EVOLTRA 1MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - EVOLTRA 1MG/ML
Léčba akutní lymfoblastické leukemie (ALL) u pediatrických pacientů, relabujících či refrakterních po minimálně dvou předchozích léčebných režimech, kde se nepředpokládá přetrvávající odpověď na žádnou jinou léčbu. Bezpečnost a účinnost byly posuzovány ve studiích u pacientů ≤ 21 let při počáteční diagnóze (viz bod 5.1).
Léčbu musí zahájit a kontrolovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů s akutními typy leukemie.
Dávkování
Dospělí (včetně starších osob)
V současné době nejsou k dispozici dostačující údaje, aby bylo možno stanovit bezpečnost a účinnost klofarabinu u dospělých pacientů (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Děti a dospívající (≥ 1 rok)
Doporučená dávka v monoterapii je 52 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávaných 5 po sobě následujících dní intravenózní infuzí po dobu 2 hodin. Plochu tělesného povrchu je třeba vypočítat pomocí aktuální výšky a tělesné hmotnosti pacienta, a to vždy před začátkem každého cyklu. Léčebné cykly se po obnovení normálního stavu krvetvorby (tj. ANC ≥ 0,75 × 109/l) a návratu k výchozímu stavu orgánových funkcí mají opakovat jednou za 2 týdny až 6 týdnů (od prvního dne předchozího
cyklu). Významná toxicita (viz níže) je důvodem k tomu, aby byla dávka o 25 % snížena. Dosavadní zkušenosti s pacienty, kteří absolvovali více než 3 léčebné cykly, jsou omezené (viz bod 4.4).
U většiny pacientů reagujících na klofarabin se projeví odpověď po 1 či 2 léčebných cyklech (viz bod 5.1). Je proto třeba, aby ošetřující lékař posoudil potenciální přínosy a rizika další léčby u pacientů, kteří po 2 léčebných cyklech nevykazují hematologické a/nebo klinické zlepšení (viz bod 4.4).
Děti s tělesnou hmotností < 20 kg
Infuze se má podávat déle než 2 hodiny, aby se redukovaly příznaky úzkosti a podrážděnosti a aby maximální koncentrace klofarabinu nebyly příliš vysoké (viz bod 5.2).
Děti ve věku < 1 rok
Nejsou k dispozici žádné údaje o farmakokinetice, bezpečnosti či účinnosti klofarabinu u kojenců. Doporučené bezpečné a účinné dávky u pacientů do 1 roku proto zatím nebyly stanoveny.
Snížení dávek u pacientů, u nichž se vyskytne hematologická toxicita
Pokud se hodnota ANC neupraví do 6 týdnů od zahájení léčebného cyklu, je třeba provést odběr kostní dřeně/biopsii, aby se stanovila případná refrakterní choroba. Pokud se neprokáže přetrvávající leukemie, doporučuje se v příštím cyklu podávat dávku o 25 % nižší, než byla předchozí dávka podávaná po úpravě hodnoty ANC na ≥ 0,75 × 109/l. Pokud u pacienta hodnota ANC < 0,5 × 109/l přetrvává déle než 4 týdny od zahájení posledního cyklu, pro příští cyklus se doporučuje dávku o 25 % snížit.
Snížení dávek u pacientů, u nichž se vyskytne nehematologická toxicita Infekce
Pokud se u pacienta rozvine klinicky významná infekce, lze léčbu klofarabinem přerušit do doby, než bude infekce klinicky zvládnuta. Pak lze léčbu obnovit v plné dávce. Pokud dojde k další klinicky významné infekci, je třeba léčbu klofarabinem přerušit až do doby, než bude tato infekce klinicky zvládnuta, a v léčbě pak pokračovat s dávkou o 25 % nižší.
Neinfekční příhody
Pokud se u pacienta vyskytne jeden či více těžkých případů toxicity (toxicity stupně 3 podle kritérií NCI-CTC US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, vyjma nauzey a zvracení), je třeba léčbu odložit do doby, než se hodnoty vrátí k původním parametrům, nebo do doby, kdy již nejsou závažné a potenciální přínos pokračující léčby klofarabinem převáží nad riziky takto pokračující léčby. Poté se doporučuje podávat klofarabin v dávce snížené o 25 %.
Pokud se u pacienta podruhé projeví tatáž těžká toxicita, je třeba léčbu odložit až do doby, než se tato toxicita upraví na výchozí parametry, nebo do doby, kdy již nebude závažná, a potenciální přínos pokračující léčby klofarabinem převáží nad riziky takto pokračující léčby. Poté se doporučuje podávat klofarabin v dávce snížené o dalších 25 %.
U každého pacienta, u něhož se těžká toxicita vyskytne potřetí, nebo u kterého se těžká toxicita neupraví do 14 dnů (výjimky viz výše), nebo kterého toxicita ohrožuje na životě či mu způsobuje invaliditu (toxicita stupně 4 podle kritérií NCI-CTC) (viz bod 4.4), je třeba podávání klofarabinu ukončit.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
K dispozici jsou omezené údaje, ze kterých vyplývá, že se klofarabin může v těle pacientů se sníženou clearance kreatininu akumulovat (viz body 4.4 a 5.2). Klofarabin je kontraindikován u pacientů
s těžkou renální insuficiencí (viz bod 4.3) a při jeho použití u pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4).
Pacientům se středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 30 – <60 ml/min) je nutné podávat poloviční dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
S podáváním klofarabinu u pacientů s poruchou funkce jater (bilirubin v séru > 1,5násobek horního limitu normálních hodnot (ULN) plus AST a ALT > pětinásobek ULN) nejsou žádné zkušenosti, přičemž játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity. Klofarabin je proto kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a při jeho podávání pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.4).
Způsob podání
Doporučená dávka se podává formou intravenózní infuze, ačkoliv v klinických hodnoceních se přípravek podával pomocí centrálního žilního katétru. Přípravek Evoltra se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky ani současně podávat s jinými léčivými přípravky stejným intravenózním setem (viz bod 6.2). Návod na filtraci a ředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Použití u pacientů s těžkou renální insuficiencí nebo těžkou poruchou funkce jater. Kojení (viz bod 4.6).
Přípravek Evoltra je silné cytostatikum s potenciálně významnými nežádoucími účinky hematologické i nehematologické povahy (viz bod 4.8).
U pacientů léčených klofarabinem je nutné pečlivě sledovat následující parametry:
-
V pravidelných intervalech je třeba zjišťovat kompletní krevní obraz, častěji pak u pacientů, u nichž dojde ke vzniku cytopenie.
-
Funkce ledvin a jater před zahájením, během aktivní léčby a po jejím ukončení. Podávání klofarabinu je třeba neprodleně přerušit, pokud dojde k významnému zvýšení hodnot kreatininu, jaterních enzymů a/nebo bilirubinu.
-
Respirační funkce, krevní tlak, bilance tekutin a tělesnou hmotnost během pětidenního období podávání klofarabinu a těsně po jeho skončení.
Poruchy krve a lymfatického systému
Očekává se útlum kostní dřeně. Ten je obvykle reverzibilní a závisí na dávce. U pacientů léčených klofarabinem byl pozorován těžký útlum kostní dřeně, včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie. Bylo hlášeno krvácení, které může být fatální a které zahrnovalo cerebrální, gastrointestinální a pulmonální krvácení. Ve většině případů bylo krvácení spojeno s trombocytopenií (viz bod 4.8).
Navíc se při zahájení léčby u většiny pacientů v klinických studiích vyskytly hematologické poruchy jako projev leukemie. Z důvodu již existující snížené imunity u těchto pacientů a přetrvávající neutropenie, která může být důsledkem léčby klofarabinem, jsou pacienti vystaveni zvýšenému riziku těžkých oportunních infekcí, včetně těžké sepse s potenciálně fatálními následky. Pacienti mají být sledováni, zda se u nich neobjevují známky a příznaky infekce, a okamžitě léčeni.
Během léčby klofarabinem byl hlášen výskyt enterokolitidy, včetně neutropenické kolitidy, zánětu céka a kolitidy vyvolané C. difficile. Častěji k jejich výskytu docházelo během prvních 30 dnů léčby a v kombinaci s chemoterapií. Enterokolitida může vést ke komplikacím ve formě nekrózy, perforace nebo sepse a může být spojena s fatálními následky (viz bod 4.8). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky enterokolitidy.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byl hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Podávání klofarabinu se musí přerušit v případě výskytu exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na SJS nebo TEN.
Novotvary benigní a maligní (zahrnující cysty a polypy) a poruchy imunitního systému Podání klofarabinu má za následek rychlý úbytek periferních leukemických buněk. U pacientů
léčených klofarabinem je třeba vyhodnocovat a sledovat známky a příznaky syndromu nádorového rozpadu a uvolňování cytokinů (např. tachypnoe, tachykardie, hypotenze, plicní edém), které by mohly vyústit v syndrom systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS), syndrom kapilárního úniku (capillary leak) a/nebo orgánovou dysfunkci (viz bod 4.8).
-
Je třeba zvážit profylaktické podání alopurinolu, pokud se očekává hyperurikemie (rozpad nádoru).
-
Během pětidenního podávání klofarabinu mají být pacientům podávány tekutiny intravenózně, aby se snížil účinek rozpadu nádoru a jiné nežádoucí účinky.
-
Profylaktické použití steroidů (např. 100 mg/m2 hydrokortizonu 1. až 3. den) může přispět k prevenci známek nebo příznaků SIRS nebo kapilárního úniku.
Pokud pacienti vykazují časné známky nebo příznaky SIRS, kapilárního úniku nebo závažné orgánové dysfunkce, je třeba podávání klofarabinu neprodleně přerušit a zavést příslušná podpůrná opatření.
Podávání klofarabinu má být přerušeno též, pokud se u pacienta z jakéhokoli důvodu během pětidenního podávání rozvine hypotenze. Pokud jsou pacienti stabilizováni a orgánové funkce se vrátily k původním hodnotám, lze uvažovat o další léčbě klofarabinem, a to v nižších dávkách.
U většiny pacientů reagujících na klofarabin je odpovědi na léčbu dosaženo po 1 či 2 léčebných cyklech (viz bod 5.1). Je proto třeba, aby ošetřující lékař posoudil potenciální přínosy a rizika další léčby u pacientů, kteří nevykazují hematologické a/nebo klinické zlepšení po 2 léčebných cyklech.
Srdeční poruchy
Pacienty s onemocněním srdce a pacienty užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají vliv na krevní tlak nebo činnost srdce, je třeba po dobu léčby klofarabinem bedlivě sledovat (viz body 4.5
a 4.8).
Poruchy ledvin a močových cest
Podávání klofarabinu pediatrickým pacientům s renální insuficiencí (v klinických studiích definovanou takto: kreatinin v séru ≥ dvojnásobek horního limitu normálních hodnot (ULN) daného věku) nebylo zkoumáno žádnou klinickou studií, přičemž klofarabin se vylučuje především ledvinami. Farmakokinetická data ukazují, že klofarabin se může akumulovat u pacientů se sníženou clearance kreatininu (viz bod 5.2). Při podávání klofarabinu pacientům s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí je tedy třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.2 úprava dávkování). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s náhradou funkce ledvin nebyl stanoven bezpečnostní profil klofarabinu (viz bod 4.3). Zejména během pětidenního podávání klofarabinu se nemají současně podávat léčivé přípravky, které mají souvislost s renální toxicitou, a přípravky, které jsou vylučovány tubulární sekrecí, jako jsou NSAID, amfotericin B, methotrexát, aminosidy, organoplatina, foskarnet, pentamidin, cyklosporin, takrolimus, aciklovir a valganciklovir; mají být upřednostňovány takové léčivé přípravky, u kterých není známa nefrotoxicita (viz body 4.5 a 4.8). Selhání ledvin nebo akutní ledvinné selhání bylo pozorováno jako důsledek infekce, sepse a syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.8). Pacienti mají být sledováni s ohledem na renální toxicitu a v případě potřeby má být podávání klofarabinu ukončeno.
Bylo zjištěno, že frekvence a závažnost nežádoucích účinků, zejména infekce, myelosuprese (neuropenie) a hepatotoxicita se zvyšují, pokud je klofarabin používán v kombinaci. Jestliže je klofarabin používán v kombinaci s dalšími léky, mají být pacienti v této souvislosti pečlivě sledováni.
U pacientů, kteří jsou léčeni klofarabinem, se může vyskytnout zvracení a průjem. Mají být proto poučeni o příslušných opatřeních proti dehydrataci. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou
pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako závratě, omdlévání nebo snížené vylučování moči. Má být zváženo profylaktické podání antiemetik.
Poruchy jater a žlučových cest
S podáváním klofarabinu u pacientů s poruchou funkce jater (bilirubin v séru > 1,5násobek ULN plus AST a ALT > pětinásobek ULN) nejsou žádné zkušenosti, přičemž játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity. Při podávání klofarabinu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je tedy třeba dbát opatrnosti (viz body 4.2 a 4.3). Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat současného podávání léčivých přípravků, které bývají spojovány s hepatální toxicitou (viz body 4.5
a 4.8).
Pokud se u pacienta vyskytne hematologická toxicita neutropenie stupně 4 (ANC < 0,5 × 109/l) trvající 4 týdny a déle, pak má být v příštím cyklu dávka snížena o 25 %.
U každého pacienta, u něhož se buď vyskytne závažná nehematologická toxicita potřetí (toxicita stupně 3 podle kritérií NCI-CTC), nebo u něhož závažná toxicita neustoupí do 14 dnů (s výjimkou nauzey/zvracení), nebo jej neinfekční nehematologická toxicita ohrožuje na životě či mu způsobuje invaliditu (toxicita stupně 4 podle kritérií NCI-CTC), je třeba léčbu klofarabinem ukončit (viz
bod 4.2).
Pacienti, kteří dříve obdrželi transplantáty hematopoetických kmenových buněk (HSCT) mohou být vystaveni vyššímu riziku hepatotoxicity naznačujícímu venookluzivní onemocnění (VOD) po léčbě klofarabinem (40 mg/m2) podávaným v kombinaci s etoposidem (100 mg/m2) a cyklofosfamidem (440 mg/m2). Po uvedení přípravku na trh byly u pediatrických i dospělých pacientů po léčbě klofarabinem hlášeny závažné hepatotoxické nežádoucí účinky venookluzivního onemocnění (VOD) s fatálními následky. Během léčby klofarabinem byly hlášeny případy hepatitidy a jaterního selhání, včetně fatálních případů (viz bod 4.8).
Většina pacientů dostávala přípravný režim zahrnující busulfan, melfalan a/nebo kombinaci cyklofosfamidu a celkového ozařování. Závažné hepatotoxické příhody byly hlášeny ve studii fáze 1/2 kombinované léčby s klofarabinem u pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní akutní leukemií.
V současné době jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti klofarabinu podávaného po více než 3 léčebné cykly.
Přípravek Evoltra obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 72 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 3,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO. Maximální denní dávka tohoto léčivého přípravku odpovídá 23,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO. Přípravek Evoltra je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To musí být bráno v úvahu zvláště u osob na dietě s nízkým obsahem sodíku.
Doposud nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nejsou známy žádné klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky či laboratorními testy.
Klofarabin není detekovatelně metabolizován enzymatickým systémem cytochromu P450 (CYP). Je tedy nepravděpodobné, že by došlo k interakci s léčivými látkami, které inhibují nebo indukují enzymy cytochromu P450. Kromě toho je nepravděpodobné, že by klofarabin inhiboval některý
z 5 hlavních lidských izoforem CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4) nebo že by indukoval 2 z těchto izoforem (1A2 a 3A4) v plazmatických koncentracích, kterých je dosahováno intravenózní infuzí 52 mg/m2/den. Proto se nepředpokládá, že by ovlivnil metabolismus léčivých látek, které jsou známými substráty těchto enzymů.
Klofarabin se vylučuje především ledvinami. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání léčivých přípravků, které mají souvislost s renální toxicitou, a přípravků, které jsou vylučovány tubulární
sekrecí, jako jsou NSAID, amfotericin B, methotrexát, aminosidy, organoplatina, foskarnet, pentamidin, cyklosporin, takrolimus, aciklovir a valganciklovir, a to především v průběhu pětidenního podávání klofarabinu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
Játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity. Proto je třeba, pokud je to možné, se vyhnout současnému podávání léčivých přípravků, které jsou spojovány s hepatální toxicitou (viz body 4.4 a 4.8).
Pacienty užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají vliv na krevní tlak nebo činnost srdce, je třeba po dobu léčby klofarabinem bedlivě sledovat (viz body 4.4 a 4.8).
Antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem ke genotoxickému riziku klofarabinu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku během léčby klofarabinem a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinné antikoncepční metody.
Muži musí používat účinné antikoncepční metody a musí být upozorněni, aby během léčby klofarabinem a 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání klofarabinu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, včetně teratogenity (viz bod 5.3). Klofarabin podávaný během těhotenství může způsobit závažné vrozené vady. Přípravek Evoltra proto nemá být během těhotenství podáván, zvláště ne v průběhu prvního trimestru, pokud to není nezbytně nutné (tj. pouze tehdy, pokud možný přínos pro matku převáží nad riziky pro plod). Pokud pacientka otěhotní během léčby klofarabinem, má být informována o možném nebezpečí pro plod.
Kojení
Není známo, zda se klofarabin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Vylučování klofarabinu do mléka nebylo u zvířat studováno. Vzhledem k možnému výskytu závažných nežádoucích účinků u kojených dětí je však před zahájením léčby přípravkem Evoltra, během léčby a 2 týdny po jejím ukončení třeba přerušit kojení (viz bod 4.3).
Fertilita
Toxicita pro samčí reprodukční orgány v závislosti na dávce byla pozorována u myší, potkanů a psů a toxicita pro samičí reprodukční orgány byla pozorována u myší (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že vliv léčby klofarabinem na fertilitu u člověka není znám, je třeba s pacienty náležitě probrat otázky plánovaného rodičovství.
Studie hodnotící účinky klofarabinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Nicméně je třeba pacienty upozornit, že se u nich mohou v průběhu léčby vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závratě, pocity na omdlení nebo mdloby, a varovat je, aby za takovýchto okolností neřídili ani neobsluhovali stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
U téměř všech pacientů (98 %) se vyskytl alespoň jeden účinek, který zkoušející považoval za nežádoucí účinek související s klofarabinem. Mezi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly:
nauzea (61 % pacientů), zvracení (59 %), febrilní neutropenie (35 %), bolest hlavy (24 %), vyrážka (21 %), průjem (20 %), pruritus (20 %), pyrexie (19 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (15
%), únava (14 %), pocit úzkosti (12 %), zánět sliznic (11 %) a zrudnutí (11 %). U šedesáti osmi pacientů (59 %) se vyskytl alespoň jeden závažný nežádoucí účinek související s klofarabinem. Jeden pacient přerušil léčbu po podání dávky klofarabinu 52 mg/m2/den z důvodu hyperbilirubinemie stupně 4, která byla přičítána klofarabinu, 3 pacienti zemřeli v důsledku nežádoucích účinků, které zkoušející považoval za související s léčbou klofarabinem: jeden pacient zemřel na respirační tíseň, hepatocelulární poškození a syndrom kapilárního úniku; jeden pacient podlehl VRE sepsi a multiorgánovému selhání; a jeden pacient zemřel na septický šok a multiorgánové selhání.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Uváděné informace vycházejí z dat získaných z klinických studií, v nichž 115 pacientům (ve věku > 1 a ≤ 21 let) s ALL nebo s akutní myeloidní leukemií (AML) byla podána alespoň jedna dávka klofarabinu v doporučené dávce 52 mg/m2/den x 5.
Nežádoucí účinky jsou v tabulce uvedené níže řazeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence výskytu (velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000)). Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také v níže uvedené tabulce uvedeny, a to v kategorii četnosti označené jako
„není známo“ (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé kategorie četností jsou nežádoucí účinky řazeny sestupně podle závažnosti.
Pacienti s ALL nebo AML v pokročilém stadiu mohou trpět složitými zdravotními problémy, které mohou ztěžovat vyhodnocení kauzality nežádoucích účinků vzhledem ke značnému množství příznaků souvisejících se základním onemocněním, s progresí tohoto onemocnění a se současným podáváním mnoha léčivých přípravků.
| Nežádoucí účinky, u nichž se předpokládá souvislost s klofarabinem, hlášené s četností ≥ 1/1 000 (tj. u > 1/115 pacientů) v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh | |
| Infekce a infestace | Časté: septický šok*, sepse, bakteriemie, pneumonie, herpes zoster, herpes simplex, orální kandidózaČetnost není známá: kolitida C. difficile |
| Novotvary benigní a maligní (zahrnující cysty a polypy) | Časté: syndrom nádorového rozpadu* |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté: febrilní neutropenieČasté: neutropenie |
| Poruchy imunitního systému | Časté: hypersenzitivita |
| Poruchy metabolismu a výživy | Časté: anorexie, snížená chuť k jídlu, dehydrataceČetnost není známá: hyponatremie |
| Psychiatrické poruchy | Velmi časté: pocit úzkostiČasté: agitovanost, neklid, změna mentálního stavu |
| Poruchy nervového systému | Velmi časté: bolest hlavyČasté: somnolence, periferní neuropatie, parestezie, závrať, tremor |
| Poruchy ucha a labyrintu | Časté: hypakuze |
| Srdeční poruchy | Časté: perikardiální výpotek*, tachykardie* |
| Cévní poruchy | Velmi časté: zrudnutí*Časté: hypotenze*, syndrom kapilárního úniku, hematom |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Časté: respirační tíseň, epistaxe, dyspnoe, tachypnoe, kašel |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté: zvracení, nauzea, průjemČasté: krvácení v ústech, krvácení z dásně, hematemeze, bolest břicha, stomatitida, bolest v epigastriu, proktalgie, vřed v ústechČetnost není známá: zvýšené hodnoty (odpovídající hodnotám při pankreatitidě) sérové amylázy a lipázy,enterokolitida, neutropenická kolitida, zánět céka |
| Poruchy jater a žlučových cest | Časté: hyperbilirubinemie, žloutenka, venookluzivní onemocnění, zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT)* a aspartátaminotransferázy (AST)*, jaterní selháníMéně časté: hepatitida |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté: únava, pyrexie, zánět slizniceČasté: multiorgánové selhání, syndrom systémovézánětlivé odpovědi*, bolest, zimnice, podrážděnost, edém, periferní edém, pocit horka, abnormální pocit |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Velmi časté: syndrom palmoplantární erytrodysestezie, pruritusČasté: makulopapulózní vyrážka, petechie, erytém, svědící vyrážka, kožní exfoliace, generalizovaná vyrážka, alopecie, kožní hyperpigmentace, generalizovaný erytém, erytematózní vyrážka, suchá kůže, hyperhidrózaČetnost není známá: Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté: bolest v končetině, myalgie, bolest kostí, bolest hrudní stěny, artralgie, bolest krku a zad |
| Poruchy ledvin a močových cest | Časté: hematurie*, selhání ledvin, akutní selhání ledvin |
| Vyšetření | Časté: úbytek tělesné hmotnosti |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Časté: kontuze |
* = viz níže
** V této tabulce jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, které se vyskytly alespoň dvakrát (tj. 2 nebo více událostí (1,7 %)).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy krve a lymfatického systému
Nejčastěji pozorované hematologické abnormality nalezené při laboratorním vyšetření u pacientů léčených klofarabinem byly: anémie (83,3 %; 95/114); leukopenie (87,7 %; 100/114); lymfopenie (82,3 %; 93/113), neutropenie (63,7 %; 72/113) a trombocytopenie (80,7 %; 92/114). Většina těchto zjištěných abnormálních nálezů dosahovala stupně ≥ 3.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny prolongované cytopenie (trombocytopenie, anémie, neutropenie a leukopenie) a porucha kostní dřeně. Při nástupu trombocytopenie byly pozorovány krvácivé příhody. Bylo hlášeno krvácení, které může být fatální, a které zahrnovalo cerebrální, gastrointestinální a pulmonální krvácení (viz bod 4.4).
Cévní poruchy
U 64 pacientů ze 115 (55,7 %) se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie cévních poruch. U 23 pacientů ze 115, u kterých se vyskytl nežádoucí účinek spadající do kategorie cévní poruchy, byl tento účinek dáván do souvislosti s podáváním klofarabinu. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bylo zrudnutí (13 nežádoucích účinků, nezávažné) a hypotenze (5 nežádoucích účinků, všechny byly považovány za závažné; viz bod 4.4). Nicméně většina těchto případů hypotenze byla hlášena u pacientů s komplikujícími závažnými infekcemi.
Srdeční poruchy
U 50 % pacientů se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie srdečních poruch. 11 případů u 115 pacientů bylo považováno za případy související s klofarabinem; žádný nebyl závažný. Nejčastější hlášenou srdeční poruchou byla tachykardie (35 %) (viz bod 4.4); 6,1 % (7/115) tachykardií u pacientů bylo považováno za související s klofarabinem. Většina srdečních nežádoucích účinků byla hlášena během prvních dvou cyklů.
Perikardiální výpotek a perikarditida byly hlášeny jako nežádoucí účinky u 9 % pacientů (10/115). Tři z těchto účinků byly následně vyhodnoceny jako související s klofarabinem: perikardiální výpotek (2 nežádoucí účinky, z nichž jeden byl závažný) a perikarditida (1 nežádoucí účinek, nebyl závažný).
Při echokardiografickém vyšetření byly perikardiální výpotek a perikarditida u většiny pacientů (8/10) považovány za asymptomatické a klinicky nevýznamné či málo významné. Nicméně perikardiální výpotek byl klinicky významný u 2 pacientů, kdy byl spojen s hemodynamickou poruchou.
Infekce a infestace
Před zahájením léčby klofarabinem trpělo 48 % pacientů jednou probíhající infekcí nebo několika probíhajícími infekcemi zároveň. Celkem u 83 % pacientů se po podání klofarabinu vyskytla minimálně jedna infekce, včetně mykotické, virové a bakteriální infekce (viz bod 4.4). 21 (18,3 %) nežádoucích účinků bylo považováno za související s klofarabinem, z nich za závažné byly považovány infekce související s katetrem (1 nežádoucí účinek), sepse (2 nežádoucí účinky) a septický šok (2 nežádoucí účinky; jeden pacient zemřel – viz výše).
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny bakteriální, mykotické a virové infekce, které mohou být fatální. Tyto infekce mohou vést k septickému šoku, k selhání dýchacího systému, k selhání ledvin a/nebo k multiorgánovému selhání.
Poruchy ledvin a močových cest
U 41 pacientů ze 115 (35,7 %) se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie poruch ledvin a močových cest. Nejčastěji vyskytující se ledvinovou toxicitou u pediatrických pacientů byla zvýšená hladina kreatininu. Zvýšená hladina kreatininu stupně 3 a 4 se vyskytla u 8 % pacientů. K ledvinové toxicitě mohou přispět nefrotoxické léčivé přípravky, rozpad nádoru a rozpad nádoru s hyperurikemií (viz body 4.3 a 4.4). Hematurie byla pozorována u 13 % pacientů z celkového počtu. Čtyři ledvinové nežádoucí účinky u 115 pacientů byly dávány do souvislosti s podáváním klofarabinu; žádný nebyl závažný; jednalo se o hematurii (3 nežádoucí účinky) a akutní selhání ledvin (1 nežádoucí účinek) (viz body 4.3 a 4.4).
Poruchy jater a žlučových cest
Játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity vyvolané klofarabinem a u 25,2 % pacientů se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek spadající do kategorie poruch jater a žlučových cest (viz body 4.3 a 4.4). Šest nežádoucích účinků bylo považováno za účinky související s klofarabinem. Z nich za závažné byly považovány tyto: cholecystitida (1 nežádoucí účinek), cholelitiáza (1 nežádoucí účinek), hepatocelulární poškození (1 nežádoucí účinek, pacient zemřel – viz výše) a hyperbilirubinemie (1 nežádoucí účinek, pacient přerušil léčbu – viz výše). Dvě hlášení venookluzivní nemoci (VOD) u pediatrických pacientů (1,7 %) byla dávána do souvislosti se studovaným lékem.
Případy VOD hlášené po uvedení přípravku na trh u pediatrických a dospělých pacientů byly spojeny s fatálními následky (viz bod 4.4).
Kromě toho se u 50/113 pacientů léčených klofarabinem vyskytla alespoň velmi vysoká hladina ALT (minimálně stupeň 3 podle kritérií NCI-CTC), u 36/100 zvýšená hladina AST a u 15/114 zvýšená hladina bilirubinu. Ve většině případů došlo při podávání klofarabinu ke zvýšení hladiny ALT a AST do deseti dnů a k navrácení na stupeň 2 nebo pod něj došlo během 15 dní. Tam, kde jsou dostupné následné údaje ze sledování, se zvýšené hodnoty bilirubinu vrátily na stupeň 2 nebo pod něj během 10 dní.
Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) nebo syndrom kapilárního úniku
SIRS nebo syndrom kapilárního úniku (známky a příznaky uvolnění cytokinů, např. tachypnoe, tachykardie, hypotenze, plicní edém) byly hlášeny jako nežádoucí účinky u 5 % pediatrických pacientů (6/115) (5 ALL, 1 ALM) (viz bod 4.4). Bylo hlášeno 13 nežádoucích účinků syndromu rozpadu nádoru, syndromu kapilárního úniku nebo SIRS: SIRS (2, oba považovány za závažné), syndrom kapilárního úniku (4, z nichž 3 byly považovány za závažné a související) a syndrom nádorového rozpadu (7, z nichž 6 bylo považováno za související a 3 byly závažné).
Případy syndromu kapilárního úniku hlášené po uvedení přípravku na trh byly spojeny s fatálními následky (viz bod 4.4).
Gastrointestinální poruchy
Během léčby klofarabinem byl hlášen výskyt enterokolitidy, včetně neutropenické kolitidy, zánětu céka a kolitidy vyvolané C. difficile. Enterokolitida může vést ke komplikacím ve formě nekrózy, perforace nebo sepse a může být spojena s fatálními následky (viz bod 4.4).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
U pacientů, kteří v minulosti užívali klofarabin nebo byli v nedávné době léčeni klofarabinem, byl hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) včetně fatálních případů. Byly také hlášeny další exfoliativní reakce.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Příznaky
Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Nicméně se předpokládá, že možné příznaky předávkování by zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem a těžký útlum kostní dřeně. Doposud byla nejvyšší dávka podaná člověku 70 mg/m2 podávaných po dobu 5 po sobě následujících dní (2 pediatričtí pacienti s ALL). Toxicity pozorované u těchto pacientů zahrnovaly zvracení, hyperbilirubinemii, zvýšené hladiny transamináz a makulopapulózní vyrážku.
Léčba
Specifické antidotum neexistuje. Doporučuje se okamžitě přerušit léčbu, bedlivě sledovat pacienta a zahájit příslušná podpůrná opatření.
Farmakologické vlastnosti - EVOLTRA 1MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BB06. Mechanismus účinku
Klofarabin je antimetabolit purinového nukleosidu. Jeho protinádorový účinek je zřejmě založen na třech mechanismech:
-
Inhibice DNA polymerázy alfa, která má za následek ukončení prodlužování řetězce DNA a/nebo syntézy/opravy DNA.
-
Inhibice ribonukleotidreduktázy s redukcí buněčných poolů deoxynukleotidtrifosfátu (dNTP).
-
Narušení integrity membrány mitochondrií s uvolněním cytochromu C a jiných proapoptotických faktorů vedoucích k programované buněčné smrti i u nedělících se lymfocytů.
Nejprve musí dojít k difuzi či transportu klofarabinu do cílových buněk, kde následně dojde
k fosforylaci na mono- a bifosfáty prostřednictvím nitrobuněčných kináz, a nakonec na aktivní konjugát klofarabin 5´-trifosfát. Klofarabin vykazuje vysokou afinitu k jednomu z aktivujících fosforylujících enzymů, deoxycytidinkináze, která převyšuje afinitu přirozeného substrátu, deoxycytidinu.
Kromě toho klofarabin vykazuje vyšší resistenci vůči buněčné degradaci adenosindeaminázou a sníženou náchylnost k fosforolytickému štěpení než jiné léčivé látky v této třídě, přičemž afinita klofarabintrifosfátu k alfa polymeráze DNA a ribonukleotidreduktáze je podobná jako afinita deoxyadenosintrifosfátu, nebo vyšší.
Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že klofarabin inhibuje buněčný růst v mnoha rychle proliferujících hematologických buněčných liniích a buněčných liniích pevných tumorů a je pro ně cytotoxický. Dále projevoval aktivitu vůči inaktivním lymfocytům a makrofágům. Klofarabin dále zpomaloval růst nádorů a v některých případech vyvolal regresi nádoru v řadě různých lidských i myších štěpů tumorů z cizí tkáně implantované myším.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost: Aby bylo možno systematicky hodnotit odpovědi pozorované u pacientů, stanovil nezaslepený nezávislý panel pro hodnocení odpovědí (Independent Response Review Panel – IRRP) následující počty léčebných odpovědí na základě definic stanovených Skupinou pro dětskou onkologii (Children´s Oncology Group):
CR = Úplná remise Pacienti, kteří splní všechna následující kritéria:≥ 100 × 109/l a ANC ≥ 1,0 × 109/l) CRp = Úplná remise s chybějící kompletní obnovou trombocytů PR = Částečná remise Pacienti, kteří splní všechna následující kritéria: Výskyt celkové remise (OR) -
Bez průkazu blastů v oběhu nebo extramedulárního onemocnění
-
Kostní dřeň M1 (≤ 5 % blastů)
-
Normalizace krevního obrazu (trombocyty
-
Pacienti splňující všechna kritéria CR s výjimkou obnovy počtu trombocytů na hodnotu > 100 × 109/l
-
Úplné vymizení blastů z oběhu
-
Kostní dřeň M2 (≥ 5 % a ≤ 25 % blastů) a přítomnost normálních progenitorových buněk
-
Kostní dřeň M1, která nesplnila kritéria CR nebo CRp
-
(Počet pacientů s CR + počet pacientů s CRp) ÷ počet vyhovujících pacientů, jimž byl podáván klofarabin
Bezpečnost a účinnost klofarabinu byly hodnoceny v otevřené nesrovnávací studii fáze I s eskalací dávek u 25 pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní leukemií (17 ALL, 8 AML), u nichž byla standardní léčba neúspěšná nebo pro něž neexistovala jiná léčebná možnost. Dávkování bylo zahájeno na 11,25 mg/m2/den a zvyšovalo se na 15, 30, 40, 52 a 70 mg/m2/den podávaných intravenózní infuzí po dobu 5 dní jednou za 2 až 6 týdnů v závislosti na toxicitě a odpovědi. Devět ze 17 ALL pacientů bylo léčeno klofarabinem v dávce 52 mg/m2/den. Ze 17 pacientů s ALL bylo u
2 dosaženo úplné remise (12 %, CR) a u 2 částečné remise (12 %, PR), a to při různých dávkách. Toxicity vyžadující omezení dávky v této studii byly: hyperbilirubinemie, zvýšené hladiny
transamináz a makulopapulózní vyrážka projevující se při dávce 70 mg/m2/den (2 pacienti s ALL, viz bod 4.9).
Uskutečnila se multicentrická otevřená nesrovnávací studie klofarabinu fáze II s cílem stanovit celkový výskyt remise (OR) u pacientů značně zatížených předchozí léčbou (≤ 21 let při počáteční diagnóze) s relabující či refrakterní ALL definovanou podle francouzsko-americko-britské klasifikace. Maximální tolerovaná dávka zjištěná ve výše uvedené studii fáze I činila 52 mg/m2/den formou intravenózní infuze po 5 po sobě jdoucích dní jednou za 2 až 6 týdnů. Níže uvedená tabulka uvádí souhrn klíčových výsledků účinnosti v této studii.
Pacienti s ALL nesměli vyhovět kritériím léčby s vyšším léčebným potenciálem a museli být
v druhém či následném relabujícím a/nebo refrakterním stadiu nemoci, tzn. pacienti, u nichž nedošlo po minimálně dvou předchozích léčebných režimech k remisi. Před zařazením do studie absolvovalo 58 ze 61 pacientů (95 %) 2 až 4 různé indukční režimy a 18/61 (30 %) těchto pacientů absolvovalo alespoň 1 předchozí transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Medián věku léčených pacientů (37 mužského pohlaví a 24 ženského pohlaví) byl 12 let.
Podávání klofarabinu mělo za následek výrazné a rychlé snížení leukemických buněk v periferním oběhu u 31 ze 33 pacientů (94 %), u nichž byl na vstupu měřitelný absolutní počet blastů. U
12 pacientů, kteří dosáhli celkové remise (CR + CRp), činil medián přežití 69,5 týdne od data ukončení sběru dat. Odpovědi byly pozorovány u různých imunofenotypů ALL, včetně pre-B buněk a T-buněk. Ačkoliv počet transplantací nebyl cílovým parametrem účinnosti studie, 10/61 pacientů
(16 %) absolvovalo HSCT po léčbě klofarabinem (3 po dosažení CR, 2 po CRp, 3 po PR, 1 pacient, jehož léčbu vyhodnotil IRRP jako neúspěšnou, a 1 pacient, který byl ze strany IRRP považován za nevyhodnotitelného). Délka odpovědi je u pacientů, kteří absolvovali HSCT, zavádějící.
Výsledky účinnosti z pivotní studie u pacientů (≤ 21 let při počáteční diagnóze) s relabující či refrakterní ALL po min. dvou předchozích léčebných režimech Kategorie odpovědi Pacienti ITT*(n = 61) Medián trvání remise (v týdnech) (95 % CI) Medián času do progrese (v týdnech)**(95 % CI) Medián celkového přežití (v týdnech) (95 % CI) Celková remise 12 32,0 38,2 69,5 (CR + CRp) (20 %) (9,7 až 47,9) (15,4 až 56,1) (58,6 až -) CR 7 47,9 56,1 72,4 (12 %) (6,1 až -) (13,7 až -) (66,6 až -) CRp 5 28,6 37,0 53,7 (8 %) (4,6 až 38,3) (9,1 až 42) (9,1 až -) PR 6 11,0 14,4 33,0 (10 %) (5,0 až -) (7,0 až -) (18,1 až -) CR + CRp + PR 18 21,5 28,7 66,6 (30 %) (7,6 až 47,9) (13,7 až 56,1) (42,0 až -) Neúspěšná léčba 33 Neuplatňuje se (54 %) 4,0 7,6 Nelze hodnotit 10 Neuplatňuje se (3,4 až 5,1) (6,7 až 12,6) (16 %) Všichni pacienti 61 Neuplatňuje se 5,4 12,9 (100 %) (4,0 až 6,1) (7,9 až 18,1) * ITT = intention to treat (všichni zařazení pacienti)**Pacienti přežívající ve stadiu remise v době posledního následného sledování byli v tomtočasovém bodě roztříděni pro účely analýzy. Individuální délka remise a údaje o přežití pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRp
Nejlepší odpověď Doba do OR (týdny) Délka remise (týdny) Celkové přežití (týdny) Pacienti, kteří nepodstoupili transplantaci CR 5,7 4,3 66,6 CR 14,3 6,1 58,6 CR 8,3 47,9 66,6 CRp 4,6 4,6 9,1 CR 3,3 58,6 72,4 CRp 3,7 11,7 53,7 Pacienti, kteří podstoupili transplantaci při pokračující remisi * CRp 8,4 11,6+ 145,1+ CR 4,1 9,0+ 111,9+ CRp 3,7 5,6+ 42,0 CR 7,6 3,7+ 96,3+ Pacienti, kteří podstoupili transplantaci po alternativní léčbě nebo relapsu * CRp 4,0 35,4 113,3+** CR 4,0 9,7 89,4*** * Délka remise cenzorována v okamžiku transplantace
** Pacient podstoupil transplantaci po alternativní léčbě
*** Pacient podstoupil transplantaci po relapsu
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.
-
Absorpce a distribuce
Farmakokinetika klofarabinu byla studována u 40 pacientů s relabující nebo refrakterní ALL či AML ve věku od 2 do 19 let. Pacienti byli zařazeni do jedné studie fáze I (n=12) nebo dvou studií fáze II (n=14/n=14) zkoumající bezpečnost a účinnost. Pacientům bylo podáváno několik dávek klofarabinu cestou intravenózní infuze (viz bod 5.1).
| Farmakokinetika u pacientů s relabující či refrakterní ALL nebo AML ve věku od 2 do 19 let po podání několika dávek klofarabinu cestou intravenózní infuze | ||
| Parametr | Odhady vycházející z nekompartmentové analýzy(n=14 / n=14) | Odhady vycházející z jiné analýzy |
| Distribuce: | ||
| Distribuční objem (v rovnovážném stavu) | 172 l/m2 | |
| Vazby na plazmatické proteiny | 47,1 % | |
| Albumin v séru | 27,0 % | |
| Eliminace: | ||
| β poločas klofarabinu | 5,2 hodin | |
| poločas klofarabin trifosfátu | > 24 hodin | |
| Systémová clearance | 28,8 l/h/m2 | |
| Renální clearance | 10,8 l/h/m2 | |
| Dávka vyloučená močí | 57 % | |
Analýza s mnoha proměnnými prokázala, že farmakokinetika klofarabinu závisí na hmotnosti, a ačkoliv počet leukocytů byl stanoven jako faktor působící na farmakokinetiku klofarabinu, bylo patrné, že režim dávkování pro jednotlivé pacienty nelze na základě počtu leukocytů individuálně stanovit. Intravenózní infuze klofarabinu v dávce 52 mg/m2 vedla ke stejné expozici napříč širokou škálou hmotností. Nicméně Cmax je nepřímo úměrná hmotnosti pacienta, a tudíž malé děti mohou mít na konci infuze vyšší Cmax než typické 40kg dítě, jemuž je podávána stejná dávka klofarabinu na m2. Proto je třeba u dětí do 20 kg dobu podávání infuze prodloužit (viz bod 4.2).
Biotransformace a eliminace
Klofarabin je eliminován kombinací renální a nerenální exkrece. Po 24 hodinách se přibližně 60 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí. Rychlost clearance klofarabinu je zřejmě daleko vyšší než rychlost glomerulární filtrace, což nasvědčuje tomu, že filtrace a tubulární sekrece jsou mechanismy eliminace ledvinami. Klofarabin však není detekovatelně metabolizován enzymatickým systémem cytochromu P450 (CYP), cykly nerenální eliminace nejsou v současné době známy.
Mezi pacienty s ALL a AML či mezi ženami a muži nebyly pozorovány žádné zřejmé rozdíly ve farmakokinetice.
V této skupině pacientů nebyl stanoven žádný vztah mezi expozicí klofarabinu/klofarabin trifosfátu a jejich účinností či toxicitou.
Zvláštní skupiny pacientů
Dospělí pacienti (> 21 a < 65 let)
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, aby bylo možno stanovit bezpečnost a účinnost klofarabinu u dospělých pacientů. Nicméně farmakokinetika klofarabinu u dospělých pacientů s relabující či refrakterní AML po podání jedné dávky 40 mg/m2 klofarabinu intravenózní infuzí po dobu jedné hodiny byla srovnatelná s výše uvedenou farmakokinetikou u pacientů ve věku od 2 do 19 let s relabující nebo refrakterní ALL či AML po podání 52 mg/m2 klofarabinu intravenózní infuzí po dobu 2 hodin po 5 po sobě následujících dní.
Starší osoby (≥ 65 let)
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, aby bylo možno stanovit bezpečnost a účinnost klofarabinu u pacientů ve věku 65 let nebo starších.
Porucha funkce ledvin
Stávající údaje o farmakokinetice klofarabinu u pediatrických pacientů se sníženou clearance kreatininu jsou omezené. Nicméně tyto údaje naznačují, že klofarabin se může u takovýchto pacientů kumulovat (viz obr. níže).
Populační farmakokinetická data dospělých a pediatrických pacientů naznačují, že pacienti se stabilním středně těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu 30 – < 60 ml/min), kterým je podávána poloviční dávka, jsou vystaveni podobnému množství klofarabinu jako pacienti s normální funkcí ledvin, kteří dostávají plnou dávku.
Hodnota AUC0-24 hod. klofarabinu podle odhadů výchozí clearance kreatininu u pacientů ve věku od 2 do 19 let s relabující či refrakterní ALL nebo AML (n=11 / n=12) po podání několika dávek klofarabinu intravenózní infuzí
(odhad clearance kreatininu stanoven pomocí Schwartzova vzorce)
Klofarabin AUC 0-24 hodin (ng*h/ml)3000
2500
2000
1500
1000
500
0
0 50 100 150 200 250
Odhadovaná clearance kreatininu (ml/min)Porucha funkce jater
S podáváním klofarabinu pacientům s poruchou funkce jater (bilirubin v séru > 1,5násobek ULN plus AST a ALT > 5násobek ULN) nejsou žádné zkušenosti, přičemž játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity (viz bod 4.3 a 4.4).
Farmaceutické údaje - EVOLTRA 1MG/ML
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
3 roky
Naředěný koncentrát je chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 3 dnů, pokud je uchováván při teplotě od 2 °C do 8 °C a při pokojové teplotě (do 25 °C). Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím
v odpovědnosti uživatele a obvykle nemají být delší než 24 hodin při teplotě od 2 °C
do 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Skleněná injekční lahvička (třídy I) se zátkou z brombutylové pryže, polypropylenovým odtrhovacím víčkem a hliníkovým uzávěrem. Injekční lahvičky obsahují 20 ml koncentrátu pro infuzní roztok a jsou zabaleny v krabičce.
Krabička obsahuje 1, 3, 4, 10 nebo 20 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Zvláštní opatření pro podávání
Přípravek Evoltra 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok se musí před podáním naředit. Koncentrát se přefiltruje přes sterilní stříkačkový filtr o velikosti pórů 0,2 mikrometru a poté se naředí roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) na intravenózní infuzi, čímž se získá celkový objem podle příkladů uvedených v tabulce níže. Nicméně konečný objem roztoku se může lišit podle klinického stavu pacienta a podle uvážení lékaře. (Pokud nelze použít stříkačkový filtr 0,2 mikrometru, koncentrát se přefiltruje pomocí filtru o velikosti pórů 5 mikrometrů, naředí se a poté se podává přes in-line filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometru.)
| Rozpis navrhovaného ředění na základě doporučené dávky klofarabinu 52 mg/m2/den | ||
| Plocha tělesného povrchu (m2) | Koncentrát (ml)* | Celkový naředěný objem |
| ≤ 1,44 | ≤ 74,9 | 100 ml |
| 1,45 až 2,40 | 75,4 až 124,8 | 150 ml |
| 2,41 až 2,50 | 125,3 až 130,0 | 200 ml |
| *Jeden ml koncentrátu obsahuje 1 mg klofarabinu. Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje 20 mg klofarabinu. U pacientů, jejichž plocha tělesného povrchu je ≤ 0,38 m2, bude k vytvoření doporučené denní dávky klofarabinu zapotřebí pouze část obsahu jedné injekční lahvičky. Ovšem u pacientů, jejichž plocha tělesného povrchu je > 0,38 m2, bude k vytvoření doporučené denní dávkyklofarabinu zapotřebí obsahu 1 až 7 injekčních lahviček. | ||
Naředěný koncentrát má být čirý, bezbarvý roztok. Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda roztok neobsahuje žádné částice a zda nedošlo k nežádoucímu zabarvení.
Pokyny pro zacházení
Dodržujte postupy pro správné zacházení s cytostatiky. S cytotoxickými léčivými přípravky zacházejte opatrně.
Při manipulaci s přípravkem Evoltra se doporučuje používat jednorázové rukavice a ochranný oděv. Pokud přípravek přijde do styku s očima, kůží či sliznicí, ihned jej vypláchněte velkým množstvím vody.
S přípravkem Evoltra nesmí manipulovat těhotné ženy. Likvidace
Přípravek Evoltra je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.