RIZMOIC 200MCG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - RIZMOIC 200MCG
Přípravek Rizmoic je indikován k léčbě obstipace indukované opioidy (Opioid-Induced Constipation, OIC) u dospělých pacientů, kteří již dříve byli léčeni některým laxativem.
Dávkování
Doporučená dávka naldemedinu je 200 mikrogramů (jedna tableta) denně.
Přípravek Rizmoic je možné použít s laxativem/laxativy nebo bez laxativa/laxativ. Je možné ho užívat kdykoli během dne, ale doporučuje se užívání každý den ve stejnou dobu.
Před zahájením léčby přípravkem Rizmoic není nutná úprava režimu podávání analgetik.
V případě ukončení léčby opioidními analgetiky musí být léčba přípravkem Rizmoic ukončena.
Zvláštní populace Starší osoby
U pacientů starších než 65 let není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Vzhledem k omezeným terapeutických zkušenostem u pacientů ve věku 75 let a starších je nutné
v této věkové skupině zahajovat léčbu naldemedinem s opatrností.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).
Vzhledem k omezeným terapeutických zkušenostem je nutné pacienty s těžkou poruchou funkce
ledvin při zahájení léčby naldemedinem klinicky monitorovat.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost naldemedinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Rizmoic se má užívat jednou denně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s diagnostikovanou nebo suspektní gastrointestinální obstrukcí nebo perforací nebo pacienti
se zvýšeným rizikem rekurentní obstrukce z důvodu možné gastrointestinální perforace (viz bod 4.4).
Gastrointestinální perforace
V období po uvedení léčivého přípravku na trh byly hlášeny případy gastrointestinální perforace (viz bod 4.8), včetně fatálních případů, kdy byl naldemedin použit u pacientů se zvýšeným rizikem gastrointestinální perforace (např. divertikulární nemocí a základním onemocněním v podobě malignit gastrointestinálního traktu nebo peritoneálních metastáz).
Naldemedin se nesmí používat u pacientů s potvrzenou gastrointestinální obstrukcí nebo s podezřením na gastrointestinální obstrukci, ani u pacientů se zvýšeným rizikem rekurentní obstrukce, z důvodu možné perforace gastrointestinálního traktu (viz bod 4.3). U pacientů s jakýmikoli onemocněními, která mohou vést k poruše integrity stěny gastrointestinálního traktu (např. vředovou chorobou, Ogilvieho syndromem, malignitou gastrointestinálního traktu, Crohnovou nemocí), je nutné přistupovat k použití naldemedinu s opatrností. U každého pacienta se má zohlednit celkový poměr přínosů a rizik. Pacienty je nutné sledovat s ohledem na rozvoj závažné, perzistentní nebo zhoršující se bolesti břicha. Pokud existuje podezření na obstrukci nebo perforaci, musí být léčba naldemedinem ukončena (viz bod 4.3).
Gastrointestinální nežádoucí účinky
Při podávání přípravku Rizmoic byly hlášeny abdominální nežádoucí účinky (např. bolest břicha, zvracení a průjem). Pacienty je nutné poučit, aby hlásili závažné, perzistentní nebo zhoršující se příznaky svému lékaři. V případech závažného průjmu nebo závažné bolesti břicha je nutné pacienta sledovat a léčit dehydrataci za použití rehydratace a vhodné léčby podle potřeby (viz bod 4.8).
Syndrom z vysazení opioidů
Syndrom z vysazení opioidů je soubor tří nebo více z následujících známek nebo příznaků: dysforické nálady, nauzey nebo zvracení, bolesti svalů, zvýšené tvorby slz nebo rinorey, dilatace zornic, piloerekce nebo pocení, průjmu, zívání, horečky nebo nespavosti. Syndrom z vysazení opioidů se převážně rozvíjí v řádu minut až několika dnů po podání opioidního antagonisty. Při vysazení opioidů je nutné postupovat s opatrností. Pacienty je nutné poučit, aby v případě výskytu příznaků syndromu z vysazení opioidů ukončili léčbu naldemedinem a kontaktovali svého lékaře. V klinickém programu naldemedinu byly hlášeny případy možného syndromu z vysazení opioidů (viz bod 4.8).
U pacientů s porušenou hematoencefalickou bariérou (např. s primárními mozkovými malignitami, metastázami v centrálním nervovém systému (CNS) nebo s jinými zánětlivými onemocněními,
s aktivní sclerosis multiplex a pokročilou Alzheimerovou nemocí) může existovat zvýšené riziko výskytu příznaků syndromu z vysazení opioidů nebo menšího analgetického účinku. U těchto pacientů se musí zvážit celkový poměr přínosu a rizika naldemedinu a tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat
s ohledem na abstinenční příznaky.
Pacienti s kardiovaskulárními onemocněními
Naldemedin nebyl v programu klinického hodnocení zkoumán u pacientů, kteří měli v nedávné anamnéze infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku v průběhu 3 měsíců před screeningem. Tyto pacienty je nutné po dobu užívání přípravku Rizmoic klinicky monitorovat.
Ve studii provedené s naldemedinem u zdravých dobrovolníků, zabývající se intervalem QTc, nebylo zjištěno prodloužení intervalu QT. Z programu klinického hodnocení naldemedinu nebyli vyloučeni pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění, přičemž nejčastěji hlášenými rizikovými faktory byly hodnota BMI ≥ 30 kg/m2 a hypertenze a/nebo dyslipidemie v lékařské anamnéze.
Těžká porucha funkce ledvin
Vzhledem k omezeným terapeutickým zkušenostem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin by tito pacienti měli být při zahájení léčby naldemedinem klinicky sledováni (viz bod 4.2).
Těžká porucha funkce jater
Naldemedin nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Použití naldemedinu se
u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.2).
Léčivé přípravky na bázi opioidních analgetik
S terapií pacientů léčených léčivým přípravkem/léčivými přípravky na bázi opioidních analgetik
v denních dávkách vyšších než je ekvivalent 400 mg morfinu existují pouze omezené zkušenosti.
S terapií pacientů léčených kvůli zácpě vyvolané parciálními opioidními agonisty μ receptorů (např.
buprenorfinem) nejsou žádné zkušenosti. Při léčbě těchto pacientů je třeba dbát opatrnosti. Souběžné použití se silnými inhibitory a induktory CYP3A
Souběžné použití naldemedinu se silnými inhibitory CYP3A (např. grapefruitovou šťávou,
itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, indinavirem, sachinavirem, telithromycinem
a klarithromycinem) vede ke zvýšení expozice naldemedinu a může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Je nutné vyhnout se souběžnému použití se silnými inhibitory CYP3A.
Souběžné použití naldemedinu se silnými induktory CYP3A (např. třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum), rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a fenytoinem) vede ke snížení expozice naldemedinu a může snížit účinnost naldemedinu. Souběžné použití se silnými induktory CYP3A se nedoporučuje (viz bod 4.5). Souběžné použití naldemedinu se středně silnými inhibitory CYP3A (např. efavirenz) nebylo studováno a proto se mají používat s opatrností (viz bod 4.5).
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Vliv jiných léčivých přípravků na naldemedin
Naldemedin se metabolizuje převážně prostřednictvím CYP3A za přispění UGT1A3 a je substrátem P-glykoproteinu (P-gp) (viz bod 5.2).
Interakce s inhibitory CYP3A
Podávání itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, zvyšuje 2,9 násobně expozici naldemedinu, což může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků.
Je nutné vyhnout se souběžnému použití silných inhibitorů CYP3A, např. grapefruitové šťávy, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonaviru, indinaviru, sachinaviru, telithromycinu a klarithromycinu. Pokud se souběžnému použití silných inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, sledujte pacienta s ohledem na nežádoucí účinky (viz bod 4.4).
Souběžné použití středně silného inhibitoru CYP3A, např. flukonazolu, může zvýšit plazmatickou koncentraci naldemedinu. Při použití se středně silnými inhibitory CYP3A sledujte pacienta s ohledem na nežádoucí účinky.
Při souběžném použití se slabými inhibitory CYP3A riziko interakce nehrozí.
Interakce se silnými a středně silnými induktory CYP3A
Podávání rifampicinu, silného induktoru CYP3A, významně snížilo expozici naldemedinu o 83 %. Souběžné použití silných induktorů CYP3A, např. třezalky tečkované (Hypericum perforatum), rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu, se nedoporučuje. Souběžné použití naldemedinu se středně silnými induktory (např. efavirenz) nebylo studováno a proto je nutné pacienty sledovat (viz bod 4.4).
Interakce se silnými inhibitory P-gp
Souběžné použití inhibitorů P-gp, např. cyklosporinu, může zvýšit plazmatické koncentrace naldemedinu. Při použití naldemedinu se silnými inhibitory P-gp sledujte pacienta s ohledem na nežádoucí účinky.
Těhotenství
Údaje o podávání naldemedinu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz
bod 5.3).
Použití naldemedinu během těhotenství může z důvodu nezralé fetální hematoencefalické bariéry
vyvolat syndrom z vysazení opioidů u plodu.
Naldemedin lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu
naldemedinem. Kojení
Není známo, zda se naldemedin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje
u potkanů prokázaly vylučování naldemedinu do mléka (viz bod 5.3).
Při podání terapeutických dávek se většina opioidů (např. morfin, meperidin, metadon) v malých množstvích vylučuje do mateřského mléka. Existuje teoretická možnost, že naldemedin vyvolává syndrom z vysazení opioidů u kojeného novorozence, jehož matka užívá agonistu opioidního receptoru.
Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Naldemedin se během kojení nemá podávat.
Fertilita
Údaje o vlivu naldemedinu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U potkanů bylo zjištěno, že naldemedin nemá klinicky významné nežádoucí účinky na fertilitu ani reprodukční výkonnost u samců ani samic (viz bod 5.3).
Naldemedin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s chronickou bolestí jiného než nádorového původu a OIC byly bolest břicha (7,8 %), průjem (5,9 %), nauzea (3,6 %), a zvracení (1,1 %). Většina těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná a odezněla bez ukončení léčby naldemedinem. U pacientů s chronickou bolestí jiného než nádorového původu a OIC byly hlášeny jeden závažný případ bolesti břicha a jeden závažný případ nauzey.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s nádorovým onemocněním a OIC byly průjem (24,5 %), a bolest břicha (3,9 %). Většina těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná a odezněla s léčbou. U pacientů s nádorovým onemocněním a OIC byly hlášeny dva závažné případy průjmu.
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky naldemedinu v tabletách o síle 200 mikrogramů u pacientů s chronickou bolestí
jiného než nádorového původu a OIC a u pacientů s nádorovým onemocněním a OIC, hlášené
v klinických studiích, jsou uvedeny v tabulkách podle tříd orgánových systémů, používaných
v databázi MedDRA. Kategorie frekvencí jsou definovány za použití následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).
V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence u pacientů
s chronickou bolestí jiného než nádorového původu a obstipací indukovanou opioidy
| Třídaorgánovýchsystémů | Časté | Méně časté | Vzácné | Není známo |
| Poruchyimunitního systému | Hypersenzitivitaa | |||
| Gastrointestinální poruchy | Průjem Bolest břichab NauzeaZvracení | Gastrointestinální perforace | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Syndrom z vysazení opioidů |
bJedno závažné hlášení hypersenzitivní reakce v souvislosti s léčbou bylo zaznamenané
v klinických studiích naldemedinu. U pacienta došlo k vymizení příznaků po odstoupení ze
studie.
bPreferované termíny podle databáze MedDRA: bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, bolest dolní poloviny břicha a břišní diskomfort
Tabulka 2: Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence u pacientů
s nádorovým onemocněním a obstipací indukovanou opioidy
| Třídaorgánovýchsystémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem | Bolest břichaa | Gastrointestinální perforace |
| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | Syndrom z vysazeníopioidů |
aPreferované termíny podle databáze MedDRA: bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, bolest dolní poloviny břicha a břišní diskomfort
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom z vysazení opioidů
Možný syndrom z vysazení opioidů, definovaný jako nejméně tři nežádoucí účinky v potenciální souvislosti s vysazením opioidů, které se vyskytly ve stejný den a netýkaly se výhradně gastrointestinálního systému, se vyskytl u 0,8 % (9/1 163) pacientů s chronickou bolestí jiného než nádorového původu a OIC užívajících naldemedin v porovnání s 0,2 % (2/1 165) pacientů užívajících placebo, bez ohledu na udržovací léčbu opioidy, a u 0,6 % (1/155) pacientů s nádorovým onemocněním a OIC užívajících naldemedin v dávce 200 mikrogramů v porovnání s 0 % (0/152) pacientů užívajících placebo. Příznaky zahrnovaly například hyperhidrózu, zimnici, zvýšenou tvorbu slz, návaly horka, pyrexii, kýchání, pocit chladu, bolest břicha, průjem, nauzeu, zvracení, artralgii, myalgii a tachykardii (viz bod 4.4).
Gastrointestinální poruchy
V klinických studiích byly u pacientů s chronickou bolestí jiného než nádorového původu a OIC
a u pacientů s nádorovým onemocněním a OIC nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest břicha, průjem, nauzea a zvracení. Většina těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná a odezněla s léčbou. Míra ukončení léčby z důvodu gastrointestinálních nežádoucích účinků v souvislosti s naldemedinem v dávce 200 mikrogramů činila 3,2 % v porovnání s 1 % při užívání placeba u pacientů s chronickou bolestí jiného než nádorového původu a OIC a 4,5 %, resp.
0 % u pacientů s nádorovým onemocněním a OIC.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zdraví dobrovolníci
V klinických studiích byly zdravým dobrovolníkům podány jednorázová dávka naldemedinu až
100 mg a opakované dávky až 30 mg/den po dobu 10 dnů. V závislosti na dávce byl pozorován zvyšující se počet případů gastrointestinálních nežádoucích účinků, zahrnujících bolest břicha, průjem a nauzeu. Tyto nežádoucí účinky byly mírné nebo středně závažné a vymizely.
Pacienti s OIC
V klinických studiích byly pacientům s OIC podány jednorázová dávka naldemedinu (0,01 až 3 mg) a opakované dávky 0,4 mg/den. U pacienta, kterému byla podána jednorázová dávka naldemedinu
1 mg, byl zaznamenán závažný syndrom z vysazení opioidů, který zahrnoval nauzeu a křeče v břiše. Tomuto pacientovi byly podány esomeprazol a ondansentron k léčbě nauzey a midazolam hydrochlorid k léčbě křečí v břiše. Příznaky vymizely. U pacientů s OIC, kterým byla v klinických studiích podávána dávka 0,4 mg/den (dvojnásobek doporučené dávky) po dobu 4 týdnů, byla zvýšená incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků, které zahrnovaly průjem a bolest břicha, často za 1 – 2 dny po první dávce.
Postup léčby
Pro naldemedin není dostupné specifické antidotum. Naldemedin se z organismu neodstraňuje hemodialýzou. V případě předávkování je nutné pacienty pečlivě sledovat s ohledem na známky a příznaky syndromu z vysazení opioidů (viz bod 4.4) a poskytnout vhodnou podpůrnou péči.
Farmakologické vlastnosti - RIZMOIC 200MCG
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva proti zácpě, periferní antagonisté opioidních receptorů, ATC kód: A06AH05.
Mechanismus účinku
Naldemedin je antagonistou vazby opioidů na opioidní receptory mí, delta a kappa. Naldemedin
účinkuje jako periferně působící antagonista opioidních mí-receptorů ve tkáních, např.
v gastrointestinálním traktu, čímž mírní obstipační účinky opioidů, aniž by narušoval účinky opioidů
na CNS.
Naldemedin je derivátem naltrexonu, na který byl připojen boční řetězec, který zvyšuje molekulární hmotnost a zvětšuje polární plochu, čímž se snižuje jeho schopnost prostoupit hematoencefalickou bariérou; předpokládá se, že při doporučených dávkách je prostoupení do CNS zanedbatelné.
Naldemedin je navíc substrátem efluxního přenašeče P-gp, který se také může podílet na snižování průniku naldemedinu do CNS. Vzhledem k tomu se očekává uplatnění antiobstipačních účinků naldemedinu na opioidy, aniž by došlo ke zvrácení jejich analgetického účinku zprostředkovaného CNS.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost naldemedinu byly stanoveny u pacientů s chronickou bolestí jiného než nádorového původu a OIC a u pacientů s nádorovým onemocněním a OIC.
Klinické studie u pacientů s chronickou bolestí jiného než nádorového původu a OIC Bezpečnost a účinnost naldemedinu byly hodnoceny ve dvou stejných randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných hodnoceních s dobou trvání 12 týdnů (studiích V9231
a V9232), ve kterých byl naldemedin podáván bez laxativ, a ve třetím dlouhodobém randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení s dobou trvání 52 týdnů (studii V9235), ve kterém byl naldemedin podáván pacientům s chronickou bolestí jiného než nádorového původu a OIC společně se stabilní dávkou laxativ nebo bez ní.
Pacienti, kterým byly podávány stabilní dávky opioidu ekvivalentní denní dávce morfinu ≥30 mg po dobu nejméně 4 týdnů před zařazením do studie a kteří hlásili OIC, byli vhodnými kandidáty pro účast ve studii.
Ve studiích V9231 a V9232 byla OIC potvrzena v průběhu zabíhacího období v délce 2 týdnů a byla definována jako maximálně 4 spontánní stolice (Spontaneuous Bowel Movement, SBM) celkem
v průběhu 14 po sobě jdoucích dnů a <3 SBM v daném týdnu, přičemž nejméně 25 % SBM bylo spojeno s jedním nebo více následujícími stavy: (1) nutný silný tlak při stolici; (2) tuhá nebo hrudkovitá stolice; (3) pocit neúplného vyprázdnění; (4) pocit anorektální obstrukce/blokády. Ve studii V9235 byla OIC potvrzena v průběhu zabíhacího období v délce 2 týdnů a byla definována jako maximálně 4 SBM celkem v průběhu 14 po sobě jdoucích dnů a <3 SBM v daném týdnu.
SBM byla definována jako stolice (Bowel Movement, BM) bez užití záchranného laxativa v předcházejících 24 hodinách.
Ve studiích V9231 a V9232 pacienti buď nesměli užívat laxativa, nebo museli být ochotní ukončit užívání laxativ v době screeningu a během období screeningu a léčebného období užívat pouze poskytnutá záchranná laxativa. Všichni účastníci studií dříve k léčbě OIC užívali laxativa.Ve studii V9235 bylo pacientům se stabilním režimem laxativ v době screeningu (52,4 %) umožněno pokračovat v užívání laxativ ve stejném režimu, bez jeho změny po celou dobu studie. V zabíhacím a léčebném období byl ve všech třech studiích použit jako záchranné laxativum bisakodyl, jestliže pacient nezaznamenal BM po dobu 72 hodin, a byla povolena jedna aplikace klyzmatu, pokud za 24 hodin po užití bisakodylu stále nenastala BM.
Pacienti, u nichž byly prokázány významné strukturální abnormality gastrointestinálního traktu, nebyli do těchto studií zařazeni.
Celkem 547 pacientů ve studii V9231, 551 pacientů ve studii V9232 a 1246 pacientů ve studii V9235 bylo randomizováno v poměru 1:1 do skupiny, ve které byl podáván naldemedin v dávce
200 mikrogramů jedenkrát denně, nebo do skupiny, ve které bylo podáváno placebo jedenkrát denně po dobu 12 týdnů ve studiích V9231 a V9232 a po dobu 52 týdnů ve studii V9235.
Průměrný věk pacientů ve všech studiích V9231, V9232 a V9235 byl 53,2 let; 14,8 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších; 62,0 % pacientů byly ženy; 80,2 % pacientů bylo europoidní rasy.
Třemi nejčastějšími typy bolesti ve studii V9231 byly bolest zad (62,0 %), bolest v oblasti krku (8,3 %) a osteoartróza (5,3 %). Ve studii V9232 jimi byly bolest zad (53,6 %), bolest (10,2 %) a artralgie (7,8 %). Třemi nejčastějšími typy bolesti ve studii V9235 byly bolest zad (58,0 %), osteoartróza (9,5 %) a bolest v oblasti krku (8,1 %).
Před zařazením do studie pacienti užívali své aktuální opioidní analgetikum v průměru po dobu 5 let. Pacienti, kteří se zúčastnili studií V9231, V9232 a V9235 užívali široké spektrum opioidů.
Průměrná dávka opioidního analgetika na začátku studie vyjádřená jako ekvivalent morfinu byla 132,42 mg ve studii V9231, 120,93 mg ve studii V9232 a 122,06 mg ve studii V9235. Průměrný počet SBM byl 1,31; 1,17 a 1,60 pro studie V9231, V9232 a V9235, v uvedeném pořadí.
Primárním cílovým parametrem byl ve studiích V9231 a V9232 podíl SBM respondérů, definovaných jako ≥3 SBM za týden, a změna o ≥1 SBM za týden za dobu nejméně 9 z 12 týdnů studie a 3 ze
4 posledních týdnů oproti počáteční hodnotě. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla ve studii V9235 změna frekvence BM za týden ve 12., 24., 36. a 52. týdnu oproti počáteční hodnotě.
Ve studiích V9231 a V9232 byl v primárním cílovém parametru zjištěn statisticky významný rozdíl ve skupině léčené naldemedinem oproti placebu (viz tabulka 3).
Ve studiích V9231 a V9232 byly 4 sekundární cílové parametry (viz tabulka 3).
Tabulka 3: Klinické výsledky studií V9231 a V9232
| V9231 | V9232 | |||
| Naldemedin (n = 273) | Placebo (n = 272) | Naldemedin (n = 276) | Placebo (n = 274) | |
| Podíl SBM respondérů | 47,6 % | 34,6 % | 52,5 % | 33,6 % |
| Léčebný rozdíl | 13,0 %(95% CI: 4,8 %; 21,3 %; p = 0,0020*) | 18,9 %(95% CI: 10,8 %; 27,0 %; p < 0,0001*) | ||
| V9231 | V9232 | |||
| Naldemedin (n = 273) | Placebo (n = 272) | Naldemedin (n = 276) | Placebo (n = 274) | |
| Změna frekvence SBM za týden (průměr stanovený metodou nejmenších čtverců) | ||||
| V posledních 2 týdnech léčby oproti počáteční hodnotě** | 3,42 | 2,12 | 3,56 | 2,16 |
| V 1. týdnu oproti počáteční hodnotě** | 3,48 | 1,36 | 3,86 | 1,69 |
| Změna frekvence CSBM za týden (průměr stanovený metodou nejmenších čtverců) | ||||
| V posledních 2 týdnech léčby oproti počáteční hodnotě** | 2,58 | 1,57 | 2,77 | 1,62 |
| Změna frekvence SBM bez nutnosti silného tlaku za týden (průměr stanovený metodou nejmenších čtverců) | ||||
| V posledních 2 týdnech léčby oproti počáteční hodnotě*** | 1,46 | 0,73 | 1,85 | 1,10 |
CI = interval spolehlivosti (Confidence Interval)
*Statisticky významné: p-hodnoty stanoveny testem dle Cochrana-Mantela-Haenszela.
** p < 0,0001
*** p = 0,0003 pro studii V9231 a p = 0,0011 pro studii V9232
Ve studii V9235 byla účinnost naldemedinu oproti placebu hodnocena jako sekundární cílový parametr prostřednictvím frekvence BM, jak je uvedeno v tabulce 4.
Tabulka 4: Změna frekvence BM za týden od počátku studie při každé návštěvě (průměr stanovený metodou nejmenších čtverců) v populaci všech pacientů (ITT populaci, Intent To Treat Population) zařazených do studie V9235
| Naldemedin (n = 621) | Placebo (n = 620) | |
| Průměrná frekvence BM nazačátku studie | 2,02 | 2,02 |
| Změna frekvence BM za týden | ||
| 12. týden* | 3,70 | 2,42 |
| 24. týden* | 3,77 | 2,77 |
| 36. týden* | 3,88 | 2,88 |
| 52. týden* | 3,92 | 2,92 |
*nominální p ≤ 0,0001
Účinnost a bezpečnost byly také hodnoceny v podskupině respondérů, jejichž odpověď na podávání laxativ nebyla dostatečná (Laxative Inadequate Responders, LIR), a v podskupině respondérů s jinou než nedostatečnou odpovědí (non-LIR).
Ve studiích V9231 a V9232 byli za LIR považováni ti pacienti, kteří hlásili OIC a kteří podle průvodních lékařských záznamů byli před vstupem do studie léčeni laxativy a přestali je užívat během 30 dnů před screeningem.
Kromě toho pacienti, kteří v průběhu 30 dní před screeningem nebyli léčeni laxativy a užívali pouze záchranná laxativa, byli považování za non-LIR. V souhrnných studiích V9231 a V9232 čítaly
podskupiny LIR a non-LIR 629 pacientů (naldemedin: 317 a placebo: 312) a 451 pacientů (naldemedin: 223 a placebo: 228). Všichni účastníci studie před vstupem do hodnocení V9231 nebo V9232 užívali po nějakou dobu k léčbě OIC laxativa.
V podskupině LIR byl větší podíl respondérů pozorován ve skupině léčené naldemedinem (46,4 %) v porovnání s placebem (30,2 %) a rozdíl mezi skupinami (16,2 %) byl statisticky významný
(p < 0,0001).
V podskupině non-LIR byl v souladu s podskupinou LIR pozorován větší podíl respondérů ve skupině léčené naldemedinem (54,3 %) v porovnání s placebem (38,9 %) a rozdíl mezi skupinami (15,6 %) byl statisticky významný (p = 0,0009).
Údaje o dlouhodobé účinnosti, definované jako rozdíl frekvence BM na počátku studie a v 52. týdnu, hodnocený jako sekundární cílový parametr, ve studii V9235 prokázaly, že pacienti ve skupině léčené naldemedinem vykázali zlepšení ve frekvenci BM ve srovnání s pacienty ve skupině léčené placebem jak v podskupině LIR (3,10 vs 1,90; p = 0,0210), tak v podskupině non-LIR (4,26 vs 3,39;
p = 0,1349).
Klinické studie u pacientů s nádorovým onemocněním a OIC
Bezpečnost a účinnost naldemedinu byly také hodnoceny ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených
a placebem kontrolovaných studiích (V9222 a V9236) u pacientů s nádorovým onemocněním a OIC.
Bylo vyžadováno, aby byli pacienti léčeni opioidy po dobu ≥14 dnů před screeningem a aby jim byla
podávána stabilní dávka. Součástí studií bylo období screeningu v délce 2 týdny, léčebné období
v délce 2 týdny a období následného sledování v délce 4 týdny. Pacienti, kteří byli léčeni laxativy
v době návštěvy při screeningu, museli v této léčbě pokračovat ve stabilní dávce do konce léčebného období. Pacientům bylo povoleno užití záchranného laxativa (záchranných laxativ) podle potřeby, bez ohledu na užívání laxativ ve stabilním režimu na začátku studie (s výjimkou období 24 hodin po začátku léčebného období).
Ve studiích V9222 a V9236 byla OIC potvrzena v zabíhacím období v délce 2 týdny a byla definována jako ≤5 SBM v průběhu 14 po sobě jdoucích dnů před randomizací a ≥1 z následujících střevních příznaků ve ≥25 % všech BM bez ohledu na použití záchranných laxativ: nutný silný tlak při stolici, pocit neúplného vyprázdnění, tuhá nebo hrudkovitá stolice.
Průměrný věk pacientů ve studiích V9222 a V9236 byl 64,3 let; 51,8 % pacientů bylo ve věku 65 let
nebo starších; 39,4 % pacientů byly ženy; 97,1 % pacientů byli Japonci.
Pacientům s nádorovým onemocněním a OIC byly podávány naldemedin v dávce 200 mikrogramů nebo placebo po dobu 2 týdnů. Primárním cílovým parametrem ve studii V9236 a sekundárním cílovým parametrem, bez úpravy na multiplicitu, ve studii V9222 byl podíl SBM respondérů během léčebného období v délce 2 týdny. Respondér byl definován jako pacient s frekvencí ≥3 SBM za týden a se zvýšením frekvence o ≥1 SBM v průběhu 2 týdnů léčebného období oproti počáteční hodnotě.
Tabulka 5: Podíl SBM respondérů u pacientů s nádorovým onemocněním a OIC v průběhu
2 týdnů léčebného období (studie V9222 a V9236)
| V9222 | V9236 | |||||
| Naldemedin (n = 58) | Placebo (n = 56) | Léčebný rozdíl [95% CI] | Naldemedin (n = 97) | Placebo (n = 96) | Léčebný rozdíl [95% CI] | |
| Pacienti | 40,1 % | 36,8 % | ||||
| s odpovědí, | 45 (77,6 %) | 21 (37,5%) | [23,5 %; | 69 (71,1 %) | 33 (34,4 %) | [23,7 %; |
| n (%) | 56,7 %] | 49,9 %] | ||||
| Hodnota p* | <0,0001 | <0,0001 | ||||
*Statisticky významné: p-hodnoty stanoveny chí-kvadrát testem.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Rizmoic u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě obstipace indukované
opioidy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Absorpce
Doba mezi absorpcí a dosažením maximální plazmatické koncentrace naldemedinu podaného nalačno je přibližně 0,75 hodiny. Absolutní biologická dostupnost naldemedinu nebyla stanovena. Odhaduje se, že absolutní biologická dostupnost naldemedinu se pohybuje v rozmezí 20 % až 56 %.
Jídlo nemá klinicky významný vliv. Maximální plazmatická koncentrace byla snížená o 35 % a čas do dosažení maximální plazmatické koncentrace byl prodloužený z 0,75 hodiny při užití nalačno na
2,5 hodiny při užití po jídle, zatímco v ploše pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase nebyl pozorován významný rozdíl způsobený příjmem potravy. Vzhledem k těmto údajům je možné naldemedin užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).
Distribuce
Naldemedin se ve vysoké míře váže na bílkoviny krevního séra, převážně na humánní sérový albumin a v menším rozsahu také na α1-kyselý glykoprotein a γ-globulin, přičemž průměrný poměr vazby na bílkoviny u člověka činí 93,2 %. Zdánlivý distribuční objem je přibližně 155 litrů.
Biotransformace
Naldemedin se metabolizuje převážně prostřednictvím CYP3A na nornaldemedin, za minoritního přispění UGT1A3, jehož působením se tvoří naldemedin 3-G.
Po perorálním podání [14C]-značeného naldemedinu byl hlavním metabolitem v plazmě nornaldemedin s relativní expozicí v porovnání s naldemedinem přibližně 9 až 13 %. Naldemedin 3-G byl v plazmě minoritním metabolitem s relativní expozicí v porovnání s naldemedinem méně než 3 %.
Naldemedin také podléhá štěpení v gastrointestinálním traktu za tvorby benzamidinu a karboxylové kyseliny naldemedinu.
V in vitro studiích při klinicky relevantních koncentracích nedošlo vlivem naldemedinu k inhibici hlavních enzymů CYP (zahrnujícího izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A nebo CYP4A11) ani k inhibici přenašečů OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K nebo BSEP. Naldemedin
nebyl příčinou významné indukce izoenzymů CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Proto se neočekává, že by léčba naldemedinem ovlivnila farmakokinetiku souběžně podávaných léků, které jsou substráty těchto enzymů a přenašečů.
Eliminace
Zdánlivý terminální poločas eliminace naldemedinu je přibližně 11 hodin a zdánlivá úplná clearance (CL/F) naldemedinu je 8,4 l/h. Po perorálním podání radioaktivně značeného naldemedinu se
v případě [oxadiazol-14C]-naldemedinu vyloučilo 57,3 % dávky močí a 34,8 % stolicí a v případě [karbonyl-14C]-naldemedinu se vyloučilo 20,4 % dávky močí a 64,3 % stolicí. Přibližně 20 % dávky naldemedinu se vylučuje močí v nezměněné formě.
Linearita/nelinearita
Maximální plazmatická koncentrace a plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase se zvyšovaly téměř proporcionálně v závislosti na dávce v rozmezí dávek 0,1 až 100 mg. Mírný nárůst (1- až 1,3násobek) maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase byl pozorován po opakovaných dávkách podávaných jedenkrát denně nalačno po dobu 10 dnů.
Farmakokinetika v subpopulacích
Věk, pohlaví, tělesná hmotnost a rasa
Populační farmakokinetickou analýzou údajů z klinických studií s naldemedinem nebyl identifikován
klinicky významný vliv věku, pohlaví, tělesné hmotnosti ani rasy na farmakokinetiku naldemedinu.
Farmakokinetika naldemedinu v pediatrické populaci nebyla zkoumána (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění (End-Stage Renal Disease, ESRD) s nutností hemodialýzy byla zkoumána farmakokinetika naldemedinu po podání jednorázové dávky naldemedinu 200 mikrogramů a byla porovnána se zdravými subjekty s normální funkcí ledvin.
Farmakokinetika naldemedinu u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů s ESRD s nutností hemodialýzy a u zdravých subjektů s normální funkcí ledvin byla podobná.
Plazmatické koncentrace naldemedinu u pacientů s ESRD s nutností hemodialýzy byly podobné, když byl naldemedin podán před hemodialýzou i po hemodialýze, což naznačuje, že naldemedin nebyl
z krve hemodialýzou odstraněn.
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater, klasifikovanou jako lehká (Child-Pugh třída A) nebo středně těžká (Child-Pugh třída B) byl zkoumán vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku naldemedinu po podání jednorázové dávky naldemedinu 200 mikrogramů v porovnání se zdravými subjekty s normální funkcí jater. Farmakokinetika naldemedinu u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a u zdravých subjektů s normální funkcí jater byla podobná. Vliv těžké poruchy funkce jater (Child-Pugh třída C) na farmakokinetiku naldemedinu nebyl hodnocen.
Farmaceutické údaje - RIZMOIC 200MCG
Jádro tablety
Mannitol
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát Potahová vrstva
Hypromelosa Mastek
Žlutý oxid železitý (E172)
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Al/Al blistr obsahující 7, 10 nebo 14 potahovaných tablet.
Velikosti balení: 7, 10, 28, 30, 84 nebo 100 potahovaných tablet.
Přípravek je dostupný v hliníkových blistrech s jednotlivými dávkami, obsahujících 10 tablet. Velikost balení: 30 × 1 tableta v blistrech s jednotlivými dávkami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.