Přípravek Prasugrel Viatris, podávaný současně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA), je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem (tj. nestabilní anginou pectoris, infarktem myokardu bez elevace ST segmentu [NAP/NSTEMI] nebo infarktem myokardu s elevací ST segmentu [STEMI]), kteří podstupují primární nebo elektivní perkutánní koronární intervenci (PCI).

Další informace viz bod 5.1.

Dávkování

Dospělí

Podávání přípravku Prasugrel Viatris má být zahájeno jednorázovou nasycovací dávkou 60 mg a pak pokračovat dávkou 10 mg podávanou jednou denně. U pacientů s NAP/NSTEMI podstupujících koronární angiografii v průběhu 48 hodin po přijetí má být podána pouze nasycovací dávka v době PCI (viz body 5.1). Pacienti užívající Prasugrel Viatris mají zároveň užívat denně ASA (75 mg až 325 mg).

U pacientů s akutním koronárním syndromem (ACS), kteří jsou léčeni PCI, by mohlo předčasné vysazení jakéhokoli antitrombotika, včetně přípravku Prasugrel Viatris, vést ke zvýšenému riziku trombózy, infarktu myokardu nebo úmrtí v důsledku základního onemocnění. Doporučuje se trvání léčby až po dobu 12 měsíců, pokud není ukončení léčby přípravkem Prasugrel Viatris klinicky indikováno (viz body 5.1).

Pacienti ve věku ≥ 75 let

Užívání přípravku Prasugrel Viatris u pacientů ve věku ≥ 75 let se zpravidla nedoporučuje. Pokud po pečlivém vyhodnocení individuálního poměru prospěchu a rizika ošetřující lékař považuje léčbu ve věkové skupině ≥ 75 let za nezbytnou (viz bod 5.2).

Pacienti s tělesnou hmotností < 60 kg

Prasugrel Viatris se má podat jako jednorázová nasycovací dávka 60 mg a pak pokračovat dávkou

5 mg jednou denně. Udržovací dávka 10 mg se nedoporučuje. Je to kvůli zvýšené expozici aktivnímu metabolitu prasugrelu a zvýšenému riziku krvácení u pacientů s tělesnou hmotností < 60 kg oproti pacientům s tělesnou hmotností ≥ 60 kg, pokud se podává dávka 10 mg jednou denně (viz body 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění, není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U osob s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh třída A a B) není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.4). Přípravek Prasugrel Viatris je kontraindikován

u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh třída C).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Prasugrel Viatris u dětí ve věku do 18 let nebyly stanoveny. U dětí se srpkovitou anémií jsou dostupné pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

Způsob podání

Přípravek Prasugrel Viatris je určen k perorálnímu podání. Je možné ho podávat nezávisle na jídle. Podání nasycovací dávky 60 mg prasugrelu nalačno může vést k nejrychlejšímu nástupu účinku (viz bod 5.2). Tablety se nesmí drtit ani lámat.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní patologické krvácení.

Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA). Těžká porucha funkce jater (Child Pugh třída C).

Riziko krvácení

Mezi hlavními kritérii pro vyloučení z klinického hodnocení fáze 3 (TRITON) byly zvýšené riziko krvácení; anémie; trombocytopenie; anamnéza patologického intrakraniálního nálezu. U pacientů

s akutními koronárními syndromy, kteří podstupovali PCI a byli léčeni prasugrelem a ASA, se zvyšovalo riziko závažného i nezávažného krvácení podle klasifikačního systému TIMI. Užívání prasugrelu u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení se proto má zvažovat pouze tehdy, pokud lze usuzovat, že příznivý efekt prevence ischemických příhod převáží nad rizikem závažného krvácení. Tato záležitost se týká zejména pacientů:

• ve věku ≥ 75 let (viz níže).

• se sklonem ke krvácení (např. kvůli nedávnému úrazu, nedávno prodělané operaci, nedávnému nebo opakovanému gastrointestinálním krvácení nebo aktivnímu peptickému vředu).

• s tělesnou hmotností < 60 kg (viz body 4.8). U těchto pacientů se nedoporučuje udržovací dávka 10 mg. Má se podávat udržovací dávka 5 mg.

• se současným užíváním léčivých přípravků, které mohou zvyšovat riziko krvácení, včetně perorálních antikoagulancií, klopidogrelu, nesteroidních antiflogistik (NSAID) a fibrinolytik.

  U pacientů s aktivním krvácením, u kterých je vyžadováno zrušení farmakologického účinku prasugrelu, může být vhodná transfuze krevních trombocytů.

  Užívání přípravku Prasugrel Viatris u pacientů ve věku ≥ 75 let se zpravidla nedoporučuje a má probíhat s opatrností pouze poté, kdy předepisující lékař po pečlivém zvážení individuálního poměru prospěchu a rizika usoudí, že příznivé účinky v rámci prevence ischemických příhod budou převažovat nad rizikem závažného krvácení. V klinickém hodnocení fáze 3 měli tito pacienti oproti pacientům ve věku < 75 zvýšené riziko krvácení, včetně fatálního. Pokud je přípravek Prasugrel Viatris těmto pacientům předepsán, má se podávat nižší udržovací dávka 5 mg; udržovací dávka 10 mg se nedoporučuje (viz body 4.8).

  U pacientů s poruchou funkce ledvin (včetně konečného stádia renálního onemocnění) a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou terapeutické zkušenosti omezené. U těchto pacientů může být zvýšené riziko krvácení. U těchto pacientů se proto má prasugrel užívat s opatrností.

  Pacienti mají být informováni, že zástava krvácení může při užívání prasugrelu (v kombinaci s ASA) trvat déle než obvykle a že mají hlásit jakékoli (místem nebo trváním) neobvyklé krvácení svému lékaři.

  Riziko krvácení spojené s načasováním nasycovací dávky u NSTEMI

  V klinickém hodnocení u pacientů s NSTEMI (studie ACCOAST), kde byla u pacientů plánována koronární angiografie v průběhu 2 až 48 hodin po randomizaci, nasycovací dávka prasugrelu podaná v průměru 4 hodiny před koronární angiografií zvýšila riziko závažného i nezávažného krvácení během výkonu v porovnání s nasycovací dávkou podanou v době PCI. Z tohoto důvodu má být pacientům s NAP/NSTEMI, u kterých je prováděna koronární angiografie do 48 hodin po přijetí, podána nasycovací dávka v době PCI (viz body 5.1).

  Operace

  Pacienti mají být poučeni o nutnosti informovat před plánováním jakékoli operace a před podáním jakéhokoli nového léčivého přípravku lékaře a stomatologa o skutečnosti, že užívají prasugrel. Pokud se pacient chystá na plánovanou operaci a antitrombotický účinek není žádoucí, Prasugrel Viatris se má vysadit minimálně 7 dní před výkonem. U pacientů podstupujících operaci CABG během 7 dní po

  vysazení prasugrelu může docházet k častějšímu (3násobné zvýšení frekvence výskytu)

  a závažnějšímu krvácení (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých nebyla ujasněna anatomie koronárního řečiště a u kterých existuje možnost urgentní CABG, se má pečlivě zvážit příznivé působení prasugrelu i jeho rizika.

  Hypersenzitivita včetně angioedému

  Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně angioedému u pacientů užívajících prasugrel, včetně pacientů s hypersenzitivní reakcí na klopidogrel v anamnéze. U pacientů se známou alergií na thienopyridiny se doporučuje sledovat známky hypersenzitivity (viz bod 4.8).

  Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

  Při užívání prasugrelu byla hlášena TTP. TTP je závažné onemocnění, které vyžaduje rychlou léčbu. Morfin a další opioidy

  U pacientů, kteří dostávali současně prasugrel a morfin, byla pozorována snížená účinnost prasugrelu (viz bod 4.5).

  Prasugrel 5 mg Viatris obsahuje sodík

  Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

  Prasugrel Viatris 10 mg obsahuje hlinitý lak oranžové žluti (E110) a sodík

  Hlinitý lak oranžové žluti (E110) je azobarvivo, které může způsobovat alergické reakce.

  Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Warfarin

Současné podávání přípravku Prasugrel Viatris s jinými kumarinovými deriváty než warfarin nebylo studováno. Kvůli možnosti zvýšení rizika krvácení se mají warfarin (nebo jiné kumarinové deriváty) a prasugrel současně podávat jen s opatrností (viz bod 4.4).

Nesteroidní antiflogistika (NSAID)

Současné podávání s dlouhodobě užívanými NSAID nebylo studováno. Kvůli možnosti zvýšení rizika krvácení se chronicky užívaná NSAID (včetně inhibitorů COX-2) a Prasugrel Viatris mají současně podávat pouze s opatrností (viz bod 4.4).

Prasugrel Viatris lze současně podávat s léčivými přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450 (včetně statinů) nebo s léčivými přípravky, které indukují nebo inhibují enzymy cytochromu P450. Prasugrel Viatris je také možné podávat současně s ASA, heparinem, digoxinem a léčivými přípravky, který zvyšují žaludeční pH, včetně inhibitorů protonové pumpy a H2 blokátorů. Prasugrel sice nebyl studován ve specifických studiích zaměřených na interakce, byl ale v klinickém hodnocení fáze 3 podáván současně s nízkomolekulárním heparinem, bivalirudinem a inhibitory GP IIb/IIIa (nejsou k dispozici žádné informace o druhu použitého inhibitoru GP IIb/IIIa), aniž by se prokázaly klinicky významné nežádoucí interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na Prasugrel Viatris

Kyselina acetylsalicylová

Prasugrel Viatris se má podávat současně s kyselinou acetylsalicylovu (ASA). Ačkoliv je možná farmakodynamická interakce s ASA, která vede ke zvýšenému riziku krvácení, průkaz účinnosti a bezpečnosti prasugrelu pochází od pacientů současně léčených ASA.

Heparin

Jednorázová bolusová intravenózní dávka nefrakcionovaného heparinu (100 U/kg) významně nezměnila prasugrelem zprostředkovávanou inhibici agregace trombocytů. Stejně tak prasugrel významně neměnil vliv heparinu na koagulační parametry. Oba léčivé přípravky tedy lze podávat současně. Pokud se Prasugrel Viatris podává současně s heparinem, je možné zvýšení rizika krvácení.

Statiny

Atorvastatin (80 mg denně) neměnil farmakokinetiku prasugrelu a jeho inhibici agregace trombocytů. U statinů, které jsou substráty CYP3A, se tedy nepředpokládá, že by nějak ovlivňovaly farmakokinetiku prasugrelu nebo inhibici agregace trombocytů tímto přípravkem.

Léčivé přípravky, které zvyšují žaludeční pH

Denní současné podávání ranitidinu (H2 blokátor) nebo lansoprazolu (inhibitor protonové pumpy) neměnilo AUC ani Tmax aktivního metabolitu prasugrelu, ale ranitidin snižoval jeho Cmax o 14 %

a lansoprazol o 29 %. V klinickém hodnocení fáze 3 byl prasugrel aplikován bez ohledu na současné podávání inhibitoru protonové pumpy nebo H2 blokátoru. Podání nasycovací dávky 60 mg prasugrelu bez současné aplikace inhibitorů protonové pumpy může vést k nejrychlejšímu nástupu účinku.

Inhibitory CYP3A

Ketokonazol (400 mg denně), selektivní a silný inhibitor CYP3A4 a CYP3A5, neovlivňoval prasugrelem zprostředkovávanou inhibici agregace trombocytů či AUC a Tmax aktivního metabolitu prasugrelu, ale snižoval jeho Cmax o 34 % až 46 %. U inhibitorů CYP3A, jako jsou azolová antimykotika, inhibitory proteázy HIV, klarithromycin, telithromycin, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacin a grapefruitová šťáva, se proto nepředpokládá, že by měly významný vliv na farmakokinetiku aktivního metabolitu.

Induktory enzymů cytochromu P450

Rifampicin (600 mg denně), silný induktor CYP3A a CYP2B6 a induktor CYP2C9, CYP2C19

a CYP2C8, významně neměnil farmakokinetiku prasugrelu. U známých induktorů CYP3A, jako jsou rifampicin, karbamazepin a jiné induktory enzymů cytochromu P450 se tedy nepředpokládá, že by významně ovlivňovaly farmakokinetiku aktivního metabolitu.

Morfin a další opioidy

U pacientů s akutním koronárním syndromem, kteří byli léčeni morfinem, byla pozorována zpožděná a snížená expozice vůči perorálním inhibitorům P2Y12 včetně prasugrelu a jeho metabolitů. Tato interakce může být spojena se sníženou gastrointestinální motilitou a může se týkat i dalších opioidů. Klinická relevance není známa, ale data naznačují potenciál ke snížení účinnosti prasugrelu u pacientů, kterým je současně podáván prasugrel a morfin. U pacientů s akutním koronárním syndromem, u kterých nemůže být morfin vynechán a rychlá inhibice P2Y12 je považována za kruciální, lze zvážit parenterální použití inhibitoru P2Y12.

Účinky přípravku Prasugrel Viatris na jiné léčivé přípravky

Digoxin

Prasugrel nemá žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku digoxinu.

Léčivé přípravky metabolizované enzymem CYP2C9

Prasugrel neinhiboval CYP2C9, neovlivňoval tedy ani farmakokinetiku S-warfarinu. Kvůli možnému zvýšení rizika krvácení se warfarin a Prasugrel Viatris mají současně podávat s opatrností (viz

bod 4.4).

Léčivé přípravky metabolizované enzymem CYP2B6

Prasugrel je slabý inhibitor CYP2B6. U zdravých subjektů prasugrel snižoval o 23 % expozici hydroxybupropionu, metabolitu bupropionu, jehož tvorbu katalyzuje enzym CYP2B6. Tento účinek bude mít pravděpodobný klinický význam pouze tehdy, pokud by byl prasugrel podáván současně

s léčivými přípravky, u kterých je CYP2B6 jedinou metabolickou cestou a které mají úzké terapeutické okno (např. cyklofosfamid, efavirenz).

U těhotných nebo kojících žen nebylo provedeno žádné klinické hodnocení. Těhotenství

Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Protože reprodukční studie na zvířatech nebývají vždy směrodatné pro předpovídání reakce u lidí, Prasugrel Viatris se má v průběhu těhotenství užívat, pouze pokud potenciální příznivý vliv na matku ospravedlní potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se prasugrel vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování prasugrelu do mateřského mléka. Užívání prasugrelu v průběhu kojení se nedoporučuje.

Fertilita

Prasugrel při perorálních dávkách až do 240násobku doporučené denní lidské udržovací dávky (stanoveno v mg/m²) nijak neovlivňoval fertilitu potkaních samců a samic.

Prasugrel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost pacientů s akutním koronárním syndromem, kteří podstupují PCI, byla hodnocena

v jednom klinickém hodnocení kontrolovaném klopidogrelem (TRITON), ve kterém bylo prasugrelem léčeno 6741 pacientů (nasycovací dávka 60 mg a udržovací dávka 10 mg jednou denně) s mediánem doby léčby 14,5 měsíce (5802 pacientů bylo léčeno po 6 měsíců, 4136 pacientů bylo léčeno po více než 1 rok). Podíl těch, u kterých byla terapie vysazena pro nežádoucí účinky, byl u prasugrelu 7,2 % a u klopidogrelu 6,3 %. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k vysazení léčiva bylo u obou přípravků krvácení (2,5 % u prasugrelu a 1,4 % u klopidogrelu).

Krvácení

Krvácení nesouvisející s koronárním by-passem (CABG)

Podíl pacientů, u kterých došlo v klinickém hodnocení TRITON ke krvácení nesouvisejícímu s CABG, ukazuje tabulka 1. Incidence závažného krvácení nesouvisejícího s CABG (dle kritérií TIMI), včetně život ohrožujícího a fatálního krvácení, jakož i nezávažného krvácení dle TIMI, byla v populaci

s NAP/NSTEMI i v celé populaci s ACS statisticky významně vyšší u subjektů léčených prasugrelem

než u subjektů léčených klopidogrelem. V populaci se STEMI nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl. Nejčastějším místem spontánního krvácení byl gastrointestinální trakt (výskyt u prasugrelu 1,7 % a u klopidogrelu 1,3 %); nejčastějším místem provokovaného krvácení bylo místo vpichu do arterie (výskyt u prasugrelu 1,3 % a u klopidogrelu 1,2 %).

Tabulka 1: Incidence krvácení nesouvisejícího s CABG^a (% pacientů)

1. Centrálně posuzované příhody, definované kritérii studijní skupiny pro trombolýzu u infarktu myokardu (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI).

2. Pokud to bylo vhodné, použily se jiné standardní možnosti léčby.

3. Jakékoli intrakraniální krvácení nebo jakékoli klinicky zjevné krvácením spojené s poklesem hemoglobinu o ≥ 5 g/dl.

4. Život ohrožující krvácení je podskupinou závažných krvácení dle TIMI a zahrnuje níže uvedené

   druhy krvácení. Pacienti mohou spadat do více než jedné kategorie.

5. ICH = intrakraniální krvácení.

6. Klinicky zjevné krvácení spojené s poklesem hemoglobinu o ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl.

Pacienti ve věku ≥ 75 let

Výskyt závažného nebo nezávažného krvácení dle TIMI, nesouvisejícího s CABG:

* Studie TRITON u pacientů s ACS podstupujících PCI

** Studie TRILOGY-ACS u pacientů nepodstupujících PCI (viz bod 5.1): a 10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu v případě tělesné hmotnosti < 60 kg

Pacienti < 60 kg

Výskyt závažného nebo nezávažného krvácení dle TIMI, nesouvisejícího s CABG:

* Studie TRITON u pacientů s ACS podstupujících PCI

** Studie TRILOGY-ACS u pacientů nepodstupujících PCI (viz bod 5.1): a 10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu v případě věku ≥ 75 let

Pacienti ≥ 60 kg ve věku < 75 let

U pacientů s tělesnou hmotností ≥ 60 kg a ve věku < 75 let byl výskyt závažného nebo nezávažného krvácení dle TIMI, nesouvisejícího s CABG, u prasugrelu 3,6 % a u klopidogrelu 2,8 %; výskyt fatálního krvácení byl u prasugrelu 0,2 % a u klopidogrelu 0,1 %.

Krvácení související s CABG

V klinickém hodnocení fáze 3 podstoupilo CABG během hodnocení 437 pacientů. Mezi těmito pacienty byl poměr závažného nebo nezávažného krvácení dle TIMI, které souviselo s CABG,

v prasugrelové skupině 14,1 % a v klopidogrelové skupině 4,5 %. Vyšší riziko krvácivých příhod u subjektů léčených prasugrelem přetrvávalo až 7 dní od poslední dávky zkoušeného léčiva.

U pacientů, kterým byl podáván jejich thienopyridin během 3 dnů před provedením CABG, byla

frekvence závažného nebo nezávažného krvácení dle TIMI 26,7 % (12 ze 45 pacientů) ve skupině

s prasugrelem, ve srovnání s 5,0 % (3 z 60 pacientů) v klopidogrelové skupině. U pacientů, kterým byla jejich poslední dávka thienopyridinu podána během 4 až 7 dní před CABG, se frekvence snížila na 11,3 % (9 z 80 pacientů) v prasugrelové skupině a na 3,4 % (3 z 89 pacientů) v klopidogrelové skupině. Po uplynutí 7 dní od vysazení léčiva byl pozorovaný výskyt krvácení souvisejícího s CABG v obou léčených skupinách obdobný (viz bod 4.4).

Riziko krvácení spojené s načasováním nasycovací dávky u NSTEMI

V klinickém hodnocení u pacientů s NSTEMI (studie ACCOAST), kde byla u pacientů plánována koronární angiografie v průběhu 2 až 48 hodin po randomizaci, došlo u subjektů s nasycovací dávkou 30 mg podanou v průměru 4 hodiny před koronární angiografií a následovanou nasycovací dávkou 30 mg podanou v době PCI ke zvýšení rizika krvácení nesouvisejícího s CABG během výkonu

a neprojevil se žádný další přínos v porovnání s pacienty s nasycovací dávkou 60 mg podanou v době PCI (viz body 4.4). Incidence krvácení nesouvisejících s CABG dle TIMI pacientů během 7 dní jsou následující:

1. Pokud to bylo vhodné, použily se jiné standardní možnosti léčby. Dle protokolu klinického hodnocení byl všem pacientům podáván aspirin a denní udržovací dávky prasugrelu.

2. Jakékoli intrakraniální krvácení nebo jakékoli klinicky zjevné krvácení spojené s poklesem hemoglobinu o ≥ 5 g/dl.

3. Život ohrožující krvácení je podskupinou velkých krvácení dle TIMI a zahrnuje níže uvedené druhy krvácení. Pacienti mohou spadat do více než jedné kategorie.

4. ICH = intrakraniální krvácení.

5. Klinicky zjevné krvácení spojené s poklesem hemoglobinu o ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 2 podává přehled krvácivých i nekrvácivých nežádoucích účinků v klinickém hodnocení TRITON, nebo hlášených spontánně, klasifikovaných podle frekvence a třídy orgánového systému. Frekvence jsou definovány následovně:

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Krvácivé a nekrvácivé nežádoucí účinky

U pacientů s nebo bez anamnézy TIA nebo cévní mozkové příhody byla incidence cévní mozkové příhody v klinickém hodnocení fáze 3 následující (viz bod 4.4):

* ICH = intrakraniální krvácení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování přípravkem Prasugrel Viatris může vést k prodloužení doby krvácení a k následným krvácivým komplikacím. Nejsou dostupné žádné údaje o zvrácení farmakologického účinku prasugrelu; pokud je však vyžadována rychlá úprava prodloužené doby krvácení, je možné zvážit transfuzi krevních trombocytů a/nebo jiných krevních derivátů.