PREVENAR 20 Injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, pneumokokové vakcíny, ATC kód: J07AL02 Mechanismus účinku

Přípravek Prevenar 20 obsahuje 20 pneumokokových kapsulárních polysacharidů, všechny konjugované s nosným proteinem CRM197, které mění imunitní odpověď na polysacharidy z odpovědi nezávislou na T lymfocyty na odpověď závislou na T lymfocytech. Odpověď závislá na T lymfocytech vede k zesílení protilátkové odpovědi a vyvolává tvorbu funkčních protilátek (spojených s opsonizací, fagocytózou a likvidací pneumokoků) k ochraně proti pneumokokovému onemocnění

a také k tvorbě paměťových B lymfocytů, což umožňuje anamnestickou (posílenou) odpověď na opakovanou expozici bakteriím.

Imunitní odpověď u dětí a dospělých po expozici Streptococcus pneumoniae nebo po pneumokokovém očkování lze stanovit změřením odpovědi v podobě imunoglobulinu G (IgG) nebo opsonofagocytární aktivity (OPA). OPA měří aktivitu funkčních protilátek a je považována za důležité imunologické náhradní měřítko ochrany proti pneumokokovému onemocnění u dospělých. U dětí se ke klinickému hodnocení pneumokokových konjugovaných vakcín používá několik kritérií imunogenity včetně podílu očkovaných dětí, u nichž bylo dosaženo hladiny sérotypově specifických IgG protilátek ≥ 0,35 µg/ml za použití enzymové imunoanalýzy na pevné fázi (ELISA) podle WHO nebo ekvivalentní hodnoty specifické pro analýzu. Sérotypově specifické imunitní odpovědi, které odpovídají individuální ochraně proti pneumokokovému onemocnění, nebyly jasně stanoveny.

Klinická účinnost

U přípravku Prevenar 20 nebyly provedeny žádné studie účinnosti. Údaje o imunogenitě

Klinická hodnocení přípravku Prevenar 20 u kojenců, dětí a dospívajících

Imunogenita byla stanovena mírou odpovědi sérotypově specifických IgG (podíl účastníků dosahujících hladinu sérotypově specifických IgG ≥ 0,35 μg/ml nebo ekvivalentní hodnoty specifické pro analýzu) a GMC IgG v 1 měsíci po primární sérii a v 1 měsíci po dávce pro batolata. Za 1 měsíc po primární sérii a po dávce pro batolata byly rovněž měřeny GMT OPA. Předem definovaná koncentrace odpovídající 0,35 μg/ml za použití analýzy ELISA podle WHO (nebo ekvivalentní mezní hodnoty specifické pro analýzu) může být použita pouze na populační úrovni a nemůže být použita

k predikci individuální nebo sérotypově specifické ochrany proti IPD. Pro pneumonii a akutní otitis media (AOM) neexistuje žádná korelace.

Ve dvou klinických hodnoceních fáze 3 (studie 1011, studie 1012) a v jednom klinickém hodnocení fáze 2 (studie 1003) byla hodnocena imunogenita přípravku Prevenar 20 u 3dávkové nebo 4dávkové série u kojenců. V jedné studii B7471027 fáze 3 (studie 1027) byla hodnocena imunogenita jedné posilovací dávky nebo 2 dávek přípravku Prevenar 20 u batolat ve věku od 12 měsíců do < 24 měsíců po 2 předchozích dávkách přípravku Prevenar 13 pro kojence. V jedné studii fáze 3 (studie 1014)

u dětí ve věku od 15 měsíců do < 18 let byla hodnocena jedna dávka přípravku Prevenar 20.

Imunitní odpovědi po 3 a 4 dávkách 4dávkové vakcinační série pro kojence

Ve studii 1011 provedené ve Spojených státech amerických a v Portoriku bylo randomizováno (1 : 1) 1 991 zdravých kojenců ve věku 2 měsíců (≥ 42 až ≤ 98 dnů) v době podpisu informovaného souhlasu a narozených v > 36. týdnu těhotenství a naočkováno buď přípravkem Prevenar 20, nebo přípravkem Prevenar 13 přibližně ve věku 2, 4, 6 a 12 až 15 měsíců. Účastníci také dostali další pediatrické vakcíny včetně kombinované konjugované vakcíny (adsorbované) proti difterii, tetanu, pertussi (acelulární), hepatitidě B (rDNA), poliomyelitidě (inaktivovaná) a vakcíny proti Haemophilus influenzae typu b se všemi 3 dávkami a kombinovanou vakcínu proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám a vakcínu proti varicele v dávce pro batolata. Ve studii bylo povoleno souběžné podání vakcín proti rotavirům a chřipce.

Jeden měsíc po třetí dávce pro kojence byla splněna NI (non-inferiorita) pro rozdíl v procentuálních podílech účastníků se stanovenými koncentracemi sérotypově specifických IgG (s kritériem 10% pro NI) u 9 ze 13 příslušných sérotypů a 4 sérotypy (sérotypy 3, 4, 9V a 23F) nesplnily NI (tabulka 3).

Šest ze 7 dalších sérotypů také splnilo kritérium non-inferiority v porovnání s nejnižším výsledkem pro vakcinační sérotyp ve skupině s přípravkem Prevenar 13 (vyjma sérotypu 3); sérotyp 12F nesplnil statistické kritérium non-inferiority. GMC IgG 1 měsíc po 3. dávce přípravku Prevenar 20 byly

u všech 13 příslušných sérotypů non-inferiorní (s kritériem 0,5 NI pro geometrický průměr poměru (GMR) IgG) vůči hodnotám ve skupině s přípravkem Prevenar 13. U 7 dalších sérotypů bylo ve skupině s přípravkem Prevenar 13 splněno také kritérium NI pro nejnižší GMC IgG (vyjma sérotypu 3) mezi vakcinačními sérotypy (tabulka 3).

Hladiny protilátek u všech 7 dalších sérotypů byly významně vyšší než u odpovídajícího sérotypu ve skupině s přípravkem Prevenar 13 (tabulky 3 a 4).

Jeden měsíc po dávce pro batolata byla NI pro GMC IgG (s kritériem 0,5 NI pro GMR IgG) splněna u všech 13 příslušných sérotypů. U 7 dalších sérotypů bylo ve skupině s přípravkem Prevenar 13 splněno také kritérium NI pro nejnižší GMC IgG (vyjma sérotypu 3) mezi vakcinačními sérotypy (tabulka 4). Přestože non-inferiorita nebyla u tohoto cílového parametru formálně testována, pozorované rozdíly (Prevenar 20 – Prevenar 13) v procentuálních podílech účastníků se stanovenými koncentracemi sérotypově specifických IgG 1 měsíc po 4. dávce byly větší než −10 % u všech

13 příslušných sérotypů vyjma sérotypu 3 (−16,4 %, CI −21,0 %, −11,8 %). U 7 dalších sérotypů byly pozorované rozdíly v procentuálních podílech účastníků se stanovenými koncentracemi sérotypově specifických IgG 1 měsíc po 4. dávce v rozsahu od –11,5 % (sérotyp 12F) do 1,8 % (sérotypy 15B, 22F a 33F) (tabulka 4).

Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti; dLIA = přímá imunoanalýza za použití přístroje Luminex; ELISA = enzymová imunoanalýza na pevné fázi; GMC = geometrický průměr koncentrací (geometric mean concentration); GMR =

poměr geometrických průměrů (geometric mean ratio); IgG = imunoglobulin G; LLOQ = dolní limit kvantifikace (lower limit of quantification).

Poznámka: Non-inferiorita u určitého sérotypu byla potvrzena, pokud dolní hranice 2stranného 95% CI pro procentuální rozdíl (Prevenar 20 – Prevenar 13) byla u tohoto sérotypu > −10 % nebo dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR (Prevenar 20 : Prevenar 13) byla u tohoto sérotypu > 0,5.

Poznámka: Výsledky stanovení nacházející se pod dolním limitem kvantifikace byly pro analýzu určeny takto: 0,5 × LLOQ.

1. Studie 1011 byla provedena ve Spojených státech amerických a na území Portorika (NCT04382326).

2. Stanovené hladiny pro sérotypy 13vPnC jsou z publikované doplňovací studie (Tan CY, et al. 2018), kde byly použity výsledky zjištěné po primárních dávkách pro kojence, před dávkou pro batolata a po dávce pro batolata (harmonogram 3 dávek pro kojence následovaných dávkou pro batolata) vyjma sérotypu 19A, pro který byly použity pouze výsledky zjištěné po primárních dávkách pro kojence. U 7 dalších sérotypů jsou stanovené hladiny z hodnocení shody (klinická analýza dLIA versus opakovaný test ELISA) dat ze studie B7471003 fáze 2, ve které se také používá harmonogram

   3 dávek pro kojence následovaných dávkou pro batolata.

3. n = počet účastníků s validními koncentracemi IgG.

4. Dvoustranný CI na základě metody Miettinena a Nurminena.

5. GMC, GMR a související 2stranné CI byly vypočteny umocněním průměrů a průměrných rozdílů (Prevenar 20 – Prevenar 13) logaritmu koncentrací a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení).

6. U procentuálních rozdílů 7 dalších sérotypů byly v porovnání non-inferiority použity výsledky IgG ze sérotypu 23F (sérotyp v přípravku Prevenar 13 s nejnižším procentuálním podílem vyjma sérotypu 3) ve skupině s přípravkem Prevenar 13. Procentuální podíly účastníků se stanovenými koncentracemi IgG proti sérotypům 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F a 33F ve skupině s přípravkem Prevenar 13 byly 1,4 %, 1,9 %, 1,4 %, 0,1 %, 1,2 %, 1,4 %, resp. 1,5 %.

7. U GMR 7 dalších sérotypů byly v porovnání non-inferiority použity výsledky IgG ze sérotypu 19A (sérotyp

v přípravku Prevenar 13 s nejnižší GMC vyjma sérotypu 3) ve skupině s přípravkem Prevenar 13. GMC IgG proti sérotypům 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F a 33F ve skupině s přípravkem Prevenar 13 byly 0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,03 µg/ml, 0,01 µg/ml, resp. 0,02 µg/ml.

Tabulka 4. Procentuální podíl účastníků se stanovenými koncentracemi pneumokokových IgG a GMC pneumokokových IgG (µg/ml) jeden měsíc po 4. dávce 4dávkové série, studie 1011^a

Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti; dLIA = přímá imunoanalýza za použití přístroje Luminex;

ELISA = enzymová imunoanalýza na pevné fázi; GMC = geometrický průměr koncentrací (geometric mean concentration); GMR = poměr geometrických průměrů (geometric mean ratio); IgG = imunoglobulin G; LLOQ = dolní limit kvantifikace (lower limit of quantification).

Poznámka: Non-inferiorita u určitého sérotypu byla potvrzena, pokud dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR (Prevenar 20 : Prevenar 13) byla u tohoto sérotypu > 0,5.

Poznámka: Výsledky stanovení nacházející se pod dolním limitem kvantifikace byly pro analýzu určeny takto: 0,5 × LLOQ.

1. Studie 1011 byla provedena ve Spojených státech amerických a na území Portorika (NCT04382326).

2. Stanovené hladiny pro sérotypy 13vPnC jsou z publikované doplňovací studie (Tan CY, et al. 2018), kde byly použity výsledky zjištěné po primárních dávkách pro kojence, před dávkou pro batolata a po dávce pro batolata (harmonogram 3 dávek pro kojence následovaných dávkou pro batolata) vyjma sérotypu 19A, pro který byly použity pouze výsledky zjištěné po primárních dávkách pro kojence. U 7 dalších sérotypů jsou stanovené hladiny z hodnocení shody (klinická analýza dLIA versus opakovaný test ELISA) dat ze studie B7471003 fáze 2, ve které se také používá harmonogram 3 dávek pro kojence následovaných dávkou pro batolata.

3. n = počet účastníků s validními koncentracemi IgG.

4. Dvoustranný CI na základě metody Miettinena a Nurminena.

5. GMC, GMR a související 2stranné CI byly vypočteny umocněním průměrů a průměrných rozdílů (Prevenar 20 – Prevenar 13) logaritmu koncentrací a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení).

6. U procentuálních rozdílů 7 dalších sérotypů byly v porovnání použity výsledky IgG ze sérotypu 18C nebo 23F (sérotyp v přípravku Prevenar 13 s nejnižším procentuálním podílem vyjma sérotypu 3) ve skupině s přípravkem Prevenar 13. Procentuální podíly účastníků se stanovenými koncentracemi IgG proti sérotypům 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F a 33F ve skupině s přípravkem Prevenar 13 byly 4,2 %, 2,2 %, 3,8 %, 0,1 %, 3,1 %, 1,7 %, resp. 2,3 %.

7. U GMR 7 dalších sérotypů byly v porovnání pro non-inferioritu použity výsledky IgG ze sérotypu 1 (sérotyp v přípravku Prevenar 13 s nejnižším GMR vyjma sérotypu 3) ve skupině s přípravkem Prevenar 13. GMC IgG proti sérotypům 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F a 33F ve skupině s přípravkem Prevenar 13 byly 0,03 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,02 µg/ml, 0,00 µg/ml, resp. 0,01 µg/ml.

GMT OPA u 13 příslušných sérotypů ve skupině s přípravkem Prevenar 20 byly obecně srovnatelné s GMT OPA ve skupině s přípravkem Prevenar 13 1 měsíc po třetí dávce pro kojence a u většiny sérotypů byly mírně nižší po dávce pro batolata než ve skupině s přípravkem Prevenar 13. Příčinou variability údajů o OPA jsou malé velikosti vzorků, zatímco interpretace klinického významu mírně nižších GMT OPA není známa. Zjištěné GMT OPA u 7 dalších sérotypů byly podstatně vyšší ve skupině s přípravkem Prevenar 20 než ve skupině s přípravkem Prevenar 13. Imunitní odpovědi na

přípravek Prevenar 20 vykazují také posílení koncentrací IgG a GMT OPA po dávce pro batolata, což ukazuje, že 3 dávkami pro kojence byla vyvolána paměťová odpověď.

Imunitní odpovědi pneumokokových IgG po 2 a 3 dávkách 3dávkové vakcinační série

Ve studii 1012 bylo randomizováno (1 : 1) 1 204 kojenců ve věku 2 měsíců (≥ 42 až ≤ 112 dnů)

v době podpisu informovaného souhlasu a narozených ve > 36. týdnu těhotenství a naočkováno buď přípravkem Prevenar 20, nebo přípravkem Prevenar 13. První dávka byla podána při zařazení, druhá dávka přibližně o 2 měsíce později a třetí dávka přibližně ve věku 11 až 12 měsíců.

Jeden měsíc po 2 dávkách pro kojence byly pozorované GMC IgG u 9 ze 13 společných sérotypů noninferiorní (NI) vůči těm ve skupině s přípravkem Prevenar 13 a 4 ze 13 společných sérotypů (6A, 6B, 9V a 23F) nesplnily 2násobné statistické kritérium pro noninferioritu. Procentuální podíly účastníků s konkrétními koncentracemi sérotypově specifických IgG 1 měsíc po 2. dávce přípravku Prevenar 20 byly u 4 ze 13 společných sérotypů noninferiorní vůči těm ve skupině s přípravkem Prevenar 13 na základě kritéria 10% noninferiority a 9 ze 13 společných sérotypů (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 9V, 18C a 23F) nesplnily statistické kritérium pro noninferioritu.

Imunitní odpovědi na 7 dalších sérotypů po dávce přípravku Prevenar 20 byly noninferiorní vůči nejnižšímu IgG GMC mezi 13 sérotypy (sérotyp 6B) u přípravku Prevenar 13. U 7 dalších sérotypů byly podíly účastníků s konkrétními koncentracemi sérotypově specifických IgG 1 měsíc po 2. dávce přípravku Prevenar 20 u 5 ze 7 dalších sérotypů noninferiorní vůči těm s nejnižším podílem mezi 13 sérotypy (sérotyp 6B) ve skupině s přípravkem Prevenar 13 a sérotypy 10A a 12F nesplnily statistické kritérium pro noninferioritu. Klinický význam těchto zjištění není znám. Kromě toho GMC IgG

u 7 dalších sérotypů byly po 2 dávkách pro kojence vyšší v porovnání s GMC IgG odpovídajících sérotypů ve skupině s přípravkem Prevenar 13. Jeden měsíc po třetí dávce (pro batolata) byly pozorované GMC IgG u přípravku Prevenar 20 noninferiorní vůči skupině s přípravkem Prevenar 13 u 12 ze 13 příslušných sérotypů vyjma sérotypu 6B a všech 7 dalších sérotypů bylo noninferiorní vůči nejnižší GMC IgG ve skupině s přípravkem Prevenar 13. Kromě toho GMC IgG u 7 dalších sérotypů byly po dávce pro batolata vyšší v porovnání s GMC IgG u odpovídajících sérotypů ve skupině

s přípravkem Prevenar 13.

Funkční odpovědi měřené podle GMT OPA u 13 příslušných sérotypů 1 měsíc po druhé dávce pro kojence a 1 měsíc po dávce pro batolata ve skupině s přípravkem Prevenar 20 byly u většiny sérotypů obecně podobné GMT OPA zjištěným ve skupině s přípravkem Prevenar 13 a pozorované GMT OPA byly podstatně vyšší u 7 dalších sérotypů v obou časových bodech ve skupině s přípravkem

Prevenar 20 než ve skupině s přípravkem Prevenar 13. Zvýšení protilátkových odpovědí IgG a OPA po 2. dávce až po 3. dávce přípravku Prevenar 20 byla pozorována u všech 20 sérotypů včetně těch, které nesplňovaly noninferioritu, což poukazuje na imunologickou paměť.

Děti ve věku od 12 měsíců do < 18 let (studie 1027 a 1014)

Děti ve věku od 12 měsíců do < 24 měsíců dříve očkované přípravkem Prevenar 13 (studie 1027)

V multicentrickém, randomizovaném, částečně dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení (studie 1027) bylo zařazeno 356 účastníků ve věku od 12 měsíců do < 24 měsíců se 2 přechozími dávkami přípravku Prevenar 13 pro kojence a randomizováno k podání buď 1 či 2 dávek přípravku Prevenar 20 pro batolata, nebo jedné dávky přípravku Prevenar 13 (kontrolní skupina). Ve skupině, která dostala

2 dávky přípravku Prevenar 20, byla druhá dávka podána přibližně 2 měsíce po 1. dávce.

Imunitní odpovědi IgG na 13 příslušných sérotypů byly pozorovány po 1 nebo 2 dávkách přípravku Prevenar 20 s numericky vyššími pozorovanými GMC IgG pro většinu ze 13 příslušných sérotypů po 1 dávce přípravku Prevenar 20 než po 2 dávkách přípravku Prevenar 20. Pozorované GMC IgG

byly 1 měsíc po posledním očkování pro 13 příslušných sérotypů nižší po 1 nebo 2 dávkách přípravku Prevenar 20 než po 1 dávce přípravku Prevenar 13. Imunitní odpovědi IgG na všech 7 dalších sérotypů byly pozorovány po 1 nebo 2 dávkách přípravku Prevenar 20 s numericky vyššími odpověďmi IgG po 2 dávkách přípravku Prevenar 20 než po jedné dávce. Pozorované GMC IgG pro všech 7 dalších sérotypů (nepokrytých přípravkem Prevenar 13) byly 1 měsíc po jedné dávce přípravku Prevenar 13 pro batolata nízké.

Odpovědi OPA byly získány u všech 20 sérotypů po 1 nebo 2 dávkách přípravku Prevenar 20. GMT OPA pro všech 7 dalších sérotypů byly po jedné dávce přípravku Prevenar 13 nízké.

Děti a dospívající ve věku od 15 měsíců do < 18 let (studie 1014)

V multicentrickém klinickém hodnocení s jedním ramenem (studie 1014) byli účastníci zařazeni do studie podle věkových skupin (přibližně 200 účastníků v každé skupině) k podání jedné dávky přípravku Prevenar 20, jak je popsáno níže.

Děti ve věku od 15 měsíců do < 24 měsíců dříve očkované přípravkem Prevenar 13

Ve věkové skupině od 15 měsíců do < 24 měsíců byli účastníci dříve očkovaní 3 nebo 4 dávkami přípravku Prevenar 13. U všech 20 vakcinačních sérotypů bylo zjištěno zvýšení koncentrace IgG

z dřívější hodnoty do 1 měsíce po podání přípravku Prevenar 20. Zjištěné násobné nárůsty geometrických průměrů (GMFR) IgG u 7 dalších sérotypů byly v rozsahu od 27,9 do 1 847,7.

Děti ve věku od 24 měsíců do < 5 let dříve očkované přípravkem Prevenar 13

Ve věkové skupině od 24 měsíců do < 5 let byli účastníci dříve očkovaní 3 nebo 4 dávkami přípravku Prevenar 13. U všech 20 vakcinačních sérotypů bylo zjištěno zvýšení koncentrace IgG z dřívější hodnoty do 1 měsíce po podání přípravku Prevenar 20. Zjištěné GMFR IgG u 7 dalších sérotypů byly v rozsahu od 36,6 do 796,2. U 7 dalších sérotypů mělo 71,2 % až 94,6 % ≥ 4násobný nárůst titrů OPA.

Děti a dospívající ve věku od 5 let do < 18 let dosud neočkované nebo očkované přípravkem Prevenar 13

U účastníků ve věku od 5 let do < 10 let a ve věku od 10 let do < 18 let bez ohledu na předchozí očkování přípravkem Prevenar 13 v anamnéze vyvolal přípravek Prevenar 20 robustní imunitní odpověď v IgG a OPA u 20 vakcinačních sérotypů po jedné dávce u účastníků ve věku od 5 do < 18 let. GMFR OPA byly v rozsahu od 11,5 do 499,0 u 7 dalších sérotypů a zvýšení GMT OPA bylo zjištěno u všech 20 vakcinačních sérotypů.

Předčasně narozené děti

Nejsou dostupné žádné údaje o imunogenitě přípravku Prevenar 20 u předčasně narozených dětí. Na základě zkušeností s přípravky Prevenar a Prevenar 13 je u předčasně narozených dětí vyvolána imunitní odpověď, ačkoli může být nižší než u dětí narozených v termínu. Bezpečnost a snášenlivost přípravku Prevenar 20 byly hodnoceny ve studii fáze 3 (studie 1013), do které bylo zařazeno 111 lehce nezralých novorozenců (narozených od 34. do méně než 37. týdne těhotenství) v celé hodnocené populaci. Účastníci byli randomizováni k podání 4dávkové série buď přípravku Prevenar 20 (n = 77), nebo přípravku Prevenar 13 (n = 34).

Klinické hodnocení přípravku Prevenar 20 u dospělých

Byla provedena tři klinická hodnocení fáze 3, B7471006, B7471007 a B7471008 (studie 1006, studie 1007 a studie 1008) ve Spojených státech a Švédsku vyhodnocující imunogenitu přípravku Prevenar 20 v různých věkových skupinách dospělých a u účastníků, kteří buď nedostali pneumokokovou vakcínu, nebo byli očkování přípravkem Prevenar 13, PPSV23 nebo oběma.

Každá studie zahrnovala zdravé nebo imunokompetentní účastníky se stabilním primárním onemocněním včetně chronického kardiovaskulárního onemocnění, chronického plicního onemocnění, poruch ledvin, diabetu mellitu, chronického jaterního onemocnění a stavů a chování souvisejících se zdravotním rizikem (např. kouření), o nichž je známo, že zvyšují riziko závažné pneumokokové pneumonie a IPO. V pivotní studii (studie 1007) byly tyto rizikové faktory zjištěny u 34 % účastníků ve věku 60 let a starších, u 32 % účastníků ve věku od 50 do 59 let a u 26 % účastníků ve věku od

18 do 49 let. Stabilní zdravotní stav byl definován jako zdravotní stav, který v předchozích 6 týdnech nevyžadoval výraznou změnu léčby (tj. přechod na novou kategorii léčby kvůli zhoršujícímu se onemocnění) nebo hospitalizaci kvůli zhoršení onemocnění během 12 týdnů před aplikací hodnocené vakcíny.

V každé studii byly měřeny imunitní odpovědi vyvolané přípravkem Prevenar 20 a kontrolními pneumokokovými vakcínami pomocí opsonofagocytické aktivity (OPA). OPA měří funkční protilátky proti Streptococcus pneumoniae.

Porovnání imunitních odpovědí vyvolaných přípravkem Prevenar 20, Prevenar 13 a PPSV23

Do randomizovaného, aktivně kontrolovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení non-inferiority (pivotní studie 1007) přípravku Prevenar 20 ve Spojených státech amerických

a Švédsku byli zařazeni účastníci ve věku 18 let a starší (v době zařazení), kteří v minulosti nedostali

pneumokokovou vakcínu. Účastníci byli na základě věku zařazeni do jedné ze tří kohort (od 18 do 49, od 50 do 59 a ≥ 60 let věku) a randomizováni do skupin, ve kterých dostali přípravek Prevenar 20, nebo kontrolní přípravek. Účastníci ve věku 60 let a starší byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupin, ve kterých dostali přípravek Prevenar 20 (n = 1 507) a měsíc poté placebo ve formě fyziologického roztoku nebo přípravek Prevenar 13 (n = 1 490) a měsíc poté přípravek PPSV23.

Účastníci ve věku od 18 do 49 let a ve věku od 50 do 59 let byli náhodně přiřazeni do skupin (poměr 3 : 1); dostali dávku přípravku Prevenar 20 (ve věku od 18 do 49 let: n = 335, od 50 do 59 let:

n = 334), nebo přípravku Prevenar 13 (od 18 do 49 let: n = 112, od 50 do 59 let: n = 111).

Před prvním očkováním a 1 měsíc po každém očkování byly měřeny GMT OPA specifické pro sérotypy. Non-inferiorita imunitních odpovědí zjišťovaná 1 měsíc po očkování pomocí GMT OPA pro sérotypy byla u přípravku Prevenar 20 v porovnání s kontrolní vakcínou potvrzena, pokud byla dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMT poměr (Prevenar 20 /Prevenar 13; Prevenar 20 /PPSV23) sérotypů větší než 0,5.

1 měsíc po očkování byly u účastníků ve věku 60 let a starších imunitní odpovědi na všech

13 sérotypů vyvolané přípravkem Prevenar 20 non-inferiorní k imunitním odpovědím na stejné sérotypy vyvolaným přípravkem Prevenar 13. Obecně byl pozorován nižší geometrický průměr titrů u přípravku Prevenar 20 u odpovídajících sérotypů v porovnání s přípravkem Prevenar 13 (tabulka 5); ovšem klinický význam těchto pozorování není znám.

1 měsíc po očkování byly imunitní odpovědi na 6/7 dalších sérotypů vyvolané přípravkem Prevenar 20 non-inferiorní k imunitním odpovědím na stejné sérotypy vyvolaným přípravkem PPSV23. Odpověď na sérotyp 8 nesplnila předem určené statistické kritérium pro non-inferioritu (dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMT poměr je 0,49 místo > 0,50) (tabulka 5). Klinický význam tohoto pozorování není znám. Podpůrné analýzy pro další cílové parametry související se sérotypem 8 vykazovaly ve skupině dostávající Prevenar 20 příznivé výsledky. Ty zahrnovaly GMFR 22,1 od doby před očkováním do 1 měsíce po očkování, 77,8 % účastníků dosáhlo ≥ 4násobný nárůst v titrech OPA od doby před očkováním do 1 měsíce po očkování a 92,9 % účastníků dosáhlo 1 měsíc po očkování hodnoty titrů OPA ≥ LLOQ.

Tabulka 5. GMT OPA 1 měsíc po očkování u účastníků ve věku 60 let a starších, kterým byl podán přípravek Prevenar 20 v porovnání s přípravkem Prevenar 13 pro

13 stejných sérotypů a přípravkem PPSV23 pro 7 dalších sérotypů (studie ¹⁰⁰⁷⁾a,b,c,d

Tabulka 5. GMT OPA 1 měsíc po očkování u účastníků ve věku 60 let a starších, kterým byl podán přípravek Prevenar 20 v porovnání s přípravkem Prevenar 13 pro

13 stejných sérotypů a přípravkem PPSV23 pro 7 dalších sérotypů (studie ¹⁰⁰⁷⁾a,b,c,d

Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti; GMT = střední geometrický titr (geometric mean titre); LLOQ = dolní limit kvantifikace (lower limit of quantitation); n = počet účastníků; OPA = opsonofagocytická aktivita;

PPSV23 = pneumokoková polysacharidová vakcína (23valentní).

1. Studie 1007 byla provedena ve Spojených státech amerických a ve Švédsku.

2. Non-inferiorita pro sérotyp byla prokázána, pokud byla dolní hranice 2stranného 95% CI pro poměr GMT (poměr přípravku Prevenar 20/porovnávaný přípravek) větší než 0,5 (2násobek kritéria pro non-inferioritu).

3. Výsledky stanovení nacházející se pod dolním limitem kvantifikace byly pro analýzu určeny takto: 0,5 × LLOQ

4. Hodnotitelná populace imunogenity.

5. GMT, GMT poměry a také související 2stranné CI byly založeny na logaritmicky transformovaných titrech OPA s využitím regresního modelu se skupinou vakcíny, pohlavím, kouřením, věkem při očkování (roky) a výchozími logaritmicky transformovanými titry.

Imunogenita u účastníků ve věku od 18 do 59 let

Ve studii 1007 popsané výše byli účastníci ve věku od 50 do 59 let a účastníci ve věku od 18 do 49 let náhodně přiřazeni (poměr 3 : 1) do skupin, ve kterých dostali 1 očkování přípravkem Prevenar 20 nebo přípravkem Prevenar 13. Před očkováním a 1 měsíc po očkování byly měřeny GMT OPA specifické pro sérotypy. U obou vakcín byla pozorována vyšší imunitní odpověď u mladších účastníků

v porovnání se staršími účastníky. Analýza non-inferiority přípravku Prevenar 20 u mladší skupiny ve srovnání s přípravkem Prevenar 20 u účastníků ve věku od 60 do 64 let pro sérotypy byla provedena

s cílem podpořit indikaci u dospělých ve věku od 18 do 49 let a od 50 do 59 let. Non-inferiorita byla potvrzena, pokud byla dolní hranice 2stranného 95% CI pro poměr GMT (Prevenar 20 u účastníků ve věku od 18 do 49 let / ve věku od 60 do 64 let a ve věku od 50 do 59 let / od 60 do 64 let) pro každý ze 20 sérotypů > 0,5. Přípravek Prevenar 20 vyvolával imunitní odpovědi na všech 20 sérotypů vakcíny ve 2 z mladších skupin, které byly 1 měsíc po očkování non-inferiorní s odpověďmi u účastníků ve věku od 60 do 64 let (tabulka 6).

Ačkoli to nebylo plánováno jako aktivní kontrola pro hodnocení imunogenity, post-hoc deskriptivní analýza ukázala obecně numericky nižší GMT OPA 1 měsíc po podání přípravku Prevenar 20 u shodných sérotypů v porovnání s přípravkem Prevenar 13 u účastníků ve věku 18 až 59 let; klinický význam těchto pozorován není ovšem znám.

Jak je uvedeno výše, do studie byli zařazeni i účastníci s rizikovými faktory. Napříč všemi věkovými skupinami byla obecně pozorována numericky nižší imunitní odpověď u účastníků s rizikovými faktory v porovnání s účastníky bez rizikových faktorů. Klinická relevance tohoto pozorování není známa.

Tabulka 6. Porovnání GMT OPA 1 měsíc po podání přípravku Prevenar 20 u účastníků ve věku od 18 do 49 let nebo od 50 do 59 let s účastníky ve věku od 60 do 64 let (studie 1007)^a,b,c,d

Tabulka 6. Porovnání GMT OPA 1 měsíc po podání přípravku Prevenar 20 u účastníků ve věku od 18 do 49 let nebo od 50 do 59 let s účastníky ve věku od 60 do 64 let (studie 1007)^a,b,c,d

Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti; GMT = střední geometrický titr (geometric mean titre); LLOQ = dolní limit kvantifikace (lower limit of quantitation); n = počet účastníků; OPA = opsonofagocytická aktivita;

PPSV23 = pneumokoková polysacharidová vakcína (23valentní).

1. Studie 1007 byla provedena ve Spojených státech amerických a ve Švédsku.

2. Non-inferiorita pro sérotyp byla prokázána, pokud byla dolní hranice 2stranného 95% CI pro poměr GMT (poměr mladší věkové skupiny / věkové skupiny od 60 do 64 let) větší než 0,5 (2násobek kritéria pro non-inferioritu).

3. Výsledky stanovení nacházející se pod dolním limitem kvantifikace byly pro analýzu určeny takto: 0,5 × LLOQ

4. Hodnotitelná populace imunogenity.

5. GMT, GMT poměry a související 2stranné CI byly založeny na logaritmicky transformovaných titrech OPA s využitím regresního modelu s věkovou skupinou, pohlavím, kouřením a výchozími logaritmicky transformovanými titry.

Porovnání mezi účastníky ve věku od 18 do 49 a účastníky ve věku od 60 do 64 let a mezi účastníky ve věku od 50 do 59 let a účastníky ve věku od 60 do 64 let bylo založeno na separátních regresních modelech.

Imunogenita přípravku Prevenar 20 u dospělých dříve očkovaných pneumokokovou vakcínou

V randomizovaném, otevřeném klinickém hodnocení fáze 3 (studie 1006) byly popsány imunitní odpovědi na přípravek Prevenar 20 u účastníků ve věku 65 let a starších dříve očkovaných přípravkem PPSV23, přípravkem Prevenar 13 nebo přípravkem Prevenar 13 a poté přípravkem PPSV23. Účastníci této studie dříve očkovaní přípravkem Prevenar 13 (pouze přípravkem Prevenar 13, nebo přípravkem Prevenar 13 a poté přípravkem PPSV23) byli zařazeni na pracovištích ve Spojených státech amerických a účastníci dříve očkovaní pouze přípravkem PPSV23 byli zařazeni z pracovišť ve Švédsku (35,5 % v této kategorii).

Přípravek Prevenar 20 vyvolával imunitní odpovědi na všech 20 sérotypů vakcíny u účastníků ve věku 65 let a starších s předchozím pneumokokovým očkováním (tabulka 7). Imunitní odpovědi byly nižší u účastníků v obou skupinách, které dostaly předchozí očkování přípravkem PPSV23.

Tabulka 7. Pneumokokové GMT OPA před podáním přípravku Prevenar 20 u účastníků ve věku 65 let a starších s předchozím pneumokokovým očkováním (studie 1006)^a,b,c,d

Tabulka 7. Pneumokokové GMT OPA před podáním přípravku Prevenar 20 u účastníků ve věku 65 let a starších s předchozím pneumokokovým očkováním (studie 1006)^a,b,c,d

Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti; GMT = střední geometrický titr (geometric mean titre); LLOQ = dolní limit kvantifikace (lower limit of quantitation); n = počet účastníků; OPA = opsonofagocytická aktivita;

PPSV23 = pneumokoková polysacharidová vakcína (23valentní).

1. Studie 1006 byla provedena ve Spojených státech amerických a ve Švédsku.

2. Výsledky stanovení nacházející se pod dolním limitem kvantifikace byly pro analýzu určeny takto: 0,5 × LLOQ

3. Hodnotitelná populace imunogenity.

4. Otevřené podání přípravku Prevenar 20.

5. 2stranný CI založený na Studentově t rozdělení.

Imunitní odpovědi u zvláštních populací

U jedinců se zdravotními stavy popsanými níže je zvýšené riziko pneumokokového onemocnění. Nebyly provedeny žádné studie s přípravkem Prevenar 20 u jedinců s SCD, infekcí HIV nebo HSCT.

Jsou k dispozici údaje z klinických studií s přípravkem Prevenar 13 (pneumokokovou konjugovanou vakcínou složenou ze 13 polysacharidových konjugátů, které jsou obsaženy i ve vakcíně Prevenar 20) u dětí a dospělých s vyšším rizikem pneumokokové infekce, včetně imunokompromitovaných dětí

a dospělých s infekcí HIV nebo HSCT, a dětí s SCD.

Zdraví účastníci, nebo účastníci se stabilním neimunokompromitovaným chronickým zdravotním onemocněním napříč všemi studovanými věkovými skupinami, měli nižší imunitní odpověď u přípravku Prevenar 20 v porovnání s přípravkem Prevenar 13 navzdory tomu, že splnily předdefinované rozmezí noninferiority. Klinický význam těchto pozorování není znám.

Srpkovitá anémie (SCD)

Otevřená studie s jedním ramenem byla provedena s dvěma dávkami přípravku Prevenar 13 podanými 158 dětem a dospívajícím s SCD ve věku od 6 do < 18 let, kteří byli dříve očkováni jednou nebo více dávkami 23valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny alespoň 6 měsíců před zařazením. Po prvním očkování vyvolával přípravek Prevenar 13 tvorbu protilátek, jejichž hladiny měřené pomocí jak GMC IgG, tak GMT OPA byly statisticky významně vyšší v porovnání s hladinami před očkováním. Po druhé dávce byly imunitní odpovědi srovnatelné s imunitními odpověďmi po první dávce. Za jeden rok po druhé dávce byly hladiny protilátek měřené pomocí jak GMC IgG, tak GMT OPA vyšší než hladiny před první dávkou přípravku Prevenar 13, vyjma GMC IgG u sérotypů 3 a 5, které byly numericky podobné.

Infekce HIV

Děti a dospělí, kteří nebyli dříve očkováni pneumokokovou vakcínou

Ve studii 6115A1-3002 (B1851021) dostalo 151 účastníků ve věku od 6 do < 18 let a 152 účastníků ve věku ≥ 18 let s infekcí HIV (CD4 ≥ 200 buněk/µl, virová nálož < 50 000 kopií viru/ml a bez onemocnění souvisejícího s aktivním syndromem získané imunodeficience [AIDS]) dříve neočkovaných pneumokokovou vakcínou 3 dávky přípravku Prevenar 13. Podle platných doporučení byla následně podána jedna dávka přípravku PPSV23. Vakcíny byly podávány v 1měsíčních intervalech. Imunitní odpovědi byly hodnoceny u 128 až 133 hodnotitelných účastníků ve věku od

6 do < 18 let a u 131 až 137 hodnotitelných účastníků ve věku ≥ 18 let přibližně 1 měsíc po každé dávce vakcíny. Po první dávce vyvolával přípravek Prevenar 13 tvorbu protilátek, jejichž hladiny měřené pomocí GMC IgG a GMT OPA byly statisticky významně vyšší v porovnání s hladinami před očkováním. Po druhé a třetí dávce přípravku Prevenar 13 byly imunitní odpovědi podobné imunitním odpovědím po první dávce nebo vyšší.

Dospělí, kteří byli dříve očkování přípravkem PPSV23

Ve studii 6115A1-3017 (B1851028) byly hodnoceny imunitní odpovědí u 329 účastníků s infekcí HIV ve věku ≥ 18 let (počet CD4+ T lymfocytů ≥ 200 buněk/µl a virová nálož < 50 000 kopií viru/ml) dříve očkovaných přípravkem PPSV23, a to alespoň 6 měsíců před zařazením. Účastníci dostali

3 dávky přípravku Prevenar 13: při zařazení do studie, 6 měsíců a 12 měsíců po první dávce přípravku Prevenar 13. Po první dávce vyvolával přípravek Prevenar 13 tvorbu protilátek, jejichž hladiny měřené pomocí geometrického průměru koncentrací (GMC) imunoglobulinu G a GMT OPA byly statisticky významně vyšší v porovnání s hladinami před očkováním. Po druhé a třetí dávce přípravku

Prevenar 13 byly imunitní odpovědi srovnatelné s imunitními odpověďmi po první dávce nebo vyšší. Účastníci, kteří dříve dostali 2 nebo více předchozích dávek PPSV23, prokazovali podobnou imunitní odpověď v porovnání s účastníky, kteří dostali jednu předchozí dávku.

Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT)

Ve studii 6115A1-3003 (B1851022) dostalo 61 účastníků ve věku od 2 do < 18 let a 190 účastníků ve věku ≥ 18 let s alogenně transplantovanými hematopoetickými kmenovými buňkami 3 dávky přípravku Prevenar 13 s intervalem mezi dávkami alespoň 1 měsíc. První dávka byla podána 3 až

6 měsíců po HSCT. Čtvrtá (posilovací) dávka přípravku Prevenar 13 byla podána 6 měsíců po třetí dávce. Podle doporučení byla 1 měsíc po čtvrté dávce přípravku Prevenar 13 podána jedna dávka přípravku PPSV23. Imunitní odpovědi měřené pomocí GMC IgG byly hodnoceny u 41 až

52 hodnotitelných účastníků ve věku od 2 do < 18 let a u 127 až 159 hodnotitelných účastníků ve věku

≥ 18 let přibližně 1 měsíc po očkování. Přípravek Prevenar 13 vyvolával zvýšenou hladinu protilátek po každé dávce. Imunitní odpovědi po čtvrté dávce přípravku Prevenar 13 byly výrazně vyšší u všech

sérotypů v porovnání s odpověďmi po třetí dávce vyjma sérotypu 3 ve věkové skupině od 2 do

< 18 let. Celkově měli účastníci ve věku od 2 do < 18 let obecně vyšší sérotypově specifické imunitní odpovědi v porovnání s účastníky ve věku ≥ 18 let.

Tato studie prokázala, že 4 dávky přípravku Prevenar 13 vyvolávají sérové koncentrace IgG podobné koncentracím vyvolaným jednou dávkou u zdravých účastníků stejné věkové skupiny.

Invazivní pneumokokové onemocnění (IPD)

Účinnost vakcíny Prevenar 13 proti vakcinačnímu sérotypu IPD byla hodnocena ve studii SpIDnet, v mezinárodním projektu rozšířené surveillance IPD v Evropě. Na základě údajů z 6letého období (2012–2018) z 10 pracovišť v 7 evropských zemích, která používala přípravek Prevenar 13, byla účinnost proti IPD způsobenému sérotypy ve vakcíně u dětí ve věku < 5 let 84,2 % (95% CI, 79,0–88,1) a účinnost u dětí, které dostaly ≥ 1 dávku přípravku Prevenar 13 a úplnou vakcinaci podle harmonogramu, byla 88,7 % (95% CI, 81,7–92,7).

Neuplatňuje se.

Chlorid sodný Kyselina jantarová Polysorbát 80 Voda pro injekci

Pomocné látky viz bod 2.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tato vakcína mísena s jinými léčivými přípravky.

2 roky

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Předplněné injekční stříkačky mají být uchovávány v chladničce ve vodorovné poloze, aby se minimalizoval čas resuspenze.

Chraňte před mrazem. Zlikvidujte vakcínu, byla-li vystavena mrazu.

Z mikrobiologického hlediska by měla být vakcína po vyjmutí z chladničky ihned použita.

Z údajů o stabilitě vyplývá, že vakcína je stabilní po dobu 96 hodin, je-li uchovávána při teplotách od 8 °C do 25 °C, nebo 72 hodin, je-li uchovávána při teplotách od 0 °C do 2 °C. Na konci tohoto

časového období musí být přípravek Prevenar 20 použit nebo zlikvidován. Tyto údaje slouží pouze jako pomůcka pro zdravotnické pracovníky v případě dočasné teplotní odchylky.

0,5 ml injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s krytem hrotu (syntetická izoprenová/brombutylová pryžová směs) a pístovou zátkou (chlorbutylová pryž).

Velikost balení: 1, 10 nebo 50 předplněných injekčních stříkaček s jehlou nebo bez jehly. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Během uchovávání lze v předplněných injekčních stříkačkách obsahujících suspenzi pozorovat bílou usazeninu a čirý supernatant. Předplněné injekční stříkačky mají být uchovávány ve vodorovné poloze, aby se minimalizoval čas resuspenze.

Příprava k podání

1. krok Resuspenze vakcíny

   Předplněnou injekční stříkačku držte vodorovně mezi palcem a ukazováčkem a intenzivně protřepávejte, dokud se z obsahu stříkačky nestane homogenní bílá suspenze. Nepoužívejte vakcínu, pokud ji nelze resuspendovat.

2. krok Vizuální kontrola

   Před podáním pohledem zkontrolujte, zda se ve vakcíně nenacházejí velké částice, popřípadě zda nedošlo ke změně barvy. Nepoužívejte vakcínu, pokud se v ní nacházejí velké částice nebo došlo ke změně její barvy. Pokud vakcína nevypadá jako homogenní bílá suspenze, opakujte kroky 1 a 2.

3. krok Odstranění krytu injekční stříkačky

   Odstraňte kryt injekční stříkačky z adaptéru typu Luer-lock pomalým otáčením krytu proti směru hodinových ručiček. Přitom držte adaptér typu Luer-lock.

   Poznámka: Při odstraňování krytu injekční stříkačky dávejte pozor, aby nedošlo k stlačení nataženého pístu.

4. krok Připojení sterilní jehly

   Připojte jehlu vhodnou pro intramuskulární podání k předplněné injekční stříkačce podržením adaptéru typu Luer-lock a otočením jehly po směru hodinových ručiček.

   Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.