SAPHNELO 300MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG11 Mechanismus účinku

Anifrolumab je lidská monoklonální protilátka typu imunoglobulinu G1 kappa, která se s vysokou specifitou a afinitou váže na podjednotku 1 interferonového receptoru typu I (IFNAR1). Tato vazba inhibuje signalizaci IFN typu I, čímž blokuje biologickou aktivitu IFN typu I. Anifrolumab také indukuje internalizaci IFNAR1, čímž snižuje hladinu IFNAR1 na povrchu buněk, která je k dispozici pro sestavení receptoru. Blokáda receptorem zprostředkované signalizace IFN typu I inhibuje expresi genů reagujících na IFN stejně jako navazující zánětlivé a imunologické procesy. Inhibice IFN typu I

blokuje diferenciaci plazmatických buněk a normalizuje periferní podskupiny T-buněk, čímž obnovuje rovnováhu mezi adaptivní a vrozenou imunitou, která je u SLE narušena.

Farmakodynamické účinky

U dospělých pacientů se SLE prokázalo podávání anifrolumabu v dávkách ≥ 300 mg intravenózní infuzí každé 4 týdny konzistentní neutralizaci (≥ 80 %) farmakodynamické signatury (FD) 21 genů interferonu typu I v krvi. K této supresi došlo již za 4 týdny léčby a byla buď udržována, nebo dále prohlubována po dobu 52 týdnů léčby. Po vysazení anifrolumabu na konci 52týdenního období léčby v klinických studiích SLE se FD signatura IFN typu I ve vzorcích krve vrátila na výchozí hodnoty během 8 až 12 týdnů.

Anifrolumab v dávce150 mg podaný intravenózně vykazoval < 20% supresi genového podpisu v časných časových bodech, která dosáhla maxima < 60 % na konci léčebného období.

U pacientů se SLE s pozitivními anti-dsDNA protilátkami na počátku léčby vedla léčba anifrolumabemv dávce 300 mg k numerickému snížení anti-dsDNA protilátek v průběhu času až do

52. týdne.

U pacientů s nízkými hladinami komplementu (C3 a C4) bylo u pacientů dostávajících anifrolumab v dávce 300 mg pozorováno zvýšení hladin komplementu až do 52 týdne.

Klinická účinnost

Bezpečnost a účinnost anifrolumabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III (Studie 1 [TULIP 1] a Studie 2 [TULIP 2]), které trvaly 52 týdnů. U pacientů byl diagnostikován SLE podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (1997).

Všichni pacienti byli ve věku ≥ 18 let a měli středně těžké až těžké onemocnění se skóre SLE Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 6 bodů, orgánové postižení na základě hodnocení British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) a skóre Physician's Global Assessment [PGA] ≥ 1, přestože na začátku léčby dostávali standardní terapii SLE sestávající z jednoho nebo jakékoli kombinace perorálních kortikosteroidů (OCS), antimalarik a/nebo imunosupresiv. S výjimkou OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), u nichž bylo součástí protokolu postupné snižování dávky, pacienti během klinických studií nadále dostávali svou stávající terapii SLE ve stabilních dávkách. Pacienti, kteří měli těžkou aktivní lupusovou nefritidu, a pacienti, kteří měli těžký aktivní lupus postihující centrální nervový systém, byli vyloučeni. Používání jiných biologických přípravků a cyklofosfamidu nebylo během klinických studií povoleno. U pacientů, kterým byla podávána jiná biologická léčba, bylo před zařazením do studie požadováno absolvování wash-out periody (vymývací periody) v délce nejméně 5 poločasů. Obě studie probíhaly v Severní Americe, Evropě, Jižní Americe a Asii. Pacientům byl podáván anifrolumab nebo placebo podávané formou intravenózní infuze každé 4 týdny.

Studie 1 (n=457) a Studie 2 (n=362) měly podobný design.

Ve Studii 1 byla primárním cílovým parametrem odpověď na SLE Responder Index SRI-4, definovaná jako splnění každého z následujících kritérií v 52. týdnu ve srovnání s výchozím stavem.

• Snížení SLEDAI 2K o ≥ 4 body oproti výchozímu stavu;

• Žádný nový postižený orgánový systém, definovaný 1 nebo více položkami BILAG A nebo 2 nebo více položkami BILAG B ve srovnání s výchozím stavem;

• Žádné zhoršení aktivity lupusu oproti výchozímu stavu, definované zvýšením o ≥ 0,30 bodu na

  tříbodové vizuální analogové škále (VAS);

• Žádné užívání omezených léčivých přípravků nad limity povolené protokolem;

• Žádné přerušení léčby.

  Ve Studii 2 byla primárním cílovým parametrem odpověď na základě složeného hodnocení lupusu BICLA (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment) v 52. týdnu,

  definovaná jako zlepšení ve všech orgánových systémech se střední nebo těžkou aktivitou ve výchozím stavu:

• Snížení všech výchozích hodnot BILAG A na B/C/D a výchozích hodnot BILAG B na C/D

  a žádné zhoršení BILAG v jiných orgánových systémech, definované ≥ 1 novou hodnotou BILAG A nebo ≥ 2 novými hodnotami BILAG B;

• Žádné zhoršení v SLEDAI 2K oproti výchozímu stavu, kde je zhoršení definováno jako zvýšení

  oproti výchozímu stavu o > 0 bodů;

• Žádné zhoršení oproti výchozímu stavu v aktivitě lupusu, kde je zhoršení definováno zvýšením o ≥ 0,30 bodu na tříbodovém PGA VAS;

• Žádné užívání omezených léčivých přípravků nad limity povolené protokolem;

• Žádné přerušení léčby.

Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnuté v obou studiích zahrnovaly udržení snížení OCS a roční míru vzplanutí. Obě studie hodnotily účinnost anifrolumabu v dávce 300 mg oproti placebu.

Demografické údaje pacientů byly v obou studiích obecně podobné; ve Studii 1 a Studii 2 byl medián věku 41,3 a 42,1 let (rozmezí 18-69 let), 4,4 % a 1,7 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 92 % a 93 % tvořily ženy, 71 % a 60 % běloši, 14 % a 12 % černoši/Afroameričané a 5 % a 17 % Asijci. V obou studiích mělo 72 % pacientů vysokou aktivitu onemocnění (skóre SLEDAI-2K ≥ 10). Ve Studiích 1 a 2 mělo 48 %, resp. 49 % pacientů těžkou formu onemocnění (BILAG A) alespoň v 1 orgánovém systému a 46 %, resp. 47 % pacientů mělo středně těžkou formu onemocnění (BILAG B) alespoň

ve 2 orgánových systémech. Nejčastěji postiženými orgánovými systémy (BILAG A nebo B na počátku studie) byly mukokutánní (Studie 1: 87 %, Studie 2: 85 %) a muskuloskeletální (Studie 1:

89 %, Studie 2: 88 %) systémy.

Ve Studii 1 a Studii 2 bylo 90 % pacientů (v obou studiích) séropozitivních na antinukleární protilátky (ANA) a 45 % a 44 % na protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA); 34 % a 40 % pacientů mělo nízkou hladinu C3 a 21 % a 26 % nízkou hladinu C4.

Základní souběžná standardní léčba zahrnovala perorální kortikosteroidy (Studie 1: 83 %,

Studie 2: 81 %), antimalarika (Studie 1: 73 %, Studie 2: 70 %) a imunosupresiva (Studie 1: 47 %, Studie 2: 48 %; včetně azathioprinu, methotrexátu, mykofenolátu a mizoribinu). U pacientů, kteří na začátku studie užívali OCS (prednison nebo jeho ekvivalent), byla průměrná denní dávka 12,3 mg ve Studii 1 a 10,7 mg ve Studii 2. Během týdnů 8-40 museli pacienti s výchozí dávkou OCS

≥ 10 mg/den snížit dávku OCS na ≤ 7,5 mg/den, pokud nedošlo ke zhoršení aktivity onemocnění.

V případě odpovědi BICLA a SRI-4 nebyli pacienti, kteří ukončili léčbu před 52. týdnem, považováni za respondéry. Ve Studii 1 a Studii 2 ukončilo léčbu před 52. týdnem 35 (19 %), resp. 27 (15 %) pacientů, kterým byl podáván anifrolumab, a 38 (21 %), resp. 52 (29 %) pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment, SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000; SRI-4: SLE Responder Index.

Všichni pacienti dostávali standardní léčbu.

* BICLA a SRI-4 jsou založeny na složeném odhadu, kde je přerušení léčby nebo užívání omezených léčivých přípravků součástí kritérií odpovědi.

† Pacienti, kteří přerušili léčbu nebo užívali omezené léčivé přípravky nad rámec povolený protokolem, jsou považováni za non-respondéry.

† Podskupina pacientů s OCS ≥ 10 mg/den na počátku léčby. Respondéři byli definováni jako pacienti se snížením OCS na ≤ 7,5 mg/den ve 40. týdnu, které se udrželo do 52. týdne.

Dlouhodobé prodloužení

Pacienti, kteří dokončili Studii 1 a Studii 2 (výchozí studie) až do 52. týdne, byli způsobilí pokračovat v léčbě v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 3leté LTE. Pacienti, kterým byl podáván anifrolumab, v dávkách 150 mg nebo 300 mg, ve Studiích 1 a ve Studii 2, dostávali anifrolumab 300 mg v LTE. Pacienti, kterým bylo podáváno placebo ve Studii 1 a ve Studii 2, byli opět randomizováni v poměru 1:1, k podávání anifrolumabu v dávce 300 mg, nebo placeba, přičemž poměr anifrolumabu 300 mg ku placebu byl v LTE přibližně 4:1.

Dlouhodobá účinnost byla hodnocena u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab v dávce 300 mg nebo placebo ve výchozí studii a nadále dostávali v LTE stejnou léčbu (anifrolumab n=257; placebo n=112). Z toho 69 % pacientů, kteří dostávali anifrolumab (177/257) a 46 % pacientů, kteří dostávali placebo (52/112), dokončilo celkem 4 roky léčby. V týdnu 208 bylo průměrné skóre SLEDAI-2K (SE) 3,4 (0,25) u pacientů, kterým byl podáván anifrolumab (n=140) a 4,0 (0,46) u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (n=44).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s anifrolumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě systémového lupus erythematodes (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetika (FK) anifrolumabu byla studována u dospělých pacientů se SLE po podání intravenózních dávek v rozmezí 100 až 1000 mg jednou za 4 týdny a subkutánních dávek 120 mg jednou týdně a u zdravých dobrovolníků po podání jednorázové intravenózní nebo subkutánní dávky.

Anifrolumab vykazuje nelineární FK v rozmezí dávek 100 mg až 1000 mg. Expozice FK klesala rychleji při dávkách nižších než 300 mg každé 4 týdny (doporučená intravenózní dávka).

Absorpce

Anifrolumab se podává intravenózní infuzí. Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy (FK) byl odhadovaný centrální a periferní distribuční objem anifrolumabu 3,48 l, resp. 1,72 l u pacienta s tělesnou hmotností 68 kg.

Biotransformace

Anifrolumab je protein, proto nebyly provedeny specifické studie metabolismu.

Anifrolumab je eliminován cílovou eliminační cestou zprostředkovanou IFNAR- a retikuloendoteliálním systémem, kde se očekává, že anifrolumab bude rozložen na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny proteolytickými enzymy, které jsou v těle široce rozšířeny.

Eliminace

Vzhledem k saturaci clearance zprostředkované IFNAR1 při vyšších dávkách je zvýšení expozice větší než úměrné dávce.

Na základě populačního FK modelování byla odhadovaná typická systémová clearance (CL) 0,146 l/den. Dlouhodobým sledováním bylo zjištěno, že clearance anifrolumabu je stabilní ve 2. až

4. roce léčby.

Na základě populační FK analýzy byly sérové koncentrace u většiny pacientů (95 %) přibližně

16 týdnů po poslední dávce anifrolumabu pod detekční hodnotou, když byl anifrolumab podáván po dobu jednoho roku.

Zvláštní populace

Nebyl zjištěn žádný klinicky významný rozdíl v systémové clearance v závislosti na věku, rase, etnickém původu, regionu, pohlaví, stavu IFN nebo tělesné hmotnosti, který by vyžadoval úpravu dávky.

Starší pacienti

Na základě populační FK analýzy neměl věk (v rozmezí 18 až 70 let) vliv na clearance anifrolumabu; populační FK soubor dat zahrnoval 33 (3 %) pacientů ve věku ≥ 65 let.

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné specifické klinické studie, které by zkoumaly vliv poruchy funkce ledvin na anifrolumab. Na základě populačních FK analýz byla clearance anifrolumabu srovnatelná u pacientů se SLE s lehkým (60-89 ml/min/1,73 m²) a středně závažným snížením hodnot eGFR (30-

59 ml/min/1,73 m²) a u pacientů s normální funkcí ledvin (≥90 ml/min/1,73 m²). Pacienti se SLE se závažným poklesem eGFR nebo v terminálním stádiu onemocnění ledvin (<30 ml/min/1,73 m²) byli z klinických studií vyloučeni; anifrolumab se nevylučuje ledvinami.

Pacienti se zvýšeným poměrem bílkovin/kreatininu v moči (UPCR, urine protein/creatinine ratio)

> 2 mg/mg byli z klinických studií vyloučeni. Na základě populačních FK analýz zvýšený UPCR významně neovlivnil clearance anifrolumabu.

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné specifické klinické studie, které by zkoumaly vliv poruchy funkce jater na anifrolumab.

Anifrolumab se jako monoklonální protilátka IgG1 eliminuje hlavně katabolismem a nepředpokládá se, že by podléhal metabolismu prostřednictvím jaterních enzymů, protože je nepravděpodobné, že by takové změny jaterních funkcí měly vliv na eliminaci anifrolumabu. Na základě populačních FK analýz neměly výchozí biomarkery jaterních funkcí (ALT a AST ≤ 2,0 × ULN a celkový bilirubin) žádný klinicky relevantní vliv na clearance anifrolumabu.

Interakce

Na základě populačních analýz FK nemělo současné užívání perorálních kortikosteroidů, antimalarik, imunosupresiv (včetně azathioprinu, methotrexátu, mykofenolátu a mizoribinu), NSAID, ACE inhibitorů a inhibitorů HMG-CoA reduktázy významný vliv na FK anifrolumabu.

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Lysin-hydrochlorid

Dihydrát trehalosy Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci

Neotevřená injekční lahvička

3 roky.

Zředěný infuzní roztok

Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po dobu 24 hodin při 2 °C–8 °C a po dobu 4 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit ihned po naředění. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a obvykle nemají být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C.

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I s elastomerovou zátkou a šedým hliníkovým odtrhovacím uzávěrem obsahující 2,0 ml koncentrátu.

Velikost balení 1 injekční lahvička.

Saphnelo se dodává jako jednodávková injekční lahvička. Infuzní roztok má připravovat a podávat zdravotnický pracovník za použití aseptické techniky následujícím způsobem:

Příprava roztoku

1. Vizuálně zkontrolujte, zda injekční lahvička neobsahuje pevné částice a zda nedošlo ke změně barvy. Saphnelo je čirý až opalizující, bezbarvý až slabě žlutý roztok. Pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo jsou v něm viditelné částice, injekční lahvičku zlikvidujte. Injekční lahvičkou netřepejte.

2. Zřeďte 2,0 ml infuzního roztoku přípravku Saphnelo v infuzním vaku injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na 50 ml nebo 100 ml.

3. Roztok promíchejte jemným převrácením. Netřepejte.

4. Veškerý koncentrát, který v lahvičce zůstal, musí být zlikvidován.

5. Doporučuje se, aby byl infuzní roztok podán ihned po přípravě. Pokud byl infuzní roztok uchováván v chladničce (viz bod 6.3), nechte jej před podáním dosáhnout pokojové teploty (15 °C–25 °C).

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.