ITOVEBI 9MG Potahovaná tableta

Přípravek Itovebi v kombinaci s palbociklibem a fulvestrantem je indikován k léčbě dospělých pacientů s estrogen-receptor (ER) pozitivním, HER2 negativním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s mutací genu PIK3CA po relapsu během adjuvantní endokrinní léčby nebo do 12 měsíců od jejího dokončení (viz bod 5.1).

Je třeba, aby pacienti dříve léčení inhibitorem CDK 4/6 v (neo)adjuvantním režimu, měli interval

alespoň 12 měsíců mezi ukončením léčby inhibitorem CDK 4/6 a detekcí rekurence.

U pre/perimenopauzálních žen a u mužů je třeba kombinovat endokrinní terapii s agonistou

luteinizačního hormonu (LHRH).

Léčbu přípravkem Itovebi má zahájit lékař se zkušenostmi s protinádorovou terapií.

Pacienty s ER pozitivním, HER2 negativním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu je třeba vybírat k léčbě přípravkem Itovebi na základě přítomnosti jedné nebo více mutací genu PIK3CA ve vzorku nádorové tkáně nebo plazmy pomocí in vitro diagnostického (IVD) zdravotnického prostředku s označením CE s odpovídajícím zamýšleným účelem (viz bod 5.1). Není-li prostředek IVD s označením CE k dispozici, má se použít alternativní validovaný test. Není-li mutace přítomna

v jednom typu vzorku, může být přítomna v jiném typu vzorku, je-li k dispozici. Dávkování

Doporučená dávka přípravku Itovebi je 9 mg perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla.

Přípravek Itovebi má být podáván v kombinaci s palbociklibem a fulvestrantem. Doporučená dávka palbociklibu je 125 mg perorálně jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů, po které následuje 7 dnů bez léčby; celý cyklus dohromady tak tvoří 28 dnů. Doporučená dávka fulvestrantu je 500 mg podávaných intramuskulárně ve dnech 1, 15 a 29, a pak jednou měsíčně. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro palbociklib a fulvestrant.

Léčba pre/perimenopauzálních žen a mužů přípravkem Itovebi má dále zahrnovat agonistu LHRH

v souladu s místní klinickou praxí.

Délka léčby

Doporučuje se pokračovat v léčbě přípravkem Itovebi do progrese onemocnění nebo nepřijatelné

toxicity.

Opožděné nebo vynechané dávky

Pacientům je třeba doporučit, aby dávku užívali každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud dojde

k vynechání dávky přípravku Itovebi, lze ji užít do 9 hodin po obvyklé době užití. Po více než

9 hodinách je třeba dávku pro daný den vynechat. Následující den je třeba přípravek Itovebi užít

v obvyklou dobu. Pokud pacient zvrací po užití dávky přípravku Itovebi, není třeba užít ve stejný den další dávku, ale je třeba pokračovat v obvyklém dávkování následující den v obvyklou dobu.

Úprava dávkování

K úpravě nežádoucích účinků může být třeba dočasné přerušení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Itovebi. Tabulka 1 uvádí doporučené úpravy dávky v případě nežádoucích účinků.

Tabulka 1: Doporučené snížení dávky v případě nežádoucích účinků

Dávku přípravku Itovebi lze opět zvýšit na maximální denní dávku 9 mg na základě klinického zhodnocení pacienta ošetřujícím lékařem. Doporučená úprava dávkování v případě specifických nežádoucích účinků je uvedena v tabulkách 2-4.

Hyperglykemie

Tabulka 2: Úprava dávky a léčba hyperglykemie

• Nevyžaduje se žádná úprava dávky přípravku Itovebi.

• Zvažte úpravy stravy (např. nízkosacharidová dieta) a zajistěte

• U pacientů s rizikovými faktory hyperglykemie^c zvažte nasazení nebo intenzifikaci perorální antihyperglykemické léčby^b.

• Přerušte léčbu přípravkem Itovebi, dokud glykemie nalačno

• Nasaďte nebo intenzifikujte antihyperglykemickou léčbu^b.

• Pokračujte v léčbě přípravkem Itovebi se stejnou úrovní dávky.

• Při přetrvávající glykemii nalačno > 200 – 250 mg/dl (> 11,1 – 13,9 mmol/l) po dobu 7 dnů při odpovídající

• Přerušte léčbu přípravkem Itovebi.

• Nasaďte nebo intenzifikujte antihyperglykemickou léčbu^b.

• Je-li třeba, zajistěte odpovídající hydrataci.

• Při poklesu glykemie nalačno na ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) během 7 dnů pokračujte v léčbě přípravkem Itovebi se stejnou úrovní dávky.

• Při poklesu glykemie nalačno na ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) během ≥ 8 dnů pokračujte v léčbě přípravkem Itovebi s o jednu úroveň nižší dávkou (viz tabulka 1).

• Při opakované hodnotě glykemie nalačno > 250 až 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) během 30 dnů přerušte léčbu přípravkem Itovebi, dokud glykemie nalačno neklesne

• Přerušte léčbu přípravkem Itovebi.

• Nasaďte nebo intenzifikujte antihyperglykemickou léčbu^b.

• Vyhodnoťte hypovolemii a ketózu a zajistěte odpovídající

• Při poklesu glykemie nalačno na ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) pokračujte v léčbě přípravkem Itovebi s o jednu úroveň nižší dávkou (viz tabulka 1).

• Při opakované hodnotě glykemie nalačno > 500 mg/dl

Stomatitida

Tabulka 3: Úprava dávky a léčba stomatitidy

• Nevyžaduje se žádná úprava dávky přípravku Itovebi.

• Nasaďte nebo intenzifikujte vhodnou farmakoterapii (např.

• Vysaďte přípravek Itovebi do návratu na stupeň ≤ 1.

• Nasaďte nebo intenzifikujte vhodnou farmakoterapii.

• Při opakovaném výskytu stomatitidy stupně 2 vysaďte přípravek Itovebi do návratu na stupeň ≤ 1, pak pokračujte

• Vysaďte přípravek Itovebi do návratu na stupeň ≤ 1.

• Nasaďte nebo intenzifikujte vhodnou farmakoterapii. Pokračujte v léčbě přípravkem Itovebi s o jednu úroveň nižší dávkou (viz tabulka 1).

• Trvale ukončete léčbu přípravkem Itovebi.

Ostatní nežádoucí účinky

Tabulka 4: Úprava dávky a léčba ostatních nežádoucích účinků

• Nevyžaduje se žádná úprava dávky přípravku Itovebi.

• Zvažte přerušení léčby přípravkem Itovebi v klinicky

• Pokračujte v léčbě přípravkem Itovebi se stejnou úrovní

• Přerušte léčbu přípravkem Itovebi do návratu na stupeň ≤ 1.

• Pokračujte v léčbě přípravkem Itovebi se stejnou úrovní dávky nebo s o jednu úroveň nižší dávkou na základě klinického zhodnocení (viz tabulka 1).

• Přerušte léčbu přípravkem Itovebi do návratu na stupeň ≤ 1.

• Pokračujte v léčbě přípravkem Itovebi s o jednu úroveň

• Trvale ukončete léčbu přípravkem Itovebi.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Itovebi u dětí a dospívajících ve věku 0 až 17 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování přípravku Itovebi na základě populační farmakokinetické analýzy. Údaje o pacientech ve věku ≥ 65 let jsou omezené (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Doporučená úvodní dávka přípravku Itovebi pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30 až < 60 ml/min podle rovnice CKD-EPI) je 6 mg perorálně jednou denně a pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle rovnice CKD-EPI) je 3 mg perorálně

jednou denně. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60 až < 90 ml/min) se nevyžaduje žádná úprava dávkování.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > horní hranice normálních hodnot [ULN] až ≤ 1,5 × ULN nebo AST > ULN a celkový bilirubin ≤ ULN) se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Bezpečnost a účinnost přípravku Itovebi u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater nebyly stanoveny (viz bod 5.2).

Způsob podání

Přípravek Itovebi se užívá perorálně. Tablety lze užívat nezávisle na jídle. Tablety se polykají v celku a nesmí se kousat, drtit, rozpouštět ani dělit.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hyperglykemie

Bezpečnost a účinnost přípravku Itovebi u diabetiků 1. typu nebo diabetiků 2. typu vyžadujících průběžnou antihyperglykemickou léčbu nebyly hodnoceny, protože tito pacienti byli vyloučeni ze studie INAVO120. Pouze 1 diabetik 2. typu byl zařazen do ramena s přípravkem Itovebi ve studii INAVO120, což je třeba zohlednit při předepisování přípravku Itovebi pacientům s diabetem mellitem. Pacienti s diabetem mellitem v osobní anamnéze mohou během léčby přípravkem Itovebi vyžadovat intenzivnější antihyperglykemickou léčbu a častější měření glykemie nalačno. Léčba přípravkem Itovebi nemá být zahájena, dokud není optimalizována glykemie nalačno. Před zahájením léčby přípravkem Itovebi je třeba zvážit poradu s lékařem s praxí v léčbě hyperglykemie.

U pacientů léčených přípravkem Itovebi byla často hlášena hyperglykemie včetně ketoacidózy s fatálními komplikacemi.

Ve studii INAVO120 byla hyperglykemie léčena pomocí antihyperglykemické léčby a úpravou léčby přípravkem Itovebi podle klinické indikace (viz bod 4.8). Při hyperglykemii lze použít jako záchrannou léčbu krátkodobě podávaný inzulin. Zkušenosti s podáváním inzulinu pacientům léčeným přípravkem Itovebi jsou omezené. Je třeba zvážit možnost hypoglykemie při užívání antidiabetik (např. inzulin, sulfonylurea), pokud jsou používány k léčbě hyperglykemie před přerušením nebo ukončením léčby přípravkem Itovebi.

Před zahájením léčby přípravkem Itovebi je třeba pacienty poučit o známkách a příznacích hyperglykemie (např. nadměrná žízeň, časté močení, rozmazané vidění, zmatenost, potíže s dýcháním nebo zvýšená chuť k jídlu spojená s úbytkem tělesné hmotnosti) a o nutnosti okamžitě vyhledat lékaře, pokud se tyto příznaky vyskytnou. Před zahájením léčby a během ní je třeba zajistit optimální hydrataci.

Před zahájením léčby přípravkem Itovebi a pravidelně během ní je třeba u pacientů měřit glykemii nalačno (glukózu v plazmě nalačno [FPG] nebo glukózu v krvi nalačno [FBG]) a glykovaný hemoglobin [HbA1C] (viz tabulka 5). U pacientů s rizikovými faktory pro hyperglykemii nebo

u pacientů s výskytem hyperglykemie je třeba zvážit zahájení domácího měření glykemie nalačno. U pacientů s rizikovými faktory hyperglykemie lze zvážit premedikaci metforminem. Všechny pacienty je třeba poučit o změnách životního stylu (např. úpravách stravy, pohybové aktivitě).

Tabulka 5: Plán měření glykemie nalačno a HbA1C

Stomatitida

U pacientů léčených přípravkem Itovebi byla hlášena stomatitida (viz bod 4.8). Podle závažnosti stomatitidy lze podávání přípravku Itovebi přerušit, omezit nebo trvale ukončit (viz tabulka 3).

Ve studii INAVO120 byla k profylaxi stomatitidy doporučena ústní voda s obsahem kortikosteroidu. Z pacientů léčených přípravkem Itovebi v kombinaci s palbociklibem a fulvestrantem použilo profylaxi s obsahem dexamethasonu 19,1 % a profylaxi s obsahem triamcinolonu 1,2 % pacientů.

Pacienty je třeba poučit, aby při první známce stomatitidy začali používat ústní vodu bez alkoholu, ale s obsahem kortikosteroidu a aby nepoužívali ústní vody s alkoholem nebo peroxidem, které mohou stomatitidu zhoršovat (viz bod 4.8). Je třeba zvážit úpravy stravy (např. vyhýbat se kořeněným pokrmům).

Použití u pacientů, kteří byli dříve léčení inhibitorem CDK 4/6

U pacientů, kteří byli dříve léčení inhibitorem CDK 4/6 v rámci neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby, jsou informace o účinnosti kombinace přípravku Itovebi, palbociklibu a fulvestrantu velmi omezené. U těchto pacientů může být účinnost nižší.

Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Inhibitory a induktory CYP

Výsledky klinických studií ukázaly, že hlavní metabolity inavolisibu nejsou zprostředkovány enzymy CYP a že hlavní metabolickou cestou byla hydrolýza. To naznačuje nízkou pravděpodobnost klinicky relevantních interakcí mezi inavolisibem a inhibitory nebo induktory CYP.

Substráty CYP

Inavolisib indukuje CYP3A a je časově závislým inhibitorem CYP3A in vitro. Z tohoto důvodu je třeba inavolisib používat opatrně v kombinaci s citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. alfentanil, astemizol, cisaprid, cyklosporin, chinidin, sirolimus, takrolimus), protože inavolisib může zvyšovat nebo snižovat systémovou expozici těmto substrátům.

Inavolisib navíc indukuje CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 in vitro. Z tohoto důvodu je třeba inavolisib používat opatrně v kombinaci s citlivými substráty těchto enzymů s úzkým terapeutickým rozmezím (např. paklitaxel, warfarin, fenytoin, S-mefenytoin), protože inavolisib může snižovat jejich systémovou expozici a následně vést ke snížené účinnosti.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy

Pacientky je třeba poučit, že během léčby přípravkem Itovebi a 1 týden po poslední dávce přípravku

Itovebi mají používat účinnou nehormonální antikoncepci.

Muži

Není známo, zda je inavolisib přítomen ve spermatu. K zabránění případné expozici plodu během těhotenství je třeba, aby muži s partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami používali kondom během léčby přípravkem Itovebi a 1 týden po poslední dávce přípravku Itovebi.

Těhotenství

U pacientek ve fertilním věku je třeba před zahájením léčby přípravkem Itovebi zkontrolovat, zda nejsou těhotné. Těhotné pacientky je třeba jednoznačně poučit o možném riziku pro plod.

Údaje o podávání inavolisibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Itovebi se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se inavolisib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Itovebi a po dobu 1 týdne od poslední dávky přípravku Itovebi přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku inavolisibu na fertilitu u lidí. Podle studií na zvířatech může

inavolisib ovlivnit fertilitu žen a reprodukční potenciál mužů (viz bod 5.3).

Přípravek Itovebi má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože během léčby přípravkem Itovebi byla hlášena únava.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů, kteří užívali přípravek Itovebi, byly hyperglykemie (59,9 %), stomatitida (51,2 %), průjem (48,1 %), trombocytopenie (48,1 %), únava (37,7 %), anemie (37 %), nauzea (27,8 %), snížená chuť k jídlu (23,5 %), vyrážka (22,8 %), bolest hlavy (21 %), snížení tělesné hmotnosti (17,3 %), zvracení (14,8 %) a infekce močových cest (13 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky hlášenými u pacientů, kteří užívali přípravek Itovebi,

byly anemie (1,9 %), průjem (1,2 %) a infekce močových cest (1,2 %).

K trvalému vysazení přípravku Itovebi kvůli nežádoucímu účinku došlo u 3,1 % pacientů. Nežádoucími účinky vedoucími k trvalému vysazení přípravku Itovebi byly hyperglykemie (1,2 %), stomatitida (0,6 %), zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) (0,6 %) a snížení tělesné hmotnosti

(0,6 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 6 uvádí nežádoucí účinky na základě údajů o 162 pacientech s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří užívali přípravek Itovebi v kombinaci s palbociklibem

a fulvestrantem v randomizované studii fáze 3 INAVO120, a po uvedení na trh, seřazené podle tříd orgánových systémů MedDRA. Medián délky léčby přípravkem Itovebi v době analýzy byl 9,2 měsíce (rozmezí od 0 do 38,8 měsíce).

Nežádoucí účinky v každé třídě systémových orgánů jsou řazeny podle četnosti výskytu od nejčastějších po nejméně časté. Odpovídající kategorie četnosti jednotlivých nežádoucích účinků jsou vymezeny takto: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000 pacientů); velmi vzácné

(< 1/10 000 pacientů); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé kategorii četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Itovebi

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hyperglykemie

Ve studii INAVO120 byla hlášena hyperglykemie jakéhokoliv stupně u 59,9 % pacientů léčených přípravkem Itovebi v kombinaci s palbociklibem a fulvestrantem; příhody stupně 2 byly hlášeny u 38,3 % pacientů a příhody stupně 3 byly hlášeny u 5,6 % pacientů (na základě kritérií CTCAE

verze 5.0). Míra prvního výskytu hyperglykemických epizod u pacientů, u kterých se hyperglykemie vyskytla, byla nejvyšší během prvních dvou měsíců léčby s mediánem doby do prvního výskytu 7 dnů (rozmezí od 2 do 955 dnů).

Z 97 pacientů, kteří užívali přípravek Itovebi v kombinaci s palbociklibem a fulvestrantem a u kterých se vyskytla hyperglykemie, užívalo 74,2 % (72/97) antihyperglykemika včetně inhibitorů SGLT2, thiazolidindionů a inhibitorů DPP-4 k profylaxi nebo léčbě hyperglykemie. Všichni pacienti, kteří užívali antihyperglykemika, užívali metformin v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihyperglykemiky (tj. inzulinem, inhibitory DPP-4 a sulfonylureou) a 11,3 % (11/97) dostávalo inzulin (viz bod 4.4).

Medián doby do zlepšení u pacientů s glykemií nalačno > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) se zlepšením

nejméně o jednu úroveň (viz tabulka 2) (n = 52) byl 8 dnů (rozmezí od 2 do 43 dnů).

Hyperglykemie vedla k přerušení léčby přípravkem Itovebi u 27,8 % pacientů, ke snížení dávky přípravku Itovebi u 2,5 % pacientů a k trvalému ukončení léčby přípravkem Itovebi u 1,2 % pacientů.

Stomatitida

Stomatitida byla hlášena u 51,2 % pacientů léčených přípravkem Itovebi v kombinaci s palbociklibem a fulvestrantem; příhody stupně 1 byly hlášeny u 32,1 % pacientů, příhody stupně 2 byly hlášeny

u 13,6 % a příhody stupně 3 byly hlášeny u 5,6 % pacientů. Medián doby do prvního výskytu

u pacientů, u kterých se stomatitida vyskytla, byl 13 dnů (rozmezí od 1 do 610 dnů).

Stomatitida vedla k přerušení léčby přípravkem Itovebi u 9,9 % pacientů, ke snížení dávky přípravku

Itovebi u 3,7 % pacientů a k trvalému ukončení léčby přípravkem Itovebi u 0,6 % pacientů.

Ústní vodu s obsahem dexamethasonu k léčbě stomatitidy použilo 24,1 % z pacientů léčených přípravkem Itovebi v kombinaci s palbociklibem a fulvestrantem (viz bod 4.4).

Průjem

Průjem byl hlášen u 48,1 % pacientů léčených přípravkem Itovebi v kombinaci s palbociklibem a fulvestrantem; příhody stupně 1 byly hlášeny u 27,8 % pacientů, příhody stupně 2 byly hlášeny u 16,7 % a příhody stupně 3 byly hlášeny u 3,7 % pacientů. Medián doby do prvního výskytu

u pacientů, u kterých se průjem vyskytl, byl 15 dnů (rozmezí od 2 do 602 dnů).

Průjem vedl k přerušení léčby přípravkem Itovebi u 6,8 % pacientů, ke snížení dávky přípravku

Itovebi u 1,2 % pacientů a u žádného pacienta nevedl k trvalému ukončení léčby přípravkem Itovebi.

Přípravky proti průjmu (např. loperamid) užilo 28,4 % z pacientů léčených přípravkem Itovebi

v kombinaci s palbociklibem a fulvestrantem.

Starší pacienti

Analýza bezpečnosti přípravku Itovebi, která srovnávala pacienty ve věku ≥ 65 let (14,8 %)

s mladšími pacienty (85,2 %), naznačuje častější úpravu dávky přípravku Itovebi/přerušení léčby přípravkem Itovebi (79,2 % oproti 68,1 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nejvyšší dávka přípravku Itovebi podaná ve studii INAVO120 byla 18 mg u jednoho pacienta. Toto náhodné předávkování do jednoho dne odeznělo a nevyžadovalo léčbu ani nevedlo k úpravě dávky žádného studijního léku.

Pacienti, u kterých dojde k předávkování, mají být pečlivě sledováni a má jim být poskytnuta

podpůrná péče. Není známa žádná protilátka proti přípravku Itovebi.