SYMKEVI 100MG/150MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX31 Mechanismus účinku

Tezakaftor je selektivním korektorem CFTR, který se váže na první transmembránovou doménu (first membrane spanning domain, MSD-1) CFTR. Tezakaftor usnadňuje zpracování a přenos normálních nebo různých mutantních forem CFTR (včetně F508del-CFTR) v buňce, čímž zvyšuje množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, což vede in vitro ke zvýšenému transportu chloridových iontů.

Ivakaftor, který je potenciátorem proteinu CFTR, umocňuje pravděpodobnost otevírání kanálu tvořeného CFTR (gating) na buněčném povrchu, čímž zvyšuje transport chloridových iontů. Aby mohl ivakaftor působit, musí být protein CFTR přítomný na buněčném povrchu. Ivakaftor může potencovat protein CFTR, který byl na buněčný povrch dopraven působením tezakaftoru, což vede k většímu posílení transportu chloridových iontů, než jaké vyvolá pouze jedna z léčivých látek. Kombinace se zaměřuje na abnormální protein CFTR zvýšením množství a funkčnosti CFTR na buněčném povrchu

a následně zvýšením úrovně kapaliny na povrchu dýchacích cest a frekvence pohybu řasinek in vitro

u lidských bronchiálních epitelových buněk (human bronchial epithel, HBE) původem od pacientů s CF, kteří jsou homozygotními nosiči F508del. Přesné mechanizmy, jakými tezakaftor zlepšuje zpracování a přenos F508del-CFTR v buňce a jakými ivakaftor potencuje F508del-CFTR, nejsou známy.

Farmakodynamické účinky

Účinky na množství chloridových iontů v potu

Ve studii 661-106 (pacienti, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del) byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových iontů v potu ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě mezi přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem

a placebem -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4; -8,8; nominální hodnota p < 0,0001*).

Ve studii 661-108 (pacienti, kteří byli heterozygotní nosiči mutace F508del a druhé mutace spojené s reziduální aktivitou CFTR) byl léčebný rozdíl v průměrné absolutní změně množství chloridových

iontů v potu v 8. týdnu oproti počáteční hodnotě mezi přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a placebem -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3; nominální hodnota p < 0,0001*) a mezi ivakaftorem

a placebem -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3; nominální hodnota p < 0,0001*).

Ve studii 661-115 (pacienti ve věku od 6 do méně než 12 let, kteří byli homozygotní nosiči mutace F508del nebo heterozygotní nosiči mutace F508del a druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou CFTR) byla v rámci léčby průměrná absolutní změna chloridů v potu v 8. týdnu -12,3 mmol/l

(95% CI: -15,3; -9,3; nominální hodnota p < 0,0001) oproti počáteční hodnotě. V analýzách podskupin byla u pacientů s F/F (homozygotních nosičů mutace genu F508del) průměrná absolutní

změna -12,9 mmol/l (95% CI: -16,0; -9,9) a u pacientů s F/RF (heterozygotních nosičů mutace genu

F508del a druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou CFTR) byla průměrná absolutní změna -10,9 mmol/l (95% CI: -20,8; -0,9).

*Nominální hodnota p, založená na hierarchickém postupu testování.

V části A studie 661-116 pacienti (ve věku od 6 let) pokračovali ze studií 616-113 části B a 661-115. Změny množství chloridových iontů v potu pozorované ve studiích 661-113 části B a 661-115 se udržovaly po dobu 96 týdnů léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem. Průměrná absolutní změna množství chloridových iontů v potu metodou nejmenších čtverců byla v 96. týdnu oproti počáteční hodnotě v parentálních studiích -16,2 mmol/l (95% CI: -21,9; -10,5) u pacientů

z části B studie 661-113 a -13,8 mmol/l u pacientů ze studie 661-115 (95% CI: -17,7; -9,9).

Hodnocení EKG

Ani tezakaftor a ani ivakaftor v dávkách 3násobně převyšujících terapeutickou dávku neprodlužují zdravým osobám interval QTcF.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Symkevi v kombinaci s tabletami ivakaftoru 150 mg u dospělých a dospívajících

pacientů s CF byla prokázána ve dvou kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze 3 (studii 661-106 a studii 661-108) a v jedné otevřené prodloužené studii fáze 3 (studii 661-110).

Studie 661-106 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v délce

24 týdnů. Bylo randomizováno celkem 504 pacientů ve věku od 12 let (průměr věku 26,3 let), kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, (randomizace 1:1: pro přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem 248 pacientů, pro placebo 256 pacientů). Pacienti měli hodnotu objemu ^{usilovného výdechu za jednu sekundu vyjádřenou v procentech předpokládané hodnoty (ppFEV}1^{) při screeningu v rozmezí 40 až 90 %. Průměrná hodnota ppFEV}1 ^{na začátku studie byla 60,0 % (rozmezí:} 27,8 % až 96,2 %).

Studie 661-108 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie se 2 obdobími a 3 typy léčby v délce 8 týdnů. Celkem 244 pacientů ve věku od 12 let (průměr věku 34,8 let), kteří byli heterozygotními nosiči mutace F508del s druhou mutací související s reziduální aktivitou CFTR, bylo randomizováno do skupin a bylo léčeno různými typy léčeb v určitém sledu. Typy léčeb zahrnovaly přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem, ivakaftor a placebo. Pacienti

měli ppFEV1 při screeningu v rozmezí 40 až 90 %. Průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 62,3 % (rozmezí: 34,6 % až 93,5 %).

Pacienti ve studiích 661-106 a 661-108 během studií pokračovali ve své standardní léčbě CF (např. bronchodilatancii, inhalačními antibiotiky, dornázou alfa a hypertonickým roztokem) a byli vhodnými kandidáty pro zařazení do otevřené prodloužené studie v délce 96 týdnů (studie 661-110). Pacienti měli potvrzený genotyp mutace CFTR specifikované protokolem a potvrzenou diagnózu CF.

Pacienti, kteří měli v anamnéze kolonizaci mikroorganismy přispívajícími k rychlejšímu zhoršení stavu plic, např. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo kteří měli při screeningu dvě nebo více zvýšených hodnot jaterních testů (ALT, AST, ALP, GGT

≥ 3× ULN nebo celkový bilirubin ≥ 2× ULN) nebo AST nebo ALT ≥ 5× ULN, byli z obou studií

vyloučeni.

Studie 661-106

Ve studii 661-106, vedla léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke statisticky

významnému zlepšení ppFEV1 (viz tabulka 5). Léčebný rozdíl v primárním cílovém parametru

v průměrné absolutní změně hodnoty (95% CI) ppFEV1 ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě mezi přípravkem Symkevi (v kombinaci s ivakaftorem) a placebem byl 4,0 procentní body (95% CI: 3,1; 4,8; p < 0,0001). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, pohlaví, hodnotu ppFEV1 na začátku studie, kolonizaci bakteriemi rodu Pseudomonas, souběžné použití standardních terapií v souvislosti s CF a zeměpisnou oblast. Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků najdete v tabulce 5.

Podávání přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem bylo spojeno s nižší frekvencí výskytu závažných příhod plicní exacerbace ročně vyžadujících hospitalizaci nebo intravenózní terapii antibiotiky (0,29) v porovnání s placebem (0,54). Poměr frekvence oproti placebu byl 0,53 (95% CI: 0,34; 0,82; nominální hodnota p = 0,0042). V léčené skupině bylo méně příhod plicní

exacerbace vyžadujících intravenózní terapii antibiotiky ve srovnání se skupinou užívající placebo (RR: 0,53 [95% CI: 0,34; 0,82]; nominální hodnota p = 0,0042). Výskyt příhod plicní exacerbace vyžadujících hospitalizaci je v obou léčebných skupinách obdobný (RR: 0,78 [95% CI: 0,44; 1,36]; p = 0,3801).

Hodnota BMI se zvýšila v obou léčebných skupinách (přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem:

0,18 kg/m²; placebo: 0,12 kg/m²). Léčebný rozdíl 0,06 kg/m² pro průměrnou změnu hodnoty BMI ve

24. týdnu oproti počáteční hodnotě (95% CI: -0,08; 0,19) nebyl statisticky významný (p = 0,4127).

Pokud se týká skóre respirační domény dotazníku CFQ-R (míry respiračních příznaků relevantních

u pacientů s CF, zahrnujících kašel, tvorbu sputa a dýchací potíže), procento pacientů se zlepšením nejméně o 4 body ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě (minimální klinický významný rozdíl) činilo 51,1 % u přípravku Symkevi a 35,7 % u placeba.

Studie 661-108

U 244 pacientů zařazených do studie 661-108 byly zjištěny následující mutace s reziduální aktivitou CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G a 3849+10kbC→T.

Ve studii 661-108, vedla léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke statisticky

významnému zlepšení ppFEV1 (viz tabulka 6). Léčebný rozdíl v primárním cílovém parametru

v průměrné absolutní změně hodnoty ppFEV1 u pacientů léčených přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a u pacientů léčených placebem v průměru 4. týdne a 8. týdne oproti počáteční hodnotě

byl 6,8 procentních bodů (95% CI: 5,7; 7,8; p < 0,0001). Léčebný rozdíl u pacientů léčených samotným ivakaftorem a u pacientů léčených placebem byl 4,7 procentních bodů (95% CI: 3,7, 5,8; p < 0,0001) a 2,1 procentních bodů (95% CI: 1,2; 2,9) u pacientů léčených přípravkem Symkevi

v kombinaci s ivakaftorem a u pacientů léčených samotným ivakaftorem. Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo pozorováno při prvním hodnocení 15. den a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 8 týdnů. Zlepšení hodnot ppFEV1 bylo pozorováno bez ohledu na věk, závažnost onemocnění, pohlaví, třídu mutace, kolonizaci bakteriemi rodu Pseudomonas, souběžné použití standardních terapiíí v souvislosti s CF a zeměpisnou oblast. Souhrn primárních a důležitých sekundárních výsledků viz tabulka 6.

Analýza podskupiny pacientů se závažnou plicní dysfunkcí (ppFEV1 < 40)

Do studie 661-106 a studie 661-108 bylo zařazeno celkem 39 pacientů s hodnotou ppFEV1 < 40

léčených přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem. Ve studii 661-106 byl 23 pacientům

s hodnotou ppFEV1 < 40 na začátku studie podáván přípravek Symkevi a 24 pacientům bylo podáváno placebo. Průměrný léčebný rozdíl v absolutní změně hodnoty ppFEV1 ve 24. týdnu oproti počáteční hodnotě u pacientů léčených přípravkem Symkevi a u pacientů léčených placebem v této podskupině byl 3,5 procentních bodů (95% CI: 1,0; 6,1). Ve studii 661-108 byl 16 pacientům s hodnotou

ppFEV1 < 40 na začátku studie podáván přípravek Symkevi, 13 pacientům byl podáván ivakaftor

a 15 pacientům bylo podáváno placebo. Průměrný léčebný rozdíl v absolutní změně hodnoty ppFEV1 v průměru 4. týdne a 8. týdne u pacientů léčených přípravkem Symkevi a u pacientů léčených placebem byl 4,4 procentních bodů (95% CI: 1,1; 7,8). Průměrný léčebný rozdíl u pacientů léčených ivakaftorem a u pacientů léčených placebem byl 4,4 procentních bodů (95% CI: 0,9; 7,9).

Studie 661-110

Studie 661-110 byla otevřená, multicentrická, pokračovací studie fáze 3, která hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem u pacientů s cystickou fibrózou ve věku od 12 let, kteří jsou homozygotními nebo heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR. Studie 661-110 se skládala ze 3 částí, z části A s léčebným obdobím v délce přibližně 96 týdnů, části B s léčebným obdobím v délce přibližně 96 týdnů a z části C s léčebným obdobím

v délce přibližně 192 týdnů. Před zařazením do studie se pacienti zúčastnili 8 různých základních studií s různou základní léčbou a různě dlouhým léčebným obdobím. Účinnost byla ve studii 661-110 sekundárním cílem a u cílových parametrů účinnosti neproběhla úprava zohledňující multiplicitu.

V části A pacienti, kterým bylo ve studii 661-106 i ve studii 661-108 podáváno placebo, vykázali při léčbě přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení v hodnotě ppFEV¹ (studie 661-106: změna v rámci skupiny = 2,1 procentních bodů [95% CI: 0,8; 3,3]; studie 661-108: změna v rámci skupiny = 4,1 procentních bodů [95% CI: 2,2; 6,0]). Pacienti, kterým byl v základních studiích podáván přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a kteří pokračovali v léčbě, vykázali ^{v pokračovací studii mírný útlum hodnoty ppFEV}1^{, celkový účinek léčby byl však stále pozitivní, tj.} došlo ke zlepšení oproti počáteční hodnotě, po dobu 120 týdnů ve studii 661-106 a 104 týdnů ve studii 661-108.Obdobný trend byl pozorován ve skóre respirační domény dotazníku CFQ-R, v míře plicní exacerbace a hodnotě BMI.

V části B jsou pozorovány všeobecně podobné výsledky. V části C byla shromážděna pouze bezpečnostní hodnocení.

Pediatrická populace

Dospívající ve věku od 12 let

Dospívající byli zahrnuti do studií společně s dospělými.

Dospívající pacienti s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

(studie 661-106)

Ve studii 661-106 byla průměrná absolutní změna (SE) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě 3,5 (0,6) procentních bodů ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem

a -0,4 (0,6) procentního bodu ve skupině léčené placebem. Pacienti, kterým byl ve studii 661-106 podáván přípravek Symkevi v kombinaci s ivakaftorem a kteří pokračovali v léčbě, vykazovali trvalé zlepšování v hodnotě ppFEV1 po dobu 96 týdnů ve studii 661-110 (změna v rámci

skupiny = 1,5 [1,6] procentních bodů). Pacienti, kterým bylo nejprve podáváno placebo, vykázali při léčbě přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení

• 0,9 (1,7) procentního bodu.

  Ve studii 661-106 byla průměrná absolutní změna (SE) z-skóre BMI oproti počáteční hodnotě -

  0,01 (0,05) kg/m² ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem

  a 0,00 (0,05) kg/m² ve skupině léčené placebem. Ve studii 661-110 změna z-skóre BMI ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem přetrvala a pacienti, kteří byli dříve léčení placebem, vykázali zvýšení hodnoty o 0,12 (0,07) kg/m².

  Dospívající pacienti s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del a druhé mutace související s reziduální aktivitou CFTR (studie 661-108)

  Ve studii 661-108 byla průměrná absolutní změna (SE) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě 11,7 (1,2) procentních bodů ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem, 7,6 (1,2) procentních bodů ve skupině léčené ivakaftorem a -0,4 (1,2) procentního bodů ve skupině léčené placebem. Pacienti, kterým byl ve studii 661-108 podáván přípravek Symkevi v kombinaci

  s ivakaftorem a kteří pokračovali v léčbě, vykázali přetrvávající zlepšení v hodnotě ppFEV1 po dobu 96 týdnů ve studii 661-110 (změna v rámci skupiny = 16,9 [4,0] procentních bodů). Pacienti, kteří byli dříve léčení ivakaftorem nebo jim bylo podáváno placebo, vykázali při léčbě přípravkem Symkevi

  v kombinaci s ivakaftorem ve studii 661-110 zlepšení o 4,1 (4,5) procentního bodu, respektive

• 6,0 (3,5) procentních bodů.

Ve studii 661-108 byla průměrná absolutní změna (SE) z-skóre BMI oproti počáteční hodnotě 0,24 (0,07) kg/m² ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem,

0,20 (0,07) kg/m² ve skupině léčené ivakaftorem a 0,04 (0,07) kg/m² ve skupině léčené placebem. Ve

studii 661-110 přetrvala změna z-skóre BMI ve skupině léčené přípravkem Symkevi v kombinaci

s ivakaftorem 0,29 (0,22) kg/m², ve skupině léčené ivakaftorem 0,23 (0,27) kg/m² a ve skupině, které bylo podáváno placebo, 0,23 (0,19) kg/m²).

Pediatričtí pacienti ve věku od 6 do < 12 let Studie 661-115

Studie 661-115 byla dvojitě zaslepená studie fáze 3 trvající 8 týdnů u 67 pacientů ve věku od 6 do 12 let (průměrný věk 8,6 roku), kteří byli randomizováni v poměru 4: 1 buď do skupiny užívající přípravek Symkevi, nebo do zaslepené skupiny. Skupina užívající přípravek Symkevi zahrnovala

pacienty, kteří byli homozygotní nosiči mutace genu F508del (F/F) (n = 42) nebo heterozygotní nosiči mutace genu F508del a zároveň druhé mutace spojené se zbytkovou aktivitou CFTR (F/RF) (n = 12). Zaslepené skupiny užívaly placebo, pokud byli homozygotní nosiči F/F (n = 10), nebo ivakaftor, pokud byli heterozygotní nosiči F/RF (n = 3). Padesát čtyři pacientů dostávalo buď tezakaftor 50 mg/ ivakaftor 75 mg a ivakaftor 75 mg (pacienti s tělesnou hmotností < 40 kg na začátku studie) nebo tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg a ivakaftor 150 mg (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 40 kg na

začátku studie) v časovém intervalu 12 hodin. Pacienti, kterým byl podáván tezakaftor/ivakaftor, měli hodnotu screeningového ppFEV1 ≥ 70 % [průměrná počáteční hodnota ppFEV1 86,5 % (rozmezí: 57,9; 124,1 %)], počáteční hodnotu LCI2,5 9,56 (rozmezí: 6,95; 15,52) a tělesnou hmotnost ≥ 15 kg.

Pacienti s abnormální funkcí jater nebo ledvin byli ze studie vyloučeni. Abnormální porucha funkce jater byla definována jako jakékoli dvě nebo více hladin AST, ALT, GGT, ALP ≥ 3násobek ULN;

≥ 2násobek ULN celkového bilirubinu; nebo hladiny ALT nebo AST ≥ 5násobek ULN. Abnormální funkce ledvin byla definována jako GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m² vypočtená podle Counahanovy-Barrattovy rovnice.

Ve studii 661-115 vedla v rámci skupiny léčba přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem ke statisticky významnému snížení hodnoty LCI2,5 během 8 týdnů oproti počáteční hodnotě. Snížení LCI2.5 bylo pozorováno ve 2. týdnu a přetrvávalo do 8. týdne. Souhrn primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů je uveden v tabulce 7. Parametry růstu, které byly exploratorními cílovými parametry, zůstaly po dobu 8 týdnů léčby přípravkem Symkevi stabilní.

V analýzách podskupin byla u pacientů s F/F a F/RF průměrná absolutní změna LCI2,5 v rámci skupiny -0,39 (95% CI: -0,67; -0,10), respektive -0,92 (95% CI: -1,65; -0,20). Průměrná změna skóre respirační domény CFQ-R v rámci skupiny u pacientů s F/F a F/RF byla 1,4 bodu (95% CI: -1,9; 4,7), respektive 5,6 bodu (95% CI: -2,8; 13,9).

Dávky tezakaftoru 100 mg/ivakaftoru 150 mg a ivakaftoru 150 mg nebyly v klinických studiích u dětí ve věku od 6 do méně než 12 let s tělesnou hmotností 30 až < 40 kg zkoumány.

Studie 661-116 část A

Část A studie 661-116 byla otevřená, multicentrická, pokračovací studie fáze 3 v délce 96 týdnů, která hodnotila bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem

u pacientů ve věku od 6 let. Pacienti v části A studie 661-116 pokračovali ze studií 616-113 části B (n = 64) a 661-115 (n = 66). Studie 661-113 byla otevřená studie fáze 3, která hodnotila bezpečnost

a účinnost léčby přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let. Odhady průměru stanoveného metodou nejmenších čtverců pro pacienty pokračující ve studii 661-115 byly vypočítány u pacientů, kteří byli randomizování do skupiny užívající tezakaftor/ivakaftor v parentální studii (n = 53). Účinnost byla sekundárním cílem části A studie.

Změny pozorované během parentálních studií byly udržovány po dobu 96 týdnů léčby přípravkem

Symkevi v kombinaci s ivakaftorem.

Průměrná absolutní změna LCI2,5 vypočtená metodou nejmenších čtverců v 96. týdnu byla u pacientů

ze studie 661-115 oproti počáteční hodnotě v parentální studii -0,95 (95% CI: -1,38; -0,52).

Průměrná absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R vypočtená metodou nejmenších čtverců byla u pacientů z části B studie 661-113 6,0 bodů (95% CI: 1,1; 10,8) a u pacientů ze studie 661-115 6,4 bodu (95% CI: 3,5; 9,3) oproti počáteční hodnotě v parentální studii.

Průměrná absolutní změna z-skóre BMI vypočtená metodou nejmenších čtverců byla u pacientů z části B studie 661-113 -0,07 (SD: 0,61) a u pacientů ze studie 661-115 0,05 (SD: 0,52) oproti počáteční hodnotě v parentální studii.

Děti ve věku do 6 let

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Symkevi v kombinaci s ivakaftorem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

Farmakokinetika tezakaftoru a ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CF podobná. Po podávání tezakaftoru jednou denně a ivakaftoru dvakrát denně pacientům s CF dosáhly plazmatické koncentrace tezakaftoru a ivakaftoru ustáleného stavu za 8 dnů, respektive za 3 až 5 dnů po zahájení léčby. Akumulační poměr tezakaftoru v ustáleném stavu je přibližně 2,3 a ivakaftoru 3,0. Expozice tezakaftoru (podávaného samostatně nebo v kombinaci s ivakaftorem) se zvyšuje přibližně úměrně dávce při zvyšujících se dávkách od 10 mg do 300 mg jednou denně. Klíčové farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru v ustáleném stavu jsou uvedeny v tabulce 8.

Absorpce

Po jednorázové dávce podané zdravým osobám po jídle se tezakaftor absorboval s mediánem (rozmezím) času do dosažení maximální koncentrace (tmax) přibližně 4 hodiny (2 hodiny až 6 hodin). Medián (rozmezí) tmax ivakaftoru byl přibližně 6 hodin (3 hodiny až 10 hodin) ve stavu po jídle.

Hodnota AUC tezakaftoru se nezměnila při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání

s podmínkami nalačno. Hodnota AUC ivakaftoru se po podání v kombinaci s tezakaftorem zvýšila přibližně 3násobně při podání s jídlem s obsahem tuku; proto se přípravek Symkevi a ivakaftor musí podávat s jídlem s obsahem tuku.

Distribuce

Tezakaftor se přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na albumin. Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy, převážně na alfa-1-kyselý glykoprotein a na albumin. Po perorálním podávání tezakaftoru v dávce 100 mg jednou denně v kombinaci

s ivakaftorem v dávce 150 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byla průměrná hodnota (± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) zdánlivého distribučního objemu tezakaftoru 271 (157) l a ivakaftoru 206 (82,9) l. Tezakaftor ani ivakaftor nevstupují přednostně do lidských červených krvinek.

Biotransformace

Tezakaftor je u člověka výrazně metabolizován. Údaje in vitro naznačují, že tezakaftor je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 a CYP3A5. Po perorálním podání jednorázové

dávky 100 mg ¹⁴C-tezakaftoru zdravým mužům byly M1-TEZ, M2-TEZ, a M5-TEZ třemi hlavními cirkulujícími metabolity tezakaftoru u člověka a tvořily 15 %, 31 %, respektive 33 % celkové radioaktivity. V ustáleném stavu každého z metabolitů byly expozice M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ přibližně 1,5násobně vyšší než expozice tezakaftoru. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako tezakaftor a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně farmakologické aktivity než tezakaftor nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za farmakologicky aktivní. Další minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací tezakaftoru.

Ivakaftor je u člověka také výrazně metabolizován. In vitro a in vivo údaje naznačují, že je ivakaftor převážně metabolizován prostřednictvím CYP3A4 a CYP3A5. Dvěma hlavními metabolity ivakaftoru u člověka jsou M1-IVA a M6-IVA. M1-IVA má přibližně šestinovou účinnost ivakaftoru a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-IVA není považován za farmakologicky aktivní.

Účinek heterozygotního genotypu CYP3A4*22 na expozici tezakaftoru a ivakaftoru je konzistentní s účinkem souběžného podávání slabého inhibitoru CYP3A4, které není klinicky relevantní. Není nutná žádná úprava dávek tezakaftoru nebo ivakaftoru. U pacientů s homozygotním genotypem CYP3A4*22 nejsou k dispozici žádné údaje.

Eliminace

Po perorálním podávání tezakaftoru v dávce 100 mg jednou denně v kombinaci s ivakaftorem v dávce 150 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byly průměrné hodnoty (±SD) zdánlivé clearance tezakaftoru 1,31 (0,41) l/h a ivakaftoru 15,7 (6,38) l/h. Po podání tezakaftoru v kombinaci

s ivakaftorem v ustáleném stavu pacientům s CF byl průměrný (SD) terminální poločas tezakaftoru přibližně 156 (52,7) hodin a ivakaftoru 9,3 (1,7) hodin. Průměrné (SD) poločasy eliminace metabolitů M1 -TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ byly podobné jako poločas eliminace mateřské sloučeniny. Průměrné (SD) poločasy eliminace metabolitů M1-IVA a M6-IVA byly 11,3 (2,12) h, respektive 14,4 (6,14) h.

Po perorálním podání ¹⁴C-tezakaftoru se většina dávky (72 %) vyloučila ve stolici (v nezměněné formě nebo jako metabolit M2-TEZ) a přibližně 14 % bylo zjištěno v moči (převážně jako metabolit M2-TEZ), což má za následek průměrné celkové vyloučení 86 % do 21 dnů po podání dávky. Méně než 1 % podané dávky se vyloučilo v moči jako tezakaftor v nezměněné formě, což prokazuje, že renální exkrece není u člověka hlavní cestou eliminace tezakaftoru.

Po perorálním podání samotného ivakaftoru se většina ivakaftoru (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici. Byla zaznamenána zanedbatelná exkrece ivakaftoru močí v nezměněné formě.

Porucha funkce jater

Po opakovaném podávání tezakaftoru a ivakaftoru po dobu 10 dnů došlo u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B podle Childa-Pugha, skóre 7 až 9) ke zvýšení AUC tezakaftoru přibližně o 36 % a ke zvýšení Cmax tezakaftoru o 10 % a ke zvýšení AUC ivakaftoru o 50 %

v porovnání se zdravými osobami ve skupinách podle demografických parametrů. Na základě těchto výsledků se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater doporučuje modifikovaný režim podávání přípravku Symkevi (viz tabulka 3 v bodě 4.2).

Vliv těžké poruchy funkce jater (třídy C podle Childa-Pugha, skóre 10 až 15) na farmakokinetiku tezakaftoru a ivakaftoru nebyl hodnocen. Velikost zvýšení expozice u těchto pacientů není známa, ale očekává se, že bude větší než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Použití přípravku Symkevi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se proto nedoporučuje, pokud přínosy léčby nepřeváží nad jejími riziky (viz tabulka 3 v bodě 4.2).

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin

Podávání tezakaftoru samotného nebo v kombinaci s ivakaftorem nebylo hodnoceno u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min) ani u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění. Ve studii farmakokinetiky se samotným tezakaftorem

u člověka byla zaznamenána minimální eliminace tezakaftoru a jeho metabolitů močí (v moči bylo zjištěno pouze 13,7 % z celkové radioaktivity, přičemž 0,79 % byl léčivý přípravek v nezměněné formě).

Ve studii farmakokinetiky se samotným ivakaftorem u člověka byla zaznamenána minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí (v moči bylo zjištěno pouze 6,6 % z celkové radioaktivity).

V populační farmakokinetické analýze údaje 665 pacientů léčených tezakaftorem nebo tezakaftorem

v kombinaci s ivakaftorem z klinických studií fáze 2/3 naznačily, že lehká porucha funkce ledvin

[n = 147; vypočtená rychlost glomerulární filtrace (eGFR), stanovená metodou modifikace diety při renálním onemocnění, 60 až ≤ 89 ml/min/1,73 m²] a středně těžká porucha funkce ledvin [n = 7; eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m²] nemá významný vliv na clearance tezakaftoru. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není doporučená žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění se při podávání přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem doporučuje postupovat s opatrností.

Pohlaví

Farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru jsou u mužů a žen podobné.

Rasa

Velmi omezené farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy (n = 652) a jiné než europoidní rasy (n = 8) jsou expozice tezakaftoru srovnatelné. Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy rasa neměla klinicky významný účinek na farmakokinetiku ivakaftoru

u pacientů europoidní rasy (n = 379) a jiné než europoidní rasy (n = 29). Starší pacienti

Do klinických studií přípravku Symkevi v kombinaci s ivakaftorem nebyli zařazeni pacienti ve věku nad 75 let. Farmakokinetické parametry tezakaftoru v kombinaci s ivakaftoremu u starších pacientů (ve věku 65 až 72 let) jsou srovnatelné s farmakokinetickými parametry tezakaftoru u mladších dospělých pacientů.

Pediatrická populace

Farmakokinetické parametry tezakaftoru a ivakaftoru jsou uvedeny v tabulce 9. Farmakokinetika

tezakaftoru/ivakaftoru u dětí ve věku do 6 let nebyla zkoumána.

Jádro tablety

Acetát-sukcinát hypromelosy Natrium-lauryl-sulfát (E 487)

Hypromelosa 2910 (E 464) Mikrokrystalická celulosa (E 460(i)) Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety (Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety)

Hypromelosa 2910 (E 464)

Hyprolosa (E 463) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b)

Potahová vrstva tablety (Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety)

Hypromelosa 2910 (E 464)

Hyprolosa (E 463) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Neuplatňuje se.

Symkevi 100 mg / 150 mg potahované tablety

4 roky

Symkevi 50 mg / 75 mg potahované tablety

3 roky

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Blistr z PCTFE (polychlortrifluorethylenu) / PVC (polyvinylchloridu) s krycí fólií hliník/papír.

Velikost balení: 28 tablet (4 blistrové karty po 7 tabletách).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.