WASKYRA 2-10X10^6BUNĚK/ML Infuzní disperze
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - WASKYRA 2-10X10^6BUNĚK/ML
Přípravek Waskyra je indikován k léčbě pacientů ve věku od 6 měsíců s Wiskottovým-Aldrichovým syndromem (WAS), kteří mají mutaci v genu WAS, u kterých je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSC, haematopoietic stem cell) a u kterých není k dispozici
vhodný příbuzný dárce hematopoetických kmenových buněk s kompatibilním lidským leukocytárním antigenem (HLA, human leukocyte antigen).
Přípravek Waskyra musí být podáván ve kvalifikovaném zdravotnickém zařízení lékařem se zkušenostmi s transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT), který musí být vyškolen k podávání přípravku a léčbě pacientů tímto léčivým přípravkem.
Před zahájením mobilizace, aferézy a přípravného režimu s redukovanou intenzitou (reduced intensity conditioning) musí být potvrzeno, že transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSC) je pro pacienta vhodná.
Lékaři se mají řídit souhrnem údajů o přípravku (SmPC) léčivých přípravků používaných k přípravě před léčbou, mobilizaci periferní krve a přípravnému režimu, aby pacientovi poskytli odpovídající doporučení.
Dávkování
Přípravek Waskyra je určen pouze k autolognímu použití a má být podán jednorázově (viz bod 4.4).
Léčba spočívá v podání jedné dávky infuze obsahující disperzi životaschopných CD34+ buněk v jednom nebo více infuzních vacích.
Dávka přípravku Waskyra, která má být podána, je definována na základě tělesné hmotnosti pacienta v době podání infuze.
Minimální doporučená dávka je 7 × 106 CD34+ buněk/kg tělesné hmotnosti.
Maximální objem přípravku Waskyra, který má být podán, má zůstat < 20 % odhadovaného objemu plazmy pacienta (viz body 4.4 a 6.6).
Další informace týkající se dávky naleznete v přiloženém informačním listu šarže (LIS, Lot Information Sheet).
Příprava před léčbou a přípravný režim
Ošetřující lékař má před zahájením podání rituximabu a přípravného režimu potvrdit, že podání autologní genové terapie HSPC je pro pacienta klinicky vhodné (viz bod 4.4).
Přípravný režim nemá být zahájen, dokud není úplná sada infuzních vaků tvořících dávku přípravku Waskyra přijata a uložena v místě aplikace a dokud není potvrzena dostupnost záložního odběru.
Mobilizace periferní krve a aferéza
Autologní CD34+ lymfocyty jsou izolovány z mobilizované periferní krve. Toho se dosáhne postupem aferézy po mobilizaci periferní krve.
Aby bylo možné získat CD34+ lymfocyty pro výrobu léčivého přípravku a pro autologní zálohu (autologous back up), musí pacienti podstoupit mobilizaci hematopoetických kmenových a progenitorových buněk (HSPC) pomocí faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF, granulocyte-colony stimulation factor) a plerixaforu, následovanou leukaferezou.
Pro výrobu léčivého přípravku se doporučuje celkový cílový objem odběru HSPC 40 × 106 CD34+
lymfocytů/kg. Kromě toho má být odebráno alespoň 3 × 106 CD34+ lymfocytů/kg jako autologní
záloha. Záložní buňky mohou být odebrány buď aferézou mobilizované periferní krve, nebo odběrem kostní dřeně.
Příprava před léčbou za použití rituximabu a přípravný režim s redukovanou intenzitou
Doporučenými léčivými přípravky pro přípravný režim jsou busulfan a fludarabin.
| Dny před léčebnou infuzí | Dávkovací schéma | Dávka | |
| Rituximab | Den –22(± 1 den) | Podání jediné dávky rituximabu i.v., monoklonální protilátky proti CD20, se doporučuje v den –22 (± 1 den) před infuzí přípravku Waskyra, jejímž cílem je deplece B buněk v rámci přípravy před léčbou.Rychlost infuze je v souladu se souhrnem údajů o přípravku (SmPC).Aby se snížil výskyt možných nežádoucích účinků, má infuzi rituximabu předcházet vhodná premedikace antihistaminikem i.v., paracetamolem a kortikosteroidy podle standardních postupů. Tato premedikace má být zopakována po 6 hodinách. | 375 mg/m2 |
| Busulfan | Den –4 ažden –2 | Pacientům budou intravenózně podávány dávky busulfanuv závislosti na tělesné hmotnosti.U pacientů je plánováno podání celkem 8 dávek v intervalu 6 hodin od dne –4 do dne –2.Pokud není dosaženo cílové hodnoty AUC 48 000 ng/ml*h (± 10 %) po 8 dávkách, je možné podat další dávky. Dávkování bude ukončeno, pokud bylo cílové hodnoty AUC dosaženo před osmou dávkou.Úprava dávky bude provedena na základě hladin PK busulfanu za účelem dosažení cílové kumulativní AUC 48 000 ng/mlh(± 10 %).Infuze přípravku Waskyra bude naplánována tak, aby byla zajištěna doba vyplavení (washout time) alespoň 24 hodin od poslední dávky busulfanu. | Výchozí dávka busulfanu je stanovena podle tělesné hmotnosti pacienta podle následujícího schématu:16 kg),23 kg),34 kg),(> 34 kg).Následné dávky busulfanu mají být stanoveny na základě odběrů vzorků pro farmakokinetiku (PK) a následně upraveny.Farmakokinetická analýza busulfanu má být provedena sériovým odběrem krve před a po infuzi alespoň dvou samostatných dávek, obvykle první a páté dávky.Zvláštní pozornost je třeba věnovat dávkování busulfanu s cílem dosáhnout cílové |
-
1 mg/kg/dávka (< 9 kg),
-
1,2 mg/kg/dávka (9–
-
1,1 mg/kg/dávka (> 16–
-
0,95 mg/kg/dávka (> 23–
-
0,8 mg/kg/dávka
| kumulativní AUC 48000 ng/ml*h (± 10 %).Úprava dávky má být provedena, pokud celková predikovaná AUC vykazuje odchylku více než10 %od cílové hodnoty (celková predikovaná AUC < 43 200 ng/mlh nebo > 52800 ng/ml*h).Počet dávek busulfanu může být snížen, pokud je kumulativní predikovaná AUC příliš vysoká. | |||
| Fludarabin | Den –4 aden –3 | Fludarabin se podává intravenózně jednou denně v den –4 a den –3.Rychlost infuze má být v souladuse souhrnem údajů o přípravku (SmPC) pro fludarabin. | 30 mg/m2/den. |
| AUC = plocha pod křivkou, i.v. = intravenózní, PK = farmakokinetický, m2 = metr čtvereční | |||
Prevence a léčba infekcí během přípravy před léčbou
Pro prevenci a zvládání infekcí, zejména během neutropenického období po přípravném režimu, je třeba zvážit profylaktické a empirické použití antiinfektiv (antibiotik, antimykotik, antivirotik) (viz bod 4.4). Během hospitalizace mají být používána opatření ke kontrole infekce a izolační postupy podle místních standardů.
Premedikace
Antialergika, například intravenózní chlorfenamin, se doporučuje podat 15–30 minut před podáním infuze přípravku Waskyra ke snížení rizika alergické reakce na infuzi.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Přípravek Waskyra nebyl hodnocen u pacientů > 65 let.
Pacienti séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV)
Přípravek Waskyra nebyl hodnocen u pacientů s HIV-1, HIV-2, aktivním HBV nebo aktivním HCV. Pacienti mají být vyšetřeni na HIV-1, HIV-2, HBV a HCV a další infekční agens v souladu s místními pokyny před odběrem buněk k výrobě.
Pacienti se závažnými hematologickými poruchami
Přípravek Waskyra nebyl hodnocen u pacientů s prokázanou myelodysplazií, cytogenetickými změnami charakteristickými pro myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukemii ani u jiných závažných hematologických poruch. Léčba přípravkem Waskyra se u těchto pacientů nedoporučuje.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Waskyra u pacientů < 6 měsíců nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Waskyra je určen pouze k intravenózní infuzi.
Před infuzí přípravku Waskyra musí být potvrzeno, že totožnost pacienta je shodná s nezbytnými identifikačními údaji pacienta na štítcích infuzního vaku/infuzních vaků přípravku Waskyra a
v průvodní dokumentaci. Pokud je zapotřebí více než jeden vak přípravku Waskyra, smí být v jednom okamžiku podáván vždy pouze jeden vak léčivého přípravku. Celkový počet infuzních vaků určených k podání musí být rovněž ověřen potvrzen identifikačními údaji pacienta na informačním listu šarže (LIS) (viz bod 4.4).
Infuze přípravku Waskyra bude naplánována tak, aby od poslední dávky busulfanu uplynulo alespoň 24 hodin.
Načasování rozmrazení a podání infuze přípravku Waskyra je nutné koordinovat. Čas zahájení infuze má být předem potvrzen a rozmrazení má být načasováno tak, aby byl přípravek Waskyra k dispozici pro infuzi, až bude pacient připraven. Aby byla zachována životaschopnost přípravku Waskyra, doporučuje se, aby byl podán okamžitě po ukončení rozmrazování. Podání musí být dokončeno do
2 hodin od rozmrazení.
Podání
Přípravek se podává formou intravenózní infuze centrálním žilním katétrem. Pokud je k dispozici více než jeden vak přípravku Waskyra, má se rozmrazovat vždy jeden vak léčivého přípravku.
Každý vak má být infuzně podán rychlostí, která nepřesahuje 5 ml/kg/h, přibližně do 30 minut. Doporučená sada pro podávání se skládá ze sady pro transfuzi krve vybavené 200µm filtrem.
Pacienti mají být pečlivě monitorováni před infuzí, během infuze i po ní. Životní funkce (krevní tlak, srdeční frekvence a saturace kyslíkem) a výskyt jakýchkoli příznaků mají být kontrolovány každých deset minut během infuze a každou hodinu po dobu 3 hodin po infuzi (viz bod 4.4).
Pacienti mají být často monitorováni pomocí kompletního krevního obrazu po dobu alespoň 6 týdnů po infuzi nebo do obnovy hematopoézy a infekce mají být léčeny v souladu se standardními pokyny a lékařským úsudkem (viz bod 4.4).
Podrobné pokyny k přípravě, podání, opatřením přijatým v případě náhodné expozice a k likvidaci přípravku Waskyra, viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Předchozí léčba genovou terapií hematopoetických kmenových buněk nebo alogenní transplantací HSC s průkazem reziduálních buněk dárcovského původu.
Sledovatelnost
Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii. Aby byla zajištěna sledovatelnost, musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta uchovávány po dobu 30 let od data vypršení doby použitelnosti přípravku.
Autologní použití
Přípravek Waskyra je určen výhradně k autolognímu použití a za žádných okolností nesmí být podáván jiným pacientům. Přípravek Waskyra nesmí být podán, pokud informace na štítcích a na informačním listu šarže (LIS) neodpovídají totožnosti pacienta.
Nežádoucí účinky v souvislosti s věkem
Genovou terapii je vhodné podávat v mladším věku. Riziko rozvoje autoimunity před genovou terapií i riziko neúplné remise klinické autoimunity po genové terapii se jevilo vyšší ve věkové skupině > 5 let. Starší pacienti mohou také vyžadovat pečlivý screening stavů, které mohou znamenat vyšší riziko nežádoucích účinků v souvislosti s přípravným režimem.
Mobilizace, rituximab a léčivé přípravky pro přípravný režim
Před plánováním odběru buněk pro výrobu je třeba zohlednit upozornění a opatření týkající se mobilizace, rituximabu a léčivých přípravků pro přípravný režim.
Komplikace spojené s centrálním žilním katétrem (CVC)
V klinických studiích byly hlášeny infekce a krvácení související s použitím CVC (viz bod 4.8).
Pacienti mají být pečlivě monitorováni z hlediska možných infekcí a komplikací souvisejících s katétrem.
Hypersenzitivita a reakce související s infuzí
Je známo, že dimethylsulfoxid (DMSO), jedna z pomocných látek přípravku Waskyra, může způsobit závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe. Pacienti mají být během infuze a po ní pečlivě sledováni. Před zahájením infuze, přibližně každých deset minut během infuze a každou hodinu po dobu 3 hodin po infuzi je třeba sledovat vitální funkce (krevní tlak, srdeční frekvenci a saturaci kyslíkem) a výskyt jakýchkoli příznaků.
Před infuzí je třeba zajistit, aby celkový objem podaného DMSO nepřesáhl < 1 % odhadovaného objemu plazmy pacienta. Maximální objem přípravku Waskyra, který má být podán, má zůstat < 20 % odhadovaného objemu plazmy pacienta (viz bod 6.6).
Prodloužená cytopenie a selhání přihojení (engraftment failure)
Pacienti mohou vykazovat závažné cytopenie, včetně závažné neutropenie, definované jako absolutní počet neutrofilů (ANC) < 500/μl, po dobu několika týdnů po přípravném režimu s redukovanou intenzitou a infuzi přípravku Waskyra. Pacienti mají být často monitorováni pomocí kompletního krevního obrazu po dobu alespoň 6 týdnů po infuzi nebo do obnovy hematopoézy a infekce mají být léčeny v souladu se standardními pokyny a lékařským úsudkem. Podpůrné transfuze ozářených koncentrátů erytrocytů a trombocytů mají být podávány podle lékařského úsudku a zvyklostí zdravotnického zařízení.
Selhání přihojení je potenciálně významným rizikem definovaným jako nedosažení absolutního počtu neutrofilů (ANC) > 500 buněk/μl, doprovázené nepřítomností známek obnovy kostní dřeně (tj. hypocelulární dření), do dne 60 po infuzi přípravku Waskyra. V případě přetrvávající neutropenie má být zahájena léčba G-CSF ke stimulaci obnovy kostní dřeně, nebo dříve podle lékařského úsudku.
Pokud přetrvává selhání přihojení a neutropenie navzdory použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, doporučuje se podání záložních autologních kmenových buněk, které nebyly transdukovány.
Přenos infekčního agens
Ačkoli je přípravek Waskyra testován z hlediska sterility a na přítomnost mykoplazmat, existuje riziko přenosu infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají přípravek Waskyra, proto musí po léčbě sledovat u pacientů známky a příznaky infekcí a v případě potřeby je vhodně léčit.
Sérologické testování
Všichni pacienti mají být před mobilizací vyšetřeni na přítomnost HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV a mykoplazmat, aby byla zajištěna akceptace buněčného zdrojového materiálu pro výrobu přípravku Waskyra.
Interference s testováním na HIV
Vzhledem k omezenému a krátkému úseku identické genetické informace mezi lentivirovým vektorem použitým k vytvoření přípravku Waskyra a HIV, mohou některé testy nukleové kyseliny HIV (NAT) vést k falešně pozitivnímu výsledku.
U pacientů, kteří dostávali přípravek Waskyra, je proto pravděpodobné, že budou mít pozitivní výsledek testu pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) na infekci HIV kvůli inzerci LVV proviru, což povede k falešně pozitivnímu testu na infekci HIV. U pacientů, kteří dostávali přípravek Waskyra, proto nemá být infekce HIV testována pomocí testu založeného na PCR.
Použití antiretrovirotik
Pacienti nemají užívat antiretrovirotika nejméně jeden měsíc před mobilizací a nejméně 7 dní po infuzi přípravku Waskyra (viz bod 4.5). Pokud pacient po expozici HIV/HTLV vyžaduje antiretrovirotika, zahájení léčby přípravkem Waskyra má být odloženo, dokud nebude provedeno vyšetření HIV/HTLV metodou western blot a stanovením virovém nálože 6 měsíců po expozici.
Riziko inzerční onkogeneze
Po léčbě přípravkem Waskyra existuje teoretické riziko leukemie nebo lymfomu. V případě podezření na malignitu nebo v případě jejího potvrzení je třeba kontaktovat držitele rozhodnutí o registraci, který poskytne podrobné pokyny k odběru vzorků pro analýzu místa integrace vektoru (ISA) a testování klonální proliferace (viz kontrolní seznam pro práci s malignitou a kontaktní údaje na držitele rozhodnutí o registraci v edukačních/bezpečnostních poradenských nástrojích).
Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk
Pacienti léčení přípravkem Waskyra nikdy v budoucnu nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky
k transplantaci. Tyto informace jsou uvedeny na kartě pacienta, která má být pacientovi poskytnuta po léčbě.
Po podání přípravku Waskyra
Po infuzi je třeba dodržovat standardní postupy léčby pacientů po transplantaci HSPC.
Virová nálož cytomegaloviru (CMV), viru Epsteina-Barrové (EBV), herpes simplex viru 6 (HSV6) a adenoviru se bude stanovovat týdně metodou polymerázové řetězové reakce (PCR) z periferní krve do dne +90. Pokud jsou výsledky opakovaně negativní, může být interval testování po dni +90 prodloužen. Pokud je pacient pozitivní na CMV, bude podle místních standardů podána preemptivní léčba ganciklovirem, valganciklovirem nebo foskarnetem.
Pokud je pacient pozitivní na EBV před genovou terapií nebo po ní a dochází k opakovanému vzestupu virové nálože EBV, bude podle místních standardů podána preemptivní léčba rituximabem.
Hladina imunoglobulinu G v séru má být udržována nad 5 g/l, aby se zabránilo možným infekcím spojeným se závažnou hypogamaglobulinemií vzniklou v důsledku imunodeficience související
s onemocněním, podáním rituximabu a přípravným režimem.
Veškeré krevní přípravky potřebné po infuzi přípravku Waskyra mají být ozářeny. Dlouhodobé následné sledování
Očekává se, že pacienti, kterým je podán přípravek Waskyra, budou zařazeni do poregistrační studie a mají být aktivně sledováni po dobu až 15 let po infuzi. Ošetřující lékaři mají naplánovat každoroční klinická vyšetření (včetně hematologie, biochemie a sledování malignit) v souladu s odsouhlasenou poregistrační studii bezpečnosti.
Edukační/bezpečnostní poradenské nástroje
Zdravotnickým pracovníkům, kteří se podílejí na léčbě pacientů s WAS přípravkem Waskyra, pacientům a/nebo jejich rodičům/pečovatelům budou poskytnuty edukační/bezpečnostní poradenské nástroje s cílem usnadnit zdravotnickým pracovníkům a pacientům, rodičům/pečovatelům informované rozhodování na základě známých přínosů a rizik přípravku Waskyra a minimalizovat rizika pro pacienty.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 3,5 mg sodíku v jednom ml.
U dospělých se tato hodnota může pohybovat v rozmezí 35–560 mg sodíku v jedné dávce v závislosti na objemu léčivého přípravku. To odpovídá 2 až 28 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Teoretický obsah sodíku v léčivém přípravku u pediatrické populace se může pohybovat mezi 2,3 až 56 % maximálního doporučeného denního příjmu podle WHO u dětí. Toto procento se však může lišit v závislosti na jejich hmotnosti, věku a objemu léčivého přípravku.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
Je nutné zohlednit interakce léčivých přípravků používaných k mobilizaci a myeloablativnímu přípravnému režimu.
Pacienti nemají užívat antiretrovirotika nejméně jeden měsíc před mobilizací a nejméně 7 dní po infuzi přípravku Waskyra (viz bod 4.4).
Živé vakcíny
Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Waskyra nebo po ní nebyla hodnocena. Očkování živými virovými vakcínami se nedoporučuje po dobu 6 týdnů před zahájením přípravného režimu k léčbě přípravkem Waskyra ani po léčbě, dokud nedojde k zotavení imunitního systému po podání přípravku Waskyra.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití přípravku Waskyra u těhotných žen.
S etuvetidigenem autotemcelem nebyly provedeny žádné studie reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech.
Před zahájením každého cyklu mobilizace a znovu před myeloablativním přípravným režimem musí být potvrzen negativní sérový těhotenský test.
Ženy ve fertilním věku a muži schopní počít dítě musí používat účinnou antikoncepci od začátku mobilizace až do nejméně 6 měsíců po podání myeloablativního přípravného režimu. Viz také souhrn údajů o přípravku pro mobilizační a myeloablativní léčivé přípravky a přípravky používané při přípravě před léčbou a v přípravném režimu.
Kojení
Není známo, zda se přípravek Waskyra vylučuje do lidského mateřského mléka nebo se kojením přenáší na dítě. Nejsou dostupné žádné údaje
Kojení má být během přípravného režimu a podávání přípravku Waskyra přerušeno vzhledem k možným rizikům spojeným s přípravným režimem.
Rozhodnutí o kojení po léčbě přípravkem Waskyra má být projednáno s ošetřujícím lékařem, přičemž je třeba zohlednit přínos kojení pro dítě a možná rizika související s přípravkem Waskyra nebo se základním onemocněním.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích přípravku Waskyra na fertilitu u člověka. Účinky na fertilitu u samců a samic nebyly hodnoceny ve studiích na zvířatech. U myeloablativního přípravného režimu jsou dostupné údaje o riziku infertility. Proto se doporučuje zvážit možnosti zachování fertility, například kryokonzervaci spermií nebo oocytů, pokud je to možné, před zahájením léčby.
Přípravek Waskyra nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je nutné zohlednit vliv látek použitých při mobilizačním a přípravném režimu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Léčbě přípravkem Waskyra předcházejí lékařské zákroky, konkrétně odběr hematopoetických kmenových buněk prostřednictvím mobilizace periferní krve pomocí G-CSF a plerixaforu následovaný aferézou, příprava před léčbou za použití rituximabu (monoklonální protilátka anti-CD20) a přípravný režim s redukovanou intenzitou, z nichž každý nese vlastní rizika. Při hodnocení bezpečnosti léčby přípravkem Waskyra má být kromě rizik souvisejících s genovou terapií zvážen bezpečnostní profil a informace o přípravku u léčivých přípravků používaných k mobilizaci periferní krve a v rámci myeloablativního přípravného režimu.
Nežádoucí účinky byly připisovány přípravě před léčbou (včetně mobilizace/leukaferezy), přípravnému režimu a reakcím v místě aplikace (velmi často hlášené infekce související se zdravotnickým prostředkem, krvácení v místě katétru).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Bezpečnost přípravku Waskyra byla hodnocena u 28 pacientů s WAS. Medián délky sledování činil 5,67 roku (rozmezí: 0,37–13,26 roku).
Vzhledem k malé populaci pacientů neposkytují nežádoucí účinky v tabulce níže úplný pohled na povahu a frekvenci těchto nežádoucích účinků.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v klasifikaci podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a podle frekvence. Frekvence jsou
definovány jako: velmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Tabulka 1 Nežádoucí účinky přičítané mobilizaci/aferéze a přípravě před léčbou (G-CSF
± plerixafor, rituximab)
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté |
| Infekce a infestace | Aspergilová infekce ChřipkaInfekce močových cestPseudomonádová sepse Aspirační pneumonie. | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Anémie | |
| Poruchy imunitního systému | Léková hypersenzitivita | |
| Gastrointestinální poruchy | Stomatitida | Bolest břicha Hemoragický průjem Krvácení z horní části gastrointestinálního traktuOtok rtů |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Erytém | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Pyrexie |
Tabulka 2 Nežádoucí účinky přičítané přípravnému režimu s redukovanou intenzitou (busulfan a fludarabin)
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté |
| Poruchy krve a lymfatickéhosystému | NeutropenieTrombotická mikroangiopatie | |
| Cévní poruchy | Šok | |
| Gastrointestinální poruchy | Stomatitida | ZvraceníAftózní vřed |
| Poruchy jater a žlučových cest | Venookluzivní onemocnění jater | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Kopřivka | |
| Celkové poruchy a reakcev místě aplikace | Zánět sliznice | |
| Vyšetření | Zvýšení jaterních enzymů | |
| Poranění, otravy a procedurálníkomplikace | Reakce spojená s podánímtransfuze |
Velmi často hlášené reakce v místě aplikace byly: infekce související se zdravotnickým prostředkem a krvácení v místě katétru.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - WASKYRA 2-10X10^6BUNĚK/ML
Farmakoterapeutická skupina: dosud nepřidělena, ATC kód: dosud nepřidělen Mechanismus účinku
Etuvetidigen autotemcel je genová terapie s použitím ex vivo geneticky modifikovaných autologních hematopoetických kmenových a progenitorových buněk CD34+. Autologní hematopoetické kmenové a progenitorové buňky (HSPC) CD34+ jsou izolovány a vyselektovány (enriched) z periferní krve pacienta po mobilizaci a následně transdukovány lentivirovým vektorem (LVV), který vnáší jednu nebo více kopií komplementární deoxyribonukleové kyseliny (cDNA) lidského genu pro Wiskottův-Aldrichův syndrom (WAS) do genomu buňky, čímž umožňuje geneticky modifikovaným buňkám exprimovat funkční protein WAS. Po podání se tyto geneticky modifikované buňky přihojí a repopulují hematopoetický kompartment. Tyto geneticky modifikované
buňky obsahující korigovaný protein WAS (WASP) se diferencují a produkují biologicky aktivní lymfoidní a myeloidní progenitory, jejichž potomstvo exprimuje protein WAS.
Klinická účinnost
Účinnost přípravku Waskyra byla hodnocena v klinickém vývojovém programu, který zahrnuje údaje celkem od 27 subjektů léčených v klinické studii s čerstvou formulací (n = 8), v klinické studii
s kryokonzervovanou formulací (n = 10) a u pacientů léčených čerstvou formulací v rámci programu zvláštní léčby z humánních důvodů (CUP, compassionate use program) a výjimek povolených nemocnicím (HE, Hospital Exemptions), společně označovaných jako program rozšířeného přístupu (EAP, Expanded Access Program) (HE, n = 3, CUP, n = 6).
Studie OTL-103-4
Hlavní důkaz účinnosti pochází z této klinické studie, ve které bylo etuvetidigenem autotemcelem léčeno 10 pacientů. Všech 10 účastníků dokončilo alespoň 2 roky sledování, přičemž osm účastníků dokončilo 3 roky sledování. Šest účastníků absolvovalo pětiletou kontrolní návštěvu.
Pacienti byli zařazeni, pokud měli diagnózu WAS potvrzenou genetickou mutací a splňovali alespoň jedno z následujících kritérií: a) závažná mutace genu WAS, b) chybějící exprese proteinu Wiskottova-Aldrichova syndromu (WASP), c) závažné klinické skóre (klinické skóre podle Zhua ≥ 3)
a současně nebyl dostupný příbuzný dárce shodný v systému HLA pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).
Mutace genu WAS byla klasifikována jako závažná u všech kromě jednoho účastníka, u něhož závažnost mutace nebyla známa. Všichni účastníci měli v anamnéze krvácivé příhody, opakované infekce a kožní poruchy.
Ze studií byli vyloučeni pacienti s orgánovým postižením, těžkou aktivní infekcí nereagující na léčbu nebo s jiným závažným onemocněním či klinickým stavem, maligní neoplazií (kromě lokálního kožního nádoru) nebo s dokumentovanou anamnézou hereditárního nádorového predispozičního syndromu, myelodysplazií, cytogenetickými změnami charakteristickými pro myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukemií nebo jinými závažnými hematologickými poruchami.
Ze studií byli vyloučeni pacienti, kteří prodělali alogenní transplantaci HSCT s průkazem reziduálních buněk dárcovského původu nebo genovou terapii, stejně jako pacienti s dokumentovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní HIV RNA a/nebo protilátky anti-p24).
Výsledky
Primární cílový parametr
Primárními cílovými parametry byly anualizovaná míra závažných infekcí v období 6 až 18 měsíců po genové terapii (GT) ve srovnání s 1 rokem před GT a anualizovaná míra středně závažných a závažných krvácivých epizod do 1 roku po GT ve srovnání s 1 rokem před GT. Míra výskytu příhod byla odhadnuta jako počet příhod vztažený k osoborokům sledování.
Závažné infekce: Anualizovaná míra závažných infekcí klesla z 2,40 na osoborok sledování (PYO)
v období 12 měsíců před infuzí přípravku Waskyra na 0,20 na PYO v období 6–18 měsíců po podání přípravku Waskyra. Všechny závažné infekce byly stupně 3 podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE).
Středně závažné a závažné krvácivé epizody: Kombinovaná anualizovaná míra středně závažných a závažných krvácivých příhod klesla z 0,90 příhod na PYO v období 12 měsíců před infuzí přípravku Waskyra na 0,30 příhod na PYO v prvních 12 měsících po podání přípravku Waskyra. Jedna závažná krvácivá příhoda (hemoragický průjem) byla hlášena v období > 3 let u jednoho pacienta.
Hlavní sekundární cílové parametry účinnosti:
Celkové přežití: Všech 10 účastníků bylo naživu s mediánem délky sledování 5,02 roku (rozmezí 2,32–5,43 roku).
Anualizovaná míra závažných infekcí a středně závažných a závažných krvácivých epizod po 2 a 3 letech po léčbě
Anualizovaná míra závažných infekcí klesla z 2,40 na osoborok sledování (PYO) v období 12 měsíců před infuzí na 0,10 na PYO v období 1–2 let po podání přípravku Waskyra a na 0 v období 2–3 let po podání přípravku Waskyra.
Kombinovaná anualizovaná míra středně závažných a závažných krvácivých příhod klesla z 0,90 příhod na PYO v období 12 měsíců před infuzí na 0,20 příhod na PYO v období 1–2 let po podání přípravku Waskyra a na 0 příhod na PYO v období 2–3 let po podání přípravku Waskyra.
Integrovaná analýza všech léčených pacientů
Za účelem posouzení celkové klinické účinnosti přípravku Waskyra byla provedena integrovaná analýza údajů ze dvou klinických studií (TIGET-WAS a OTL-103-4) a pacientů léčených v rámci EAP. Populace pro tuto analýzu zahrnuje všech 27 účastníků, kteří byli zařazeni a léčeni přípravkem Waskyra.
Charakteristiky pacientů
V celkové populaci pro integrovanou analýzu se věk subjektů v době genové terapie (GT) pohyboval od 1,0 roku do 35,1 roku. Osmnáct účastníků bylo ve věku < 5 let a devět bylo ≥ 5 let, z nichž dva byli dospělí, oba zařazení do EAP. V jednotlivých studiích bylo věkové rozmezí 1,1–12,4 roku ve studii Tiget-WAS, 1–9 let ve studii OTL-103-4 a 1,4–35,1 roku v EAP.
Mutace genu WAS byla klasifikována jako závažná u 22 účastníků a jako neznámé závažnosti u zbývajících pěti účastníků. U dvaceti šesti účastníků byly před zahájením léčby přítomny závažné klinické projevy WAS se skóre podle Zhua ≥ 3,0 a u jednoho účastníka s mírnějšími klinickými projevy (skóre podle Zhua 2,0) byla identifikována závažná mutace WAS.
Podání přípravku Waskyra
Podané dávky se pohybovaly v rozmezí od 7,0 do 31,0 CD34+ buněk 106/kg. Medián dávky ve studii TIGET-WAS byl nižší než ve studii OTL-103-4 a v EAP. U 5 účastníků studie TIGET-WAS byl buněčný zdroj pro genový terapeutický přípravek získán odběrem kostní dřeně. U zbývajících pacientů ve studii TIGET-WAS a ve studii OTL-103-4 a EAP byla zdrojem CD34+ buněk mobilizovaná periferní krev, která poskytovala větší počet buněk.
Výsledky
Primární cílové parametry
Primárními cílovými parametry pro integrovanou analýzu byly celkové přežití a míra závažných infekcí a míra středně závažných a závažných krvácivých příhod.
Celkové přežití: Celková doba sledování všech 26 přeživších účastníků se pohybuje od 2,31 do 13,26 let. Po léčbě přípravkem Waskyra byla pozorována celková míra přežití 96 % (95% CI: 82–99 %).
Jeden dospělý účastník léčený v EAP zemřel v důsledku fatální závažné nežádoucí příhody, která nesouvisela s přípravkem Waskyra.
Závažné infekce: Anualizovaná míra závažných infekcí klesla z 2,00 příhod na osoborok sledování (PYO) v období 12 měsíců před infuzí přípravku Waskyra na 0,12 v období 2–3 let po podání přípravku Waskyra.
Středně závažné a závažné krvácivé příhody: Kombinovaná anualizovaná míra středně závažných a závažných krvácivých příhod klesla z 2,00 příhod na osoborok sledování (PYO) v období 12 měsíců před GT na 0,16 příhod na PYO v období 2–3 let po podání přípravku Waskyra.
Tabulka 3: Integrovaná analýza: Anualizovaný výskyt závažných infekcí a výskyt středně závažných / závažných krvácivých příhod
| Závažné infekce | Příprava před léčbou | 6–18 měsíců | 1–2 roky | 2–3 roky |
| (n = 27) | (n = 26) | (n = 26) | (n = 26) | |
| Osoboroky sledování | 26,99 | 26,08 | 25,98 | 24,97 |
| Počet (%) účastníků se závažnou infekcí | 19 (70,4) | 4 (15,4) | 4 (15,4) | 3 (11,5) |
| Počet závažných infekcí (výskyt) | 54 (2,001) | 4 (0,154) | 4 (0,154) | 3 (0,120) |
| 95% interval spolehlivosti výskytu | 1,5033–2,6110 | 0,0418–0,3931 | 0,0419–0,3942 | 0,0248–0,3511 |
| Středně závažné + závažné krvácivé příhody | Příprava před léčbou | 0–12 měsíců | 1–2 roky | 2–3 roky |
| (n = 27) | (n = 27) | (n = 26) | (n = 26) | |
| Osoboroky sledování | 26,99 | 26,35 | 25,98 | 24,97 |
| Počet (%) účastníků s krvácivou příhodou | 19 (70,4) | 10 (37,0) | 3 (11,5) | 2 (7,7) |
| Počet krvácivých příhod (výskyt) | 54 (2,001) | 21 (0,797) | 4 (0,154) | 4 (0,160) |
| 95% interval spolehlivosti výskytu | 1,5033–2,6110 | 0,4933–1,2182 | 0,0419–0,3942 | 0,0436–0,4102 |
Sekundární cílové parametry
U všech hodnocených účastníků (n = 26) bylo pozorováno trvalé a stabilní přihojení genově korigovaných buněk od 1 měsíce po jednorázovém podání přípravku Waskyra a po celou dobu sledování po léčbě, přičemž doba sledování se pohybovala mezi 2 a 9 lety po genové terapii (GT). U všech účastníků došlo k výraznému zvýšení exprese WASP v trombocytech a lymfocytech, zvýšení počtu trombocytů a zlepšení funkčnosti T-buněk.
Farmaceutické údaje - WASKYRA 2-10X10^6BUNĚK/ML
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6 měsíců.
Po rozmrazení: maximálně 2 hodiny při pokojové teplotě (20–25 °C). U přípravků formulovaných v koncentraci 2 × 106 buněk/ml je maximální doba při pokojové teplotě 45 minut.
Infuzní vaky přípravku Waskyra musí být uchovávány v plynné fázi kapalného dusíku (< –130 °C) a musí zůstat zmrazené, dokud není pacient připraven k léčbě, aby bylo zajištěno, že pacientovi jsou podány životaschopné buňky.
Infuzní vak/vaky uchovávejte v kovové kazetě/kazetách. Neporušujte ochranný přebal před rozmrazením. Po rozmrazení znovu nezmrazujte.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení jsou uvedeny v bodě 6.3.
50ml infuzní vak/vaky z ethylenvinylacetátu (EVA) se dvěma dostupnými vstupy pro napíchnutí, zabalený/zabalené v ochranném přebalu z EVA, umístěný/umístěné uvnitř kovové kazety.
Přípravek Waskyra je dodáván z místa výroby do skladu léčebného centra v kryopřepravce, která může obsahovat více kovových kazet určených pro jednoho pacienta.
Každá kovová kazeta obsahuje jeden infuzní vak přípravku Waskyra.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Přípravek Waskyra má být v rámci zařízení přepravován v uzavřených, nerozbitných, nepropustných nádobách.
-
Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří zacházejí s přípravkem Waskyra, musí přijmout vhodná opatření (používat rukavice, ochranný oděv a ochranu očí), aby se zabránilo možnému přenosu infekčních onemocnění.
-
Přípravek Waskyra musí vždy zůstat při teplotě < –130 °C, dokud se obsah vaku nerozmrazí pro infuzi.
Určení dávky, která má být podána
-
Je nutné pečlivě zvážit objem infuze ve vztahu k věku a tělesné hmotnosti pacienta. Pokud dávka přípravku Waskyra, která má být podána pacientovi, představuje více než jeden vak, je třeba před infuzí zajistit, aby byl objem léčivého přípravku, který má být podán, kompatibilní s doporučeným limitem dimethylsulfoxidu, tj. celkový podaný objem dimethylsulfoxidu má zůstat < 1 % odhadovaného objemu plazmy pacienta. Maximální objem přípravku Waskyra, který má být podán, má proto zůstat < 20 % odhadovaného objemu plazmy pacienta (viz bod 4.4).
Příprava infuze
-
Pro každého pacienta může být určeno několik infuzních vaků. Každý infuzní vak je umístěn uvnitř ochranného přebalu, který je uložen v kovové kazetě.
-
Přebalený infuzní vak/vaky musí být uchováván/uchovávány uvnitř kovové kazety/kazet v plynné fázi kapalného dusíku při teplotě < –130 °C, dokud není připraven k rozmrazení a podání.
-
Je nutné evidovat všechny infuzní vaky a potvrdit, že každý infuzní vak je v rámci doby použitelnosti.
Kontrola před rozmrazením
-
Nevyjímejte kovovou kazetu z kryogenního úložiště a nerozmrazujte přípravek Waskyra, dokud není pacient připraven k podání infuze. Načasování rozmrazování infuzního vaku/infuzních vaků obsahujících přípravek Waskyra a podání přípravku musí být koordinováno. Předem potvrďte čas infuze a upravte čas začátku rozmrazování tak, aby byl přípravek připraven
k podání ve chvíli, kdy je pacient připraven.
-
Otevřete kovovou kazetu a před rozmrazením zkontrolujte ochranný přebal a infuzní vak, zda nevykazují známky narušení integrity. Pokud dojde k narušení infuzního vaku, řiďte se místními pokyny pro nakládání s odpadem z lidského biologického materiálu a neprodleně kontaktujte držitele rozhodnutí o registraci.
-
Před rozmrazením přípravku Waskyra je nezbytné ověřit, že se totožnost pacienta shoduje
s jedinečnými informacemi o pacientovi uvedenými na štítcích obalů a na informačním listu šarže (LIS). Přípravek Waskyra je určen výhradně k autolognímu podání. Nerozmrazujte ani nepodávejte infuzi přípravku Waskyra, pokud informace na štítku specifickém pro pacienta na infuzním vaku neodpovídají danému pacientovi. Celkový počet infuzních vaků určených
k podání musí být rovněž ověřen podle údajů specifických pro pacienta v informačním listu šarže (LIS).
Rozmrazení
-
Po opatrném vyjmutí z kovové kazety rozmrazte infuzní vak v uzavřeném ochranném přebalu při teplotě 37 °C v zařízení pro řízené rozmrazování, dokud z infuzního vaku nezmizí viditelný led.
-
Po dokončení rozmrazování je nutno vak okamžitě vyjmout z rozmrazovacího zařízení. Aby byla zachována životaschopnost přípravku, doporučuje se, aby byl přípravek Waskyra podán okamžitě po ukončení rozmrazování. Podání musí být dokončeno do 2 hodin od rozmrazení.
-
Ochranný přebal je nutno opatrně otevřít a vyjmout z něj infuzní vak, který má být až do podání infuze uchováván při pokojové teplotě (20–25 °C). Vak jemně promněte, aby se disperze promísila. Obsah infuzního vaku je nutno zkontrolovat, zda neobsahuje zbývající viditelný shluk buněk. Malé shluky buněčného materiálu je třeba rozptýlit jemným ručním promícháním. Vak netřeste.
-
Infuzní vak se nemá před infuzí umývat, odstřeďovat, nemají se z něj odebírat vzorky a/nebo nemá být resuspendován v novém médiu.
-
Přípravek Waskyra nesmí být ozařován, protože ozáření by mohlo vést k jeho deaktivaci.
-
Pokud je pro léčebnou dávku pro pacienta k dispozici více než jeden infuzní vak, další vak má být rozmrazen až po úplném ukončení infuzního podání obsahu předchozího vaku.
Podání
-
Přípravek Waskyra má být podán cestou intravenózní infuze prostřednictvím centrálního žilního katétru, v souladu se standardními postupy daného pracoviště uplatňovanými pro podávání přípravků buněčné terapie.
-
Doporučená sada pro podávání se skládá ze sady pro transfuzi krve vybavené 200µm filtrem.
-
Každý vak má být infuzní samospádem do 2 hodin od rozmrazení, včetně případných přerušení během infuze, aby byla zachována maximální životaschopnost přípravku.
-
Maximální rychlost infuze je 5 ml/kg/h a obsah každého vaku má být podán přibližně do 30 minut.
-
Pokud je zapotřebí více než jeden vak přípravku Waskyra, smí se v jednom okamžiku rozmrazovat vždy pouze jeden vak léčivého přípravku.
-
Pacienty, kteří nebyli dříve vystaveni dimethylsulfoxidu, je nutno pečlivě sledovat. Vitální funkce (krevní tlak, srdeční frekvence a saturace kyslíkem) a výskyt jakéhokoli příznaku je třeba monitorovat po dobu až 3 hodin po infuzi.
-
Na konci infuze propláchněte veškerý přípravek Waskyra zbývající v infuzním vaku
a připojeném setu injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se zajistilo, že pacientovi bude podáno co nejvíce buněk. Je nutné pečlivě zvážit objem infuze ve vztahu k věku a tělesné hmotnosti pacienta.
Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku
-
S nepoužitými léčivými přípravky a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem Waskyra (pevný a kapalný odpad), je třeba zacházet jako s potenciálně infekčním odpadem
a zlikvidovat jej v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.
Náhodná expozice
-
V případě náhodné expozice se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně byly v kontaktu s přípravkem Waskyra, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem.