SAPHNELO 120MG Injekční roztok v předplněném peru

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG11 Mechanismus účinku

Anifrolumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa, která se s vysokou specifitou a afinitou váže na podjednotku 1 interferonového receptoru typu I (IFNAR1). Tato vazba inhibuje signalizaci IFN typu I, čímž blokuje biologickou aktivitu IFN typu I. Anifrolumab také indukuje internalizaci IFNAR1, čímž snižuje hladinu IFNAR1 na povrchu buněk, která je k dispozici pro sestavení receptoru. Blokáda receptorem zprostředkované signalizace IFN typu I inhibuje expresi

genů reagujících na IFN stejně jako navazující zánětlivé a imunologické procesy. Inhibice IFN typu I blokuje diferenciaci plazmatických buněk a normalizuje periferní podskupiny T-buněk, čímž obnovuje rovnováhu mezi adaptivní a vrozenou imunitou, která je u SLE narušena.

Farmakodynamické účinky

U dospělých pacientů se SLE prokázalo podávání anifrolumabu v dávce ≥300 mg intravenózně každé 4 týdny a 120 mg subkutánně jednou týdně konzistentní neutralizaci (≥80%) farmakodynamického (FD) podpisu 21 genů interferonu typu I v krvi. K tomuto potlačení došlo již za 4 týdny po léčbě a

v průběhu 52-týdenního léčebného období buď přetrvávalo, nebo bylo dále prohlubováno. Po vysazení anifrolumabu na konci 52týdenního léčebného období v klinických studiích SLE se FD podpis typu I IFN ve vzorcích krve vrátil k výchozím hladinám během 8 až 12 týdnů.

Anifrolumab v dávce 150 mg podaný intravenózně vykazoval < 20% supresi genového podpisu v časných časových bodech, která dosáhla maxima < 60 % na konci léčebného období.

U pacientů se SLE s pozitivními anti-dsDNA protilátkami na počátku léčby vedla léčba anifrolumabem v dávce 300 mg intravenózně každé 4 týdny a 120 mg subkutánně jednou týdně k numerickému snížení anti-dsDNA protilátek v průběhu času až do 52. týdne.

U pacientů s nízkými hladinami komplementu (C3 a C4) bylo u pacientů, kterým byl podán anifrolumab intravenózně v dávce 300 mg pozorováno zvýšení hladin komplementu až do 52. týdne.

Klinická účinnost

Intravenózní podání

Bezpečnost a účinnost anifrolumabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III (Studie 1 [TULIP 1] a Studie 2 [TULIP 2]), které trvaly 52 týdnů. U pacientů byl diagnostikován SLE podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (1997).

Všichni pacienti byli ve věku ≥ 18 let a měli středně těžké až těžké onemocnění se skóre SLE Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 6 bodů, orgánové postižení na základě hodnocení British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) a skóre Physician's Global Assessment [PGA] ≥ 1, přestože na začátku léčby dostávali standardní terapii SLE sestávající z jednoho nebo jakékoli kombinace perorálních kortikosteroidů (OCS), antimalarik a/nebo imunosupresiv. S výjimkou OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), u nichž bylo součástí protokolu postupné snižování jejich dávky, pacienti během klinických studií nadále dostávali svou stávající terapii SLE ve stabilních dávkách. Pacienti, kteří měli těžkou aktivní lupusovou nefritidu, a pacienti, kteří měli těžký aktivní lupus postihující centrální nervový systém, byli vyloučeni. Používání jiných biologických přípravků a cyklofosfamidu nebylo během klinických studií povoleno. U pacientů, kteří dostávali jinou biologickou léčbu, bylo před zařazením do studie požadováno absolvování wash-out periody (vymývací perioda) v délce nejméně 5 poločasů. Obě studie probíhaly v Severní Americe, Evropě, Jižní Americe a Asii.

Pacientům byl podáván anifrolumab nebo placebo formou intravenózní infuze každé 4 týdny. Studie 1 (n=457) a Studie 2 (n=362) měly podobný design.

Ve Studii 1 byla primárním cílovým parametrem odpověď na SLE Responder Index SRI-4, definovaná jako splnění každého z následujících kritérií v 52. týdnu ve srovnání s výchozím stavem.

• Snížení SLEDAI 2K o ≥ 4 body oproti výchozímu stavu;

• Žádný nový postižený orgánový systém, definovaný 1 nebo více položkami BILAG A nebo 2 nebo více položkami BILAG B ve srovnání s výchozím stavem;

• Žádné zhoršení aktivity lupusu oproti výchozímu stavu, definované zvýšením o ≥ 0,30 bodu

  na tříbodové PGA vizuální analogové škále (VAS);

• Žádné užívání omezených léčivých přípravků nad limity povolené protokolem;

• Žádné přerušení léčby.

  Ve Studii 2 byla primárním cílovým parametrem odpověď na základě složeného hodnocení lupusu BICLA (British Isles Lupus Assessment Group, based Composite Lupus Assessment) v 52. týdnu, definovaná jako zlepšení ve všech orgánových systémech se střední nebo těžkou aktivitou ve výchozím stavu:

• Snížení všech výchozích hodnot BILAG A na B/C/D a výchozích hodnot BILAG B na C/D

  a žádné zhoršení BILAG v jiných orgánových systémech, definované ≥ 1 novou hodnotou BILAG A nebo ≥ 2 novými hodnotami BILAG B;

• Žádné zhoršení SLEDAI-2K oproti výchozímu stavu, kde je zhoršení definováno jako zvýšení oproti výchozímu stavu o > 0 bodů;

• Žádné zhoršení oproti výchozímu stavu v aktivitě lupusu, kde je zhoršení definováno jako

  zvýšení o ≥ 0,30 bodu na tříbodové škále PGA VAS;

• Žádné užívání omezených léčivých přípravků nad limity povolené protokolem;

• Žádné přerušení léčby.

Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnuté v obou studiích zahrnovaly udržení snížení dávky OCS a roční míru vzplanutí. Obě studie hodnotily účinnost anifrolumabu v dávce 300 mg oproti placebu.

Demografické údaje pacientů byly v obou studiích obecně podobné; ve Studii 1 a Studii 2 byl medián věku 41,3 a 42,1 let (rozmezí 18-69 let), 4,4 % a 1,7 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 92 % a 93 % tvořily ženy, 71 % a 60 % běloši, 14 % a 12 % černoši/Afroameričané a 5 % a 17 % Asijci. V obou studiích mělo 72 % pacientů vysokou aktivitu onemocnění (skóre SLEDAI-2K ≥ 10). Ve Studi 1 a ve Studii 2 mělo 48 %, resp. 49 % pacientů těžkou formu onemocnění (BILAG A) alespoň

v 1 orgánovém systému a 46 %, resp. 47 % pacientů mělo středně těžkou formu onemocnění (BILAG B) alespoň ve 2 orgánových systémech. Nejčastěji postiženými orgánovými systémy (BILAG A

nebo B na počátku studie) byly mukokutánní (Studie 1: 87 %, Studie 2: 85 %) a muskuloskeletální (Studie 1: 89 %, Studie 2: 88 %) systémy

Ve Studii 1 a ve Studii 2 bylo 90 % pacientů (v obou studiích) séropozitivních na antinukleární protilátky (ANA, anti-nuclear antibodies) a 45 % a 44 % na protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA); 34 % a 40 % pacientů mělo nízkou hladinu C3 a 21 % a 26 % mělo nízkou hladinu C4.

Základní souběžná standardní léčba zahrnovala perorální kortikosteroidy (Studie 1: 83 %,

Studie 2: 81 %), antimalarika (Studie 1: 73 %, Studie 2: 70 %) a imunosupresiva (Studie 1: 47 %, Studie 2: 48 %; včetně azathioprinu, methotrexátu, mykofenolátu a mizoribinu). U pacientů, kteří na začátku studie užívali OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), byla průměrná denní dávka 12,3 mg ve Studii 1 a 10,7 mg ve Studii 2. Během týdnů 8-40 museli pacienti s výchozí dávkou OCS

≥ 10 mg/den snížit dávku OCS na ≤ 7,5 mg/den, pokud nedošlo ke zhoršení aktivity onemocnění.

V případě odpovědi BICLA a SRI-4 nebyli pacienti, kteří ukončili léčbu před 52. týdnem, považováni za respondéry. Ve Studii 1 ave Studii 2 ukončilo léčbu před 52. týdnem 35 (19 %), resp. 27 (15 %) pacientů, kterým byl podáván anifrolumab, a 38 (21 %), resp. 52 (29 %) pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment, SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index

Všichni pacienti dostávali standardní léčbu.

* BICLA a SRI-4 jsou založeny na složeném odhadu, kde je přerušení léčby nebo užívání omezených léčivých přípravků součástí kritérií odpovědi.

† Pacienti, kteří přerušili léčbu nebo užívali omezené léčivé přípravky nad rámec povolený protokolem, jsou považováni za non-respondéry.

† Podskupina pacientů s OCS ≥ 10 mg/den na počátku léčby. Respondéři byli definováni jako pacienti se snížením OCS na ≤7,5 mg/den ve 40. týdnu, které se udrželo do 52. týdne.

Dlouhodobé prodloužení

Pacienti, kteří dokončili Studii 1 a Studii 2 (výchozí studie) až do 52. týdne, byli způsobilí pokračovat v léčbě v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 3leté LTE studii. Pacienti, kterým byl podáván anifrolumab v dávce 150 mg nebo 300 mg ve Studii 1 a Studii 2, byl podáván anifrolumab v dávce 300 mg v LTE studii. Pacienti, kterým bylo podáváno placebo ve Studi 1 a Studii 2, byli opět randomizováni v poměru 1:1 a byl jim podáván anifrolumab v dávce 300 mg, nebo placebo, přičemž poměr anifrolumabu v dávce 300 mgku placebu byl v LTE studii přibližně 4:1.

Dlouhodobá účinnost byla hodnocena u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab v dávce 300 mg nebo placebo ve výchozí studii a nadále dostávali v LTE studii stejnou léčbu (anifrolumab n=257; placebo n=112). Z toho 69 % pacientů, kterým byl podáván anifrolumab (177/257) a 46 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo (52/112), dokončilo celkem 4 roky léčby. V týdnu 208 bylo průměrné skóre SLEDAI-2K (SE) 3,4 (0,25) u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab (n=140) a 4,0 (0,46) u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (n=44).

Subkutánní podání

Bezpečnost a účinnost anifrolumabu podávaného subkutánně byla hodnocena v 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III. Všichni pacienti byli ve věku ≥ 18 let, měli diagnostikován SLE dle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (1997 revised), a měli středně těžké až těžké onemocnění se skóre dle Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 6 bodů, orgánové postižení na základě hodnocení British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) a skóre Physician's Global Assessment [PGA] ≥ 1, přestože na začátku léčby dostávali standardní terapii SLE sestávající z jednoho nebo jakékoli kombinace perorálních kortikosteroidů (OCS), antimalarik a/nebo imunosupresiv. S výjimkou OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), u nichž bylo součástí protokolu postupné snižování jejich dávky, pacienti během klinických studií nadále dostávali svou stávající terapii SLE ve stabilních dávkách. Pacienti, kteří měli těžkou aktivní lupusovou nefritidu, a pacienti, kteří měli těžký aktivní lupus postihující centrální nervový systém, byli vyloučeni. Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupin bylo jim podáváno 120 mg anifrolumabu nebo placebo formou subkutánní injekce jednou týdně.

Předem specifikovaná průběžná analýza byla provedena v čase, kdy 220 randomizovaných pacientů dokončilo 52. týden nebo z klinického hodnocení vystoupilo. Z tohoto souboru byly 89 % ženy, 78 % běloši, 7 % Asijci a 4 % černoši/Afroameričané. Medián věku byl 43 let (rozmezí: 19-70). Na začátku mělo 67 % pacientů vysokou aktivitu onemocnění (skóre SLEDAI- 2K skóre ≥10), 45 % mělo těžkou formu onemocnění (BILAG A) alespoň v 1 orgánovém systému a 50 % mělo středně těžkou formu onemocnění (BILAG B) alespoň ve 2 orgánových systémech. Nejčastěji postiženými orgánovými systémy (BILAG A nebo B ve výchozím stavu) byly muskuloskeletální (95 %) a mukokutánní (92 %) systémy; 2 % postižení kardiorespirační a 2 % postižení renálního orgánového systému. Ve výchozím stavu bylo 95 % pacientů séropozitivních na antinukleární protilátky (ANA) a 40 % bylo pozitivní na protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA); 33 % pacientů mělo nízkou hladinu C3 a 24% nízkou hladinu C4. Výchozí standardní terapie SLE zahrnovala OCS (prednison nebo jeho ekvivalent; průměrná denní dávka 9,8 mg) (82 %); imunosupresiva (56 %) a antimalarika (80 %). Během

týdnů 8-40 týdnech museli pacienti s počáteční dávkou OCS ≥10 mg/den snížit dávku OCS na ≤7, 5 mg/den, pokud nedošlo ke zhoršení aktivity onemocnění.

Randomizace byla stratifikována podle skóre SLEDAI- 2K ve výchozím stavu (<10 vs ≥10 bodů), dávky OCS v den 1 (<10 mg/den vs ≥10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) a výsledků testů interferonového genového podpisu (vysoký vs nízký).

Primární analýzy hodnotily snížení celkové aktivity onemocnění měřené odpovědí podle BICLA

v 52. týdnu. V průběžné analýze bylo prokázáno statisticky významné a klinicky významné snížení celkové aktivity onemocnění při léčbě dávkou 120 mg anifrolumabu podávaného subkutánně

v porovnání s placebem.

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician’s Global Assessment; SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000

Všichni pacienti dostávali standardní léčbu.

* Pacienti, kteří přerušili léčbu nebo užívali omezené léčivé přípravky nad rámec limitů povolených protokolem, nebo zemřeli, nejsou považováni za respondéry.

ǂ Chybějící data byla vložena pomocí vícenásobné imputace.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s anifrolumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě systémového lupus erythematodes (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetika (FK) anifrolumabu byla studována u dospělých pacientů se SLE po podání intravenózních dávek v rozmezí 100 až 1000 mg jednou za 4 týdny a subkutánních dávek 120 mg jednou týdně a u zdravých dobrovolníků po podání jednorázové intravenózní nebo subkutánní dávky.

Anifrolumab vykazuje nelineární FK v rozmezí dávek 100 mg až 1000 mg. Expozice FK klesala rychleji při dávkách nižších než 300 mg každé 4 týdny (doporučená intravenózní dávka).

Absorpce

Na základě populační farmakokinetické analýzy po subkutánním podání byla odhadovaná biologická dostupnost anifrolumabu přibližně 75 %. Rovnovážného stavu bylo dosaženo přibližně po 16 týdnech subkutánního podávání.

Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy byl odhadovaný centrální a periferní distribuční objem anifrolumabu 3,48 l a 1,72 l pro pacienta s tělesnou hmotností 68 kg.

Biotransformace

Anifrolumab je protein, proto nebyly provedeny specifické studie metabolismu.

Anifrolumab je eliminován cílovou eliminační cestou zprostředkovanou IFNAR- a retikuloendoteliálním systémem, kde se očekává, že anifrolumab bude rozložen na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny proteolytickými enzymy, které jsou v těle široce distribuovány.

Eliminace

Vzhledem k saturaci clearance zprostředkované IFNAR1 při vyšších dávkách je zvýšení expozice větší než úměrné dávce.

Na základě populačního FK modelování byla odhadovaná typická systémová clearance (CL) 0,146 l/den. Dlouhodobým sledováním bylo zjištěno, že clearance anifrolumabu je stabilní ve

2. až 4. roce léčby.

Na základě populační FK analýzy byly sérové koncentrace u většiny pacientů (95 %) přibližně

16 týdnů po poslední dávce anifrolumabu pod detekční hodnotou, když byl anifrolumab podáván po dobu jednoho roku.

Zvláštní populace

Nebyl zjištěn žádný klinicky významný rozdíl v systémové clearance v závislosti na věku, rase, etnickém původu, regionu, pohlaví, stavu IFN nebo tělesné hmotnosti, který by vyžadoval úpravu dávky.

Starší pacienti

Na základě populační FK analýzy neměl věk (v rozmezí 18 až 70 let) vliv na clearance anifrolumabu; populační FK soubor dat zahrnoval 33 (3 %) pacientů ve věku ≥ 65 let.

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné specifické klinické studie, které by zkoumaly vliv poruchy funkce ledvin na anifrolumab. Na základě populačních FK analýz byla clearance anifrolumabu srovnatelná u pacientů se SLE s lehkým (60 - 89 ml/min/1,73 m²) a středně závažným snížením hodnot eGFR

(30 - 59 ml/min/1,73 m²) a u pacientů s normální funkcí ledvin (≥90 ml/min/1,73 m²). Pacienti se SLE se závažným poklesem eGFR nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin (<30 ml/min/1,73 m²) byli z klinických studií vyloučeni; anifrolumab se nevylučuje ledvinami.

Pacienti se zvýšeným poměrem bílkovin/kreatininu v moči (UPCR) > 2 mg/mg byli z klinických studií vyloučeni. Na základě populačních FK analýz zvýšení UPCR významně neovlivnil clearance anifrolumabu.

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné specifické klinické studie, které by zkoumaly vliv poruchy funkce jater na anifrolumab.

Anifrolumab se jako monoklonální protilátka IgG1 eliminuje hlavně katabolismem a nepředpokládá se, že by podléhal metabolismu prostřednictvím jaterních enzymů, proto je nepravděpodobné, že by poruchy funkce jater měly vliv na eliminaci anifrolumabu. Na základě populačních FK analýz neměly výchozí hodnoty biomarkerů jaterních funkcí (ALT a AST ≤ 2,0 × ULN a celkový bilirubin) žádný klinicky relevantní vliv na clearance anifrolumabu.

Interakce

Na základě populačních FK analýz nemělo současné užívání perorálních kortikosteroidů, antimalarik, imunosupresiv (včetně azathioprinu, methotrexátu, mykofenolátu a mizoribinu), NSAID,inhibitorů ACE a inhibitorů HMG-CoA reduktázy významný vliv na FK anifrolumabu.

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Lysin-hydrochlorid

Dihydrát trehalosy Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

4 roky.

V případě potřeby lze předplněnou injekční stříkačku/předplněné pero Saphnelo uchovávat při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C) a při zajištění ochrany před světlem po maximální dobu až 7 dnů. Jakmile předplněná injekční stříkačka/předplněné pero dosáhla/o pokojové teploty (20 °C-25 °C), nesmí být vrácena/o do chladničky a musí být použita/o do 7 dnů nebo zlikvidována/o.

Předplněná injekční stříkačka

0, 8 ml roztoku injekční stříkačce ze skla třídy I s jehlou z nerezové oceli o průměru 27 gauge a délce 12,7 mm, s pevným krytem jehly a brombutylovou pístovou zátkou. Předplněná injekční stříkačka se skládá z ochranného krytu jehly, pístu a prstové příruby.

Velikost balení 1 předplněná injekční stříkačka. Předplněné pero

0,8 ml roztoku injekční stříkačce ze skla třídy I s jehlou z nerezové oceli o průměru 27 gauge, a délce 12,7 mm, s pevným krytem jehly a brombutylovou zátkou pístu. Předplněné pero se skládá z injekční stříkačky a ručního mechanického (pružinového) injekčního zařízení.

Velikost balení

• 1 předplněné pero

• 4 předpněná pera

• Vícečetné balení obsahující 12 (3 balení po 4) předplněných per Na trhu nemusí být všechny druhy a velikosti balení tohoto přípravku.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

1. Vyjměte předplněnou injekční stříkačku/předplněné pero Saphnelo z chladničky a nechte injekční roztok temperovat na pokojovou teplotu po dobu 60 minut.

2. Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda injekční roztok neobsahuje pevné částice nebo není změněna barva. Předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero zlikvidujte, pokud je roztok zakalený, má změněnou barvu nebo pokud jsou v něm viditelné částice.

3. Podrobné pokyny pro přípravu a podávání přípravku Saphnelo pomocí předplněné injekční stříkačky nebo předplněného pera jsou uvedeny v "Návodu k použití".

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

AstraZeneca AB SE-151 85

Södertälje Švédsko