potkanů prokázána významná vazba na dopaminové a norepinefrinové transportéry.

Klinická účinnost a bezpečnost

Narkolepsie

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná Studie 1 s paralelními skupinami v délce 12 týdnů zkoumala účinnost solriamfetolu u dospělých pacientů s narkolepsií (s kataplexií nebo bez kataplexie).

Pro vstup do této studie museli pacienti vykazovat nadměrnou denní spavost (podle Epworthské škály spavosti [Epworth Sleepiness Scale, ESS] skóre vyšší nebo rovné 10) a potíže udržet se ve stavu bdělosti (průměrná spánková latence méně než 25 minut), podle zdokumentované průměrné hodnoty

z prvních 4 hodnocení 40minutového testu udržení bdělosti (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) na začátku studie.

Mírami účinnosti byly změny ve 12. týdnu oproti počáteční hodnotě ve: schopnosti zůstat vzhůru měřené pomocí průměrné spánkové latence v MWT, nadměrné denní spavosti měřené pomocí ESS

a zlepšení celkového klinického stavu posuzovaného pomocí škály celkového dojmu pacienta (Patient Global Impression of Change, PGIc). ESS je měřítko pravděpodobnosti upadnutí do spánku při obvyklých denních činnostech hlášená pacientem, obsahující 8 položek. PGIc je 7bodová stupnice pohybující se od „velmi velké zlepšení“ k „velmi velké zhoršení“, která hodnotí hlášení pacienta týkající se jeho klinického stavu.

Pacienti s narkolepsií byli charakterizováni zhoršenou bdělostí a nadměrnou denní spavostí, jak ukazují skóre MWT průměrné spánkové latence, resp. skóre ESS na začátku studie (tabulka 1).

Většina pacientů dříve užívala psychostimulancia. Kataplexie byla celkově přítomna přibližně

u poloviny pacientů; demografické a výchozí charakteristiky byly podobné u pacientů s kataplexií i u pacientů bez kataplexie.

V této studii byli pacienti s narkolepsií randomizováni buď do skupiny užívající solriamfetol v dávce 75 mg, 150 mg nebo 300 mg (dvojnásobná maximální doporučená denní dávka) nebo do skupiny užívající placebo jednou denně. Ve 12. týdnu byla ve skupině pacientů randomizovaných k léčbě dávkou 150 mg zaznamenána statisticky významná zlepšení v MWT a ESS (koprimárních cílových parametrech), a také v PGIc (klíčovém sekundárním cílovém parametru) v porovnání se skupinou, které bylo podáváno placebo. U pacientů randomizovaných k léčbě dávkou 75 mg bylo prokázáno statisticky významné zlepšení v ESS, nikoli však v MWT ani PGIc (tabulka 1). Tyto účinky byly závislé na dávce, byly pozorovány v 1. týdnu a přetrvaly po dobu trvání studie (obrázek 1). Obecně byla při stejné dávce velikost účinku pozorovaná u pacientů se závažnějšími výchozími hladinami spavosti menší ve srovnání s pacienty s méně závažnou hladinou spavosti. Ve 12. týdnu pacienti, kteří byli randomizováni k léčbě solriamfetolem v dávce 150 mg, vykazovali přetrvávající zlepšení ve schopnosti zůstat během dne v bdělém stavu. Tato zlepšení byla v porovnání s placebem statisticky

významná pro každé z 5 hodnocení MWT a přetrvávala přibližně 9 hodin po užití dávky. Byla pozorována zlepšení ve schopnosti provádět každodenní činnosti závislá na dávce, která se hodnotila pomocí dotazníku Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version (FOSQ-10). Dávky nad 150 mg denně neposkytují dostatečné zvýšení účinnosti na vyvážení nežádoucích účinků závislých na dávce.

Noční spánek, hodnocený pomocí polysomnografie, nebyl užíváním solriamfetolu ovlivněn.

Tabulka 1. Přehled výsledků účinnosti ve Studii 1 ve 12. týdnu u pacientů s narkolepsií

SD = směrodatná odchylka (standard deviation); SE = směrodatná chyba (standard error); LS Mean = průměr stanovený metodou nejmenších čtverců (least square mean); Rozdíl oproti placebu = rozdíl průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců mezi změnami oproti počátečním hodnotám mezi léčivou látkou a placebem. Výsledky MWT vycházejí z prvních 4 hodnocení MWT a pozitivní změna oproti počáteční hodnotě představuje prodloužení doby spánkové latence. Pokud se týká ESS, negativní změna oproti počáteční hodnotě představuje zmírnění nadměrné denní súavosti. *Procento pacientů, u kterých došlo ke zlepšení PGIc, zahrnuje pacienty, kteří hlásili velmi velké, velké a minimální zlepšení

†Nominální p-hodnota.

Počáteční hodnota

1

4

12

Počáteční hodnota

1

4

8

12

Týden

Týden

Průměr metodou nejmenších čtverců (SE) Změna oproti počáteční hodnotě

Průměr metodou nejmenších čtverců (SE) Změna oproti počáteční hodnotě

Obrázek 1: Koprimární cílové parametry účinnosti u pacientů s narkolepsií ve Studii 1

OSA

Ve Studii 2, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami v délce 12 týdnů, byla hodnocena účinnost solriamfetolu u dospělých pacientů s OSA. Koprimární

a sekundární klíčové cílové parametry v této studii byly stejné jako ve Studii 1. Studie 3 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie trvající 6 týdnů s randomizovaným odnětím léku, zkoumající účinnost solriamfetolu u dospělých pacientů s OSA. Měřítky účinnosti

v období randomizovaného odnětí léku byly změny MWT, ESS a zhoršení celkového klinického stavu hodnoceného pomocí PGIc na konci období randomizovaného odnětí léku oproti jeho začátku.

Pro vstup do obou studií museli pacienti vykazovat nadměrnou denní spavost (ESS skóre ≥ 10)

a neschopnost zůstat v bdělém stavu (průměrná spánková latence < 30 minut, dle zdokumentované průměrné hodnoty z prvních 4 hodnocení MWT) na začátku studie. Pacienti byli vhodnými kandidáty pro účast ve studii, pokud: 1) byli aktuálně léčeni primární terapií OSA (na jakémkoli stupni adherence); 2) byli dříve léčeni primární terapií nejméně po dobu jednoho měsíce a alespoň jednou jim byla léčba upravena; nebo 3) podstoupili chirurgický zákrok ve snaze léčit základní obstrukci.

Pacientům bylo doporučeno, aby v průběhu studie nadále používali svou primární terapii OSA, a to na stejné úrovni jako před vstupem do studie. Pacienti byli vyloučeni na základě primární terapie, pouze pokud odmítli vyzkoušet primární terapii, jako je CPAP, orální prostředek nebo chirurgický zákrok za účelem léčby základního onemocnění.

Ve Studii 2 byli pacienti s OSA charakterizováni narušenou schopností zůstat v bdělém stavu

a nadměrnou denní spavostí (EDS), jak ukazují počáteční skóre MWT průměrné spánkové latence a skóre ESS (tabulka 2). Přibližně 71 % pacientů bylo adherentních (např. ≥ 4 hodiny za noc ve

≥ 70 % nocí); demografické a počáteční charakteristiky byly podobné u všech pacientů, bez ohledu na adherenci k primární terapii OSA. Na začátku studie přibližně 73 % pacientů používalo primární

terapii OSA; 92 % z těchto pacientů používalo pozitivní tlak v dýchacích cestách (positive airway pressure, PAP).

Pacienti byli randomizováni do skupiny užívající solriamfetol v dávce 37,5 mg, 75 mg, 150 mg nebo 300 mg (dvojnásobná maximální doporučená denní dávka) jednou denně nebo do skupiny užívající placebo jednou denně. Ve 12. týdnu pacienti randomizovaní do skupin léčených dávkami 75 mg

a 150 mg vykazovali statisticky významná zlepšení v MWT a ESS (koprimární cílové parametry), stejně jako v PGIc (klíčový sekundární cílový parametr) v porovnání s placebem (tabulka 2).

U pacientů randomizovaných k léčbě solriamfetolem v dávce 37,5 mg bylo prokázáno statisticky významné zlepšení na základě MWT a ESS. Tyto účinky byly pozorovány v 1. týdnu, přetrvaly po dobu trvání studie a byly závislé na dávce (obrázek 2). Ve 12. týdnu vykazovali pacienti randomizovaní do skupiny léčené přípravkem Sunosi v dávkách 75 mg a 150 mg přetrvávající zlepšení bdělosti během dne, které bylo statisticky významné v porovnání s placebem v každém z 5 hodnocení MWT a přetrvávalo přibližně po dobu 9 hodin po užití dávky. Bylo pozorováno zlepšení schopnosti provádět každodenní činnosti, stanovené pomocí FOSQ-10, závislé na dávce. Dávky nad 150 mg denně neposkytují dostatečné zvýšení účinnosti na vyvážení nežádoucích účinků závislých na dávce.

Noční spánek, hodnocený prostřednictvím polysomnografie, nebyl užíváním solriamfetolu ve Studii 2 ovlivněn. Během 12 týdnů studijního období nebyly pozorovány klinicky významné změny

v používání primární terapie OSA pacienty v žádné z léčebných skupin. Adherence/neadherence k primární terapii OSA neposkytla důkaz diferenciální účinnosti.

Ve Studii 3 byly výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění podobné populaci ve Studii 2. Podávání bylo zahájeno na dávce 75 mg jednou denně a dávka mohla být titrována o jeden dávkovací stupeň vždy v intervalech minimálně 3 dnů podle účinnosti a snášenlivosti na 150 mg nebo 300 mg. Pacienti mohli také titrovat na nižší dávku, 75 mg nebo 150 mg. V období randomizovaného odnětí léku, které následovalo po 4 týdnech nezaslepené léčby, přetrvávalo

u pacientů léčených solriamfetolem zlepšení, zatímco u pacientů léčených placebem došlo ke zhoršení (rozdíl průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců 11,2 minuty v MWT a -4,6 v ESS; obojí

p < 0,0001). Nižší počet pacientů léčených solriamfetolem hlásil zhoršení v PGIc (procentní rozdíl - 30 %; p = 0,0005).

Tabulka 2. Přehled výsledků účinnosti ve Studii 2 ve 12. týdnu u pacientů s OSA

SD = směrodatná odchylka (standard deviation); SE = směrodatná chyba (standard error); LS Mean = průměr stanovený metodou nejmenších čtverců (least square mean); Rozdíl oproti placebu = rozdíl průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců mezi změnami oproti počátečním hodnotám mezi léčivou látkou a placebem. Výsledky MWT vycházejí z prvních 4 hodnocení MWT a pozitivní změna oproti počáteční hodnotě představuje prodloužení doby spánkové latence. Pokud se týká ESS, negativní změna oproti počáteční hodnotě představuje zmírnění nadměrné denní spavosti. *Procento pacientů, u kterých došlo ke zlepšení PGIc, zahrnuje pacienty, kteří hlásili velmi velké, velké a minimální zlepšení.

Počáteční hodnota

1

4

12

Počáteční hodnota

1

4

8

12

Týden

Týden

Průměr metodou nejmenších čtverců (SE) Změna oproti počáteční hodnotě

Průměr metodou nejmenších čtverců (SE) Změna oproti počáteční hodnotě

Obrázek 2: Koprimární cílové parametry účinnosti u pacientů s OSA ve Studii 2

Dlouhodobá účinnost při léčbě narkolepsie a OSA

Studie 4 byla dlouhodobá studie bezpečnosti a přetrvání účinnosti s délkou léčby solriamfetolem

až 1 rok, zahrnující 2 týdny placebem kontrolované randomizované odnětí léku po nejméně 6 měsících léčby solriamfetolem u dospělých pacientů s narkolepsií nebo OSA, kteří dokončili předcházející studii.

Měřítky účinnosti v období randomizovaného odnětí léku byly změny v ESS od začátku do konce období randomizovaného odnětí léku a zhoršení celkového klinického stavu hodnoceného pomocí PGIc. Zahájení podávání dávek a jejich titrace byly stejné jako ve Studii 3.

U pacientů léčených solriamfetolem přetrvala zlepšení, zatímco u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, došlo ke zhoršení (rozdíl průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců -3,7 v ESS;

p < 0,0001) během období randomizovaného odnětí léku po nejméně 6 měsících nezaslepené léčby. Nižší počet pacientů léčených solriamfetolem hlásil zhoršení v PGIc (procentní rozdíl -36,2 %;

p < 0,0001). Tyto výsledky prokazují dlouhodobé přetrvávání účinnosti při přetrvávající léčbě solriamfetolem a zvrácení léčebného přínosu po ukončení léčby.

U pacientů, kteří používali primární terapii OSA na začátku studie, se primární terapie OSA v průběhu dlouhodobé studie nezměnila.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Sunosi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace ve věku od 6 do méně než 18 let v symptomatické léčbě nadměrné denní spavosti při narkolepsii (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Absorpce

Biologická dostupnost solriamfetolu po perorálním podání je přibližně 95 %, medián doby dosažení maximální plazmatické koncentrace tmax je 2 hodiny (rozmezí 1,25 až 3 hodiny) ve stavu nalačno.

Užití solriamfetolu s jídlem s vysokým obsahem tuku vedlo k minimálním změnám hodnot Cmax

a AUC, bylo však pozorováno prodloužení hodnoty tmax přibližně o 1 hodinu. Tyto výsledky prokazují, že solriamfetol je možné užívat bez ohledu na jídlo.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem solriamfetolu je přibližně 198,7 l, což svědčí pro extenzivní distribuci do tkání, mimo cévní kompartment. Vazba na bílkoviny krevní plazmy se v rozmezí koncentrací solriamfetolu 0,059 µg/ml až 10,1 µg/ml v lidské plazmě pohybovala v rozmezí od 13,3 % do 19,4 %. Průměrný poměr koncentrací v krvi a v plazmě se pohyboval v rozmezí od 1,16 do 1,29, což naznačuje, že malé množství solriamfetolu je vázáno na krvinky.

Biotransformace

Solriamfetol se u člověka metabolizuje v minimální míře.

Interakce

S výjimkou slabé inhibice CYP2D6 (IC50 360 µM) není solriamfetol v klinicky relevantních koncentracích substrátem ani inhibitorem žádného z významných enzymů CYP a neindukuje enzymy CYP1A2, 2B6, 3A4 ani UGT1A1. Zdá se, že solriamfetol není substrátem ani inhibitorem membránových transportérů P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ani OAT3. Solriamfetol se vylučuje převážně v nezměněné formě močí a je nízkoafinitním substrátem různých transportérů kationtových léčivých látek v ledvinách, bez silné afinity k jakémukoli jednotlivému testovanému transportéru (OCT2, MATE1, OCTN1 a OCTN2). Solriamfetol není inhibitorem renálních transportérů OCT1, MATE2-K, OCTN1 ani OCTN2, je ale slabým inhibitorem OCT2 (IC50 146 µM) a MATE1 (IC50 211 µM). Celkově tyto výsledky prokazují, že výskyt klinicky relevantních farmakokinetických lékových interakcí není u pacientů užívajících solriamfetol pravděpodobný.

Eliminace

Zdánlivý průměrný poločas eliminace solriamfetolu je 7,1 hodiny a zdánlivá celková clearance je přibližně 19,5 l/h. Renální clearance solriamfetolu je přibližně 18,2 l/h.

Ve studii hmotnostní bilance u člověka bylo zjištěno přibližně 95 % dávky solriamfetolu v moči

v nezměněné formě a 1 % dávky nebo méně bylo detekováno v podobě méně významného inaktivního metabolitu N-acetylsolriamfetolu. Renální clearance představovala většinu zdánlivé celkové clearance a překročila clearance kreatininu přibližně 3násobně, což znamená, že aktivní tubulární sekrece původní látky je pravděpodobně hlavní eliminační cestou.

Linearita/nelinearita

Solriamfetol vykazuje lineární farmakokinetiku v celém klinickém rozmezí dávek. Ustáleného stavu se dosáhne za 3 dny a při podávání dávky 150 mg jednou denně se očekává minimální akumulace solriamfetolu (1,06násobek expozice jednorázové dávky).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

V porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (odhadovaná míra glomerulární filtrace [estimated glomerular filtration rate, eGRF] ≥ 90 ml/min/1,73 m²) byla u pacientů s lehkou (eGFR

60 - 89 ml/min/1,73 m²), středně těžkou (eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 m²), resp. těžkou

(eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) poruchou funkce ledvin hodnota AUC solriamfetolu vyšší přibližně 1,5násobně, 2,3násobně, resp. 4,4násobně a hodnota t1/2 se zvýšila přibližně 1,2násobně, 1,9násobně, resp. 3,9násobně. Průměrná hodnota Cmax a medián hodnot tmax nebyly poruchou funkce ledvin ovlivněny.

V porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) byla AUC solriamfetolu přibližně 6,2násobně vyšší u pacientů s ESRD bez hemodialýzy a 4,6násobně vyšší

u pacientů s ESRD podstupujících hemodialýzu a hodnota t1/2 se zvýšila alespoň 13krát. Solriamfetol se nedoporučuje podávat pacientům s ESRD. U pacientů s ESRD bylo v průměru 21 % solriamfetolu odstraněno hemodialýzou.

Laktace a kojení

Studie s jednorázovým podáním dávky zaměřená na přítomnost přípravku v mléce a plazmě byla provedena u 6 zdravých dospělých kojících žen, které byly mezi 15. a 37. týdnem po porodu a kterým byla podána jednorázová perorální dávka 150 mg přípravku Sunosi. Kumulativní průměrné množství vyloučené do mateřského mléka za 24 hodin činilo 0,59 mg, což představuje přibližně 4 % mateřské dávky po přepočtu na tělesnou hmotnost. Z celkového množství solriamfetolu vyloučeného do mateřského mléka během 72 hodin bylo přibližně 78 % a 98 % vyloučeno během 8, resp. 24 hodin.

Zdánlivý průměrný eliminační poločas v mateřském mléce činil přibližně 5 hodin.

Věk, pohlaví, rasa

Populační farmakokinetická analýza naznačila, že vnitřní kovariáty věk, pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku solriamfetolu.

Jádro tablety

Hyprolóza Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol Makrogol Mastek

Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172)

Neuplatňuje se.

5 let

Lahvičky po prvním otevření: 120 dnů

Blistry: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Lahvičky: Po otevření použijte během 4 měsíců. Uchovávejte v dobře uzavřeném obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

7 x 1 potahovaná tableta v PVC/PCTFE/Al perforovaných jednodávkových blistrech. PVC/PCTFE/Al blistr.

Balení obsahuje 7, 28 nebo 56 potahovaných tablet.

Lahev z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem s integrovaným silikagelovým vysoušedlem. Lahvička obsahuje 30 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.