ELREXFIO 40MG/ML Injekční roztok

Přípravek ELREXFIO je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím

a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň tři předchozí terapie, včetně imunomodulancia, inhibitoru proteazomu a anti-CD38 protilátky, a při poslední terapii u nich došlo k progresi onemocnění.

Léčbu má zahájit a vést lékař se zkušenostmi v léčbě mnohočetného myelomu.

Přípravek ELREXFIO podává formou subkutánní injekce zdravotnický pracovník s náležitě proškoleným zdravotnickým personálem a vhodným zdravotnickým vybavením ke zvládnutí závažných reakcí, včetně syndromu z uvolnění cytokinů (CRS, cytokine release syndrome) a syndrom neurotoxicity spojený s imunitními efektorovými buňkami (ICANS, immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) (viz bod 4.4).

Před zahájením léčby je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz. Je třeba vyloučit jakoukoli možnost aktivních infekcí a/nebo těhotenství u žen ve fertilním věku (viz bod 4.4 a 4.6).

Dávkování

Doporučené dávkovací schéma

Doporučené dávky jsou navyšující se (tzv. step-up) dávky 12 mg 1. den a 32 mg 4. den, následované plnou léčebnou dávkou 76 mg týdně od 2. týdne do 24. týdne (viz tabulka 1).

U pacientů, kteří dostali nejméně 24týdenní léčbu a dosáhli odpovědi, se má interval dávkování změnit na režim podávání jednou za dva týdny. U pacientů, kteří dostali nejméně 24týdenní léčbu s režimem podávání jednou za dva týdny a udrželi si odpověď, se má interval dávkování změnit na režim podávání jednou za čtyři týdny.

Přípravek ELREXFIO je třeba podávat v souladu se step-up dávkovacím schématem v tabulce 1

z důvodu snížení incidence a závažnosti CRS a ICANS. Vzhledem k riziku CRS a ICANS je třeba u pacientů monitorovat známky a příznaky po dobu 48 hodin po podání každé ze 2 step-up dávek a poučit je, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení (viz bod 4.4).

Tabulka 1. Dávkovací schéma přípravku ELREXFIO

1. Premedikaci je třeba podat před prvními třemi dávkami přípravku ELREXFIO.

2. Mezi 1. step-up dávkou (12 mg) a 2. step-up dávkou (32 mg) je třeba zachovat odstup minimálně 2 dny.

3. Mezi 2. step-up dávkou (32 mg) a první plnou léčebnou dávkou (76 mg) je třeba zachovat odstup minimálně 3 dny.

4. Mezi dávkami je třeba zachovat odstup minimálně 6 dní.

5. U pacientů, kteří dosáhli odpovědi.

6. U pacientů, kteří dostali nejméně 24týdenní léčbu s režimem podávání jednou za dva týdny. g- U pacientů, kteří si udrželi odpověď.

   Poznámka: Doporučení ohledně obnovení podávání přípravku ELREXFIO po odložení dávek viz tabulka 5.

   Doporučená premedikace

   Následující premedikaci za účelem snížení rizika CRS je třeba podat přibližně 1 hodinu před prvními třemi dávkami přípravku ELREXFIO, které zahrnují 1. step-up dávku, 2. step-up dávku a první plnou léčebnou dávku, jak je popsáno v tabulce 1 (viz bod 4.4):

   • paracetamol 500 mg perorálně (nebo ekvivalent);

   • dexamethason 20 mg perorálně nebo intravenózně (nebo ekvivalent);

   • difenhydramin 25 mg perorálně (nebo ekvivalent).

   Je třeba zvážit profylaktickou antimikrobiální a antivirotickou léčbu v souladu s místními klinickými doporučenými postupy (viz bod 4.4).

   Úpravy dávek na základě toxicity

   Snížení dávek přípravku ELREXFIO se nedoporučuje. Ke zvládnutí toxicity může být nutné odložení dávek (viz bod 4.4).

   Doporučené postupy pro případ nežádoucích účinků CRS viz tabulka 2 a ICANS viz tabulka 3. Doporučené postupy pro případ jiných nežádoucích účinků viz tabulka 4.

   Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)

   CRS je nutné identifikovat na základě klinických projevů (viz bod 4.4). U pacientů je třeba vyšetřit jiné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze a poskytnout jim léčbu. Dle potřeby se má podávat podpůrná terapie CRS (mimo jiné zahrnující antipyretika, podpůrné intravenózní podávání

   tekutin/rehydratace, vazopresorů, inhibitorů IL-6 nebo receptoru IL-6, substituci kyslíku atd.).

   K monitorování diseminované intravaskulární koagulace (DIC), hematologických parametrů a také funkce plic, srdce, ledvin a jater se má zvážit laboratorní testování.

   Tabulka 2. Doporučení pro léčbu CRS

   Stupeňa	Přítomné příznaky	Postupy
   1. stupeň	Teplota ≥ 38 °Cb
   2. stupeň	Teplota ≥ 38 °C buď s:
   3. stupeň (první výskyt)	Teplota ≥ 38 °C buď s:s vazopresinem nebo bez vazopresinu, a/nebomaskou s Venturiho tryskou
   3. stupeň (relaps)	Teplota ≥ 38 °C buď s:s vazopresinem nebo bez vazopresinu, a/nebomaskou s Venturiho tryskou
   4. stupeň	Teplota ≥ 38 °C buď s:a mechanické ventilace)

   • Odložte léčbu až do odeznění CRS.^c

   • Poskytněte podpůrnou terapii.

   • hypotenzí reagující na tekutiny bez nutnosti podání vazopresorů, a/nebo

   • nutností podávání kyslíku nízkoprůtokovou nazální kanylou^d nebo pomocí masky v blízkosti obličeje (blow-by)

   • Odložte léčbu až do odeznění CRS.^c

   • Poskytněte podpůrnou terapii.

   • Monitorujte pacienty denně po dobu 48 hodin po další dávce přípravku ELREXFIO. Poučte pacienty, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení.

   • hypotenzí s nutností podání jednoho vazopresoru

   • nutností podávání kyslíku vysokoprůtokovou nazální kanylou^d, obličejovou maskou, jednosměrnou výdechovou (non-rebreather) maskou nebo

   • Odložte léčbu až do odeznění CRS.^c

   • Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.

   • Před další dávkou přípravku ELREXFIO podejte premedikaci.

   • Monitorujte pacienty denně po dobu 48 hodin po další dávce přípravku ELREXFIO. Poučte pacienty, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení.

   • hypotenzí s nutností podání jednoho vazopresoru

   • nutností podávání kyslíku vysokoprůtokovou nazální kanylou^d, obličejovou maskou, jednosměrnou výdechovou (non-rebreather) maskou nebo

   • Trvale vysaďte terapii.

   • Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.

   • hypotenzí s nutností opakovaného podání vazopresorů (vyjma vazopresinu), a/nebo

   • nutností podávání kyslíku za použití pozitivního tlaku (např. kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách [CPAP], dvojúrovňového pozitivního tlaku v dýchacích cestách [BiPAP], intubace

   • Trvale vysaďte terapii.

   • Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.

   1. Na základě stupnice Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT) z roku 2019 pro CRS.

   2. Připisuje se CRS. Horečka nemusí být vždy přítomna souběžně s hypotenzí nebo hypoxií, protože může být maskována intervenční terapií, například antipyretiky nebo anticytokiny.

   3. Doporučení ohledně obnovení podávání přípravku ELREXFIO po odložení dávek viz tabulka 5.

   4. Nízkoprůtoková nazální kanyla je ≤ 6 l/min a vysokoprůtoková nazální kanyla je > 6 l/min.

   Neurotoxicita, včetně ICANS

   Je třeba vyloučit jiné příčiny neurologických příznaků. Pacienty je třeba okamžitě vyšetřit

   a poskytnout jim léčbu podle závažnosti. V případě závažné a život ohrožující neurotoxicity se má poskytnout podpůrná terapie, která může zahrnovat intenzivní péči. Pacienty, u kterých po předchozí dávce přípravku ELREXFIO došlo k ICANS 2. nebo vyššího stupně, je třeba poučit, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení, a každý den po dobu 48 hodin po další dávce u nich monitorovat známky a příznaky.

   Tabulka 3. Doporučení pro léčbu ICANS

   Stupeňa	Přítomné příznakyb	Postupy
   1. stupeň	Skóre ICE 7–9cnebo snížený stupeň vědomíd: pacient se probudí spontánně	ohledně dalšího vyhodnocení a léčby.(např. levetiracetamem).
   2. stupeň	Skóre ICE 3–6cnebo snížený stupeň vědomíd: pacient se probudí po oslovení	10 mg intravenózně každých 6 hodin. Pokračujte v podávání dexamethasonu až do zmírnění nejméně na 1. stupeň, poté dávku postupně snižujte.a dalšími specialisty ohledně dalšího vyhodnocení a léčby.(např. levetiracetamem).zařízení.
   3. stupeň (první výskyt)	Skóre ICE 0–2cnebo snížený stupeň vědomíd: pacient se probudí pouze po taktilním stimulu,nebo epileptické záchvatyd, a to buď:nebo zvýšený intrakraniální tlak: fokální/lokální edém na snímcích pořízených neurozobrazovací metodoud	10 mg intravenózně každých 6 hodin. Pokračujte v podávání dexamethasonu až do zmírnění nejméně na 1. stupeň, poté dávku postupně snižujte.a dalšími specialisty ohledně dalšího vyhodnocení a léčby.

   • Odložte léčbu až do odeznění ICANS.^e

   • Monitorujte neurologické příznaky a zvažte konzultaci s neurologem

   • Zvažte profylaxi epileptických záchvatů nesedativními antikonvulzivy

   • Odložte léčbu až do odeznění ICANS.^e

   • Podávejte dexamethason^f v dávce

   • Monitorujte neurologické příznaky a zvažte konzultaci s neurologem

   • Zvažte profylaxi epileptických záchvatů nesedativními antikonvulzivy

   • Monitorujte pacienty denně po dobu 48 hodin po další dávce přípravku ELREXFIO. Poučte pacienty, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického

   • jakýkoli klinický epileptický záchvat, fokální nebo generalizovaný, který rychle odezní, nebo

   • non-konvulzivní záchvaty na elektroencefalogramu (EEG), které s intervencí odezní,

   • Odložte léčbu až do odeznění ICANS.^e

   • Podávejte dexamethason^f v dávce

   • Monitorujte neurologické příznaky a zvažte konzultaci s neurologem

   • Zvažte profylaxi epileptických záchvatů nesedativními antikonvulzivy (např. levetiracetamem).

   Stupeňa	Přítomné příznakyb	Postupy
   		zařízení.
   3. stupeň (relaps)	Skóre ICE 0–2cnebo snížený stupeň vědomíd: pacient se probudí pouze po taktilním stimulunebo epileptické záchvatyd, a to buď:nebo zvýšený intrakraniální tlak: fokální/lokální edém na snímcích pořízených neurozobrazovací metodoud	10 mg intravenózně každých 6 hodin. Pokračujte v podávání dexamethasonu až do zmírnění nejméně na 1. stupeň, poté dávku postupně snižujte.a dalšími specialisty ohledně dalšího vyhodnocení a léčby.(např. levetiracetamem).
   4. stupeň	Skóre ICE 0cnebo snížený stupeň vědomíd, a to buď:nebo epileptické záchvatyd, a to buď:nebo motorické nálezyd:nebo zvýšený intrakraniální tlak / mozkový edémd se známkami/příznaky, jako jsou:	10 mg intravenózně každých 6 hodin. Pokračujte v podávání dexamethasonu až do zmírnění nejméně na 1. stupeň, poté dávku postupně snižujte.a dalšími specialisty ohledně dalšího vyhodnocení a léčby.

   • Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.

   • Monitorujte pacienty denně po dobu 48 hodin po další dávce přípravku ELREXFIO. Poučte pacienty, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického

   • jakýkoli klinický epileptický záchvat, fokální nebo generalizovaný, který rychle odezní, nebo

   • non-konvulzivní záchvaty na elektroencefalogramu (EEG), které s intervencí odezní,

   • Trvale vysaďte léčbu.

   • Podávejte dexamethason^f v dávce

   • Monitorujte neurologické příznaky a zvažte konzultaci s neurologem

   • Zvažte profylaxi epileptických záchvatů nesedativními antikonvulzivy

   • Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.

   • pacienta nelze probudit nebo jeho probuzení vyžaduje silný či opakovaný taktilní stimulus, nebo

   • stupor či kóma

   • život ohrožující prolongovaný epileptický záchvat (> 5 minut), nebo

   • opakované klinické či elektrické záchvaty, aniž by mezi záchvaty došlo k návratu do stavu na počátku léčby,

   • hluboká fokální motorická slabost, například hemiparéza nebo paraparéza,

   • difuzní mozkový edém na snímcích pořízených neurozobrazovací metodou,

   • decerebrační nebo dekortikační rigidita,

   • paréza VI. hlavového nervu,

   • edém papily nebo

   • Cushingova triáda

   • Trvale vysaďte léčbu.

   • Podávejte dexamethason^f v dávce

   • Případně zvažte intravenózní podávání methylprednisolonu v dávce 1 000 mg denně po dobu 3 dní.

   • Monitorujte neurologické příznaky a zvažte konzultaci s neurologem

   • Zvažte profylaxi epileptických záchvatů nesedativními antikonvulzivy (např. levetiracetamem).

   • Poskytněte podpůrnou terapii, která může zahrnovat intenzivní péči.

   Zkratky: encefalopatie související s imunitními efektorovými buňkami (ICE).

   1. Na základě stupnice Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT) z roku 2019 pro ICANS.

   2. Léčba se stanovuje podle nejzávažnější příhody, kterou nelze připsat žádné jiné příčině.

   3. Pokud lze pacienta probudit a je schopen podstoupit hodnocení ICE, vyhodnoťte:

      orientaci (orientace ohledně roku, měsíce, města, nemocnice = 4 body), pojmenování (pojmenování 3 předmětů, např. ukažte na hodiny, pero, knoflík = 3 body), plnění příkazů (např. „ukažte mi 2 prsty“ nebo „zavřete oči

      a vyplázněte jazyk“ = 1 bod), psaní (schopnost napsat standardní větu = 1 bod) a pozornost (počítat pozpátku, po desítkách od stovky dolů = 1 bod). Pokud nelze pacienta probudit a není schopen podstoupit hodnocení ICE (ICANS 4. stupně) = 0 bodů.

   4. Nelze připsat žádné jiné příčině.

   5. Doporučení ohledně obnovení podávání přípravku ELREXFIO po odložení dávek viz tabulka 5.

   6. Všechny zmínky o podávání dexamethasonu se vztahují na dexamethason nebo ekvivalentní léčivé přípravky.

      Tabulka 4. Doporučené postupy pro jiné nežádoucí účinky

      Nežádoucí účinky	Závažnost	Postupy
      Hematologické nežádoucí účinky(viz bod 4.8)	Absolutní počet neutrofilů nižší než 0,5 × 109/l	vyšší.b
      	Febrilní neutropenie	vyšší a horečka odezní.b
      	Hemoglobin nižší než 8 g/dl	vyšší.b
      	Počet trombocytů nižší než 25 000/µlPočet trombocytů mezi 25 000/µl a 50 000/µl s krvácením	a nebudou přítomny známkykrvácení.b
      Jiné* nehematologické nežádoucí účinkya(viz bod 4.8)	3. nebo 4. stupeň

      • Odložte léčbu až do doby, kdy bude absolutní počet neutrofilů 0,5 × 10⁹/l nebo

      • Odložte léčbu až do doby, kdy bude absolutní počet neutrofilů 1 × 10⁹/l nebo

      • Odložte léčbu až do doby, kdy bude hladina hemoglobinu 8 g/dl nebo

      • Odložte léčbu až do doby, kdy bude počet trombocytů 25 000/µl nebo vyšší

      • Odložte léčbu až do zmírnění na 1. stupeň nebo nižší nebo do stavu na počátku léčby.^b

      • Trvale vysaďte, pokud nedojde k zotavení.

      1. Dle obecných terminologických kritérií Národního onkologického institutu v USA definujících nežádoucí účinky (NCI-CTCAE), verze 5.0.

      2. Doporučení ohledně obnovení podávání přípravku ELREXFIO po odložení dávek viz tabulka 5 (viz bod 4.2).

   * Jiné než CRS a ICANS.

   Obnovení podávání přípravku ELREXFIO po odložení dávky

   Pokud je dávka odložena, terapie se má obnovit na základě doporučení uvedených v tabulce 5

   a v léčbě se má pokračovat v souladu s dávkovacím schématem (viz tabulka 1). Premedikaci je třeba podat, jak je indikováno v tabulce 5.

   Tabulka 5. Doporučení pro obnovení terapie přípravkem ELREXFIO po odložení dávky

   Poslední podaná dávka	Trvání odkladu od poslední podané dávky	Postup
   1. step-up dávka(12 mg)	2 týdny nebo méně (≤ 14 dní)	Obnovte podávání 2. step-up dávkou(32 mg).a Pokud je dávka tolerována, zvyšte ji o 4 dny později na 76 mg.
   	Více než 2 týdny (> 14 dní)	Obnovte step-up dávkovací schéma 1. step-up dávkou (12 mg).a
   2. step-up dávka(32 mg)	2 týdny nebo méně (≤ 14 dní)	Obnovte podávání dávkou 76 mg.a
   	Více než 2 týdny až do 4 týdnů včetně (15 dní a ≤ 28 dní)	Obnovte podávání 2. step-up dávkou(32 mg).a Pokud je dávka tolerována, zvyšte ji o 1 týden později na 76 mg.
   	Více než 4 týdny (> 28 dní)	Obnovte step-up dávkovací schéma 1. step-up dávkou (12 mg).a
   Kterákoli plná léčebná dávka (76 mg)	12 týdnů nebo méně (≤ 84 dní)	Obnovte podávání dávkou 76 mg.
   	Více než 12 týdnů (> 84 dní)	Obnovte step-up dávkovací schéma 1. step-up dávkou (12 mg).a Pokud je dávka tolerována, zvyšte ji o 1 týden později na 76 mg.

   a. Před dávkou přípravku ELREXFIO podejte premedikaci.

   Trvání léčby

   V léčbě se má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

   Vynechané dávky

   V případě vynechání dávky se má dávka podat co nejdříve a dávkovací schéma podle potřeby upravit tak, aby byl zachován potřebný interval dávkování (viz tabulka 1).

   Zvláštní populace

   Starší pacienti

   Není nutná žádná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2).

   Porucha funkce ledvin

   U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se žádná úprava dávky nedoporučuje (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] > 30 ml/min/1,73 m²). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou dostupné pouze omezené údaje, viz bod 5.2.

   Porucha funkce jater

   U lehké poruchy funkce jater není nutná žádná úprava dávky (celkový bilirubin > 1 až 1,5 × ULN (horní hranice normy) a jakákoli AST (aspartátaminotrasferáza), nebo celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN, viz bod 5.2).

   Pediatrická populace

   Použití přípravku ELREXFIO v léčbě mnohočetného myelomu u pediatrické populace není relevantní.

   Způsob podání

   Přípravek ELREXFIO je určen pouze k subkutánní injekci a podává ho zdravotnický pracovník.

   Požadovaná dávka se aplikuje do podkožní tkáně v oblasti břicha (preferované místo injekce). Případně lze aplikovat do podkožní tkáně v oblasti stehna.

   Přípravek ELREXFIO se nesmí aplikovat do oblastí, kde je kůže zarudlá, zhmožděná, citlivá či zatvrdlá, ani do oblastí, kde jsou jizvy.

   Návod k zacházení s tímto léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného léčivého přípravku a číslo šarže.

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)

U pacientů léčených přípravkem ELREXFIO se může vyskytnout CRS, včetně život ohrožujících nebo fatálních reakcí. Klinické známky a příznaky CRS mohou mimo jiné zahrnovat horečku, hypoxii, třesavku, hypotenzi, tachykardii, bolest hlavy a zvýšené jaterní enzymy (viz bod 4.8).

Z důvodu snížení rizika CRS se má terapie zahájit v souladu se step-up dávkovacím schématem

a pacienty je třeba po podání přípravku ELREXFIO náležitě monitorovat. Premedikaci je třeba za účelem snížení rizika CRS podat před prvními třemi dávkami (viz bod 4.2).

Pacienty je třeba poučit, aby v případě výskytu známek a příznaků CRS vyhledali rychlou lékařskou pomoc.

Při první známce CRS je třeba podání přípravku ELREXFIO odložit a okamžitě vyhodnotit případnou hospitalizaci pacienta. CRS je třeba léčit v souladu s doporučeními v bodě 4.2 a má se zvážit další léčba dle místních klinických doporučených postupů. Dle potřeby se má podávat podpůrná terapie CRS (mimo jiné zahrnující antipyretika, podpůrné intravenózní podávání tekutin/rehydratace, vazopresorů, inhibitorů IL-6 nebo receptoru IL-6, substituci kyslíku atd.). K monitorování diseminované intravaskulární koagulace (DIC), hematologických parametrů a také funkce plic, srdce, ledvin a jater se má zvážit laboratorní testování.

Neurotoxicita, včetně ICANS

Po léčbě přípravkem ELREXFIO se může vyskytnout závažná nebo život ohrožující neurotoxicita, včetně ICANS (viz bod 4.8).

Během léčby je třeba u pacientů monitorovat známky a příznaky (např. snížený stupeň vědomí, epileptické záchvaty a/nebo motorická slabost) neurotoxicity.

Pacienty je třeba poučit, aby v případě výskytu známek a příznaků neurotoxicity vyhledali rychlou lékařskou pomoc.

Při první známce neurotoxicity, včetně ICANS, je třeba podání přípravku ELREXFIO odložit a zvážit neurologické vyšetření. Obecná léčba v případě neurotoxicity (např. ICANS) je shrnuta v tabulce 3 (viz bod 4.2).

Vzhledem k potenciálnímu výskytu ICANS je třeba pacientům doporučit, aby neřídili ani neobsluhovali těžké nebo potenciálně nebezpečné stroje během step-up dávkovacího schématu a po

dobu 48 hodin po podání každé ze 2 step-up dávek a v případě nového nástupu jakýchkoli neurologických příznaků (viz body 4.2 a 4.7).

Infekce

U pacientů léčených přípravkem ELREXFIO byly hlášeny závažné, život ohrožující nebo fatální infekce (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem ELREXFIO se vyskytly nové nebo reaktivované virové infekce, včetně infekce způsobené cytomegalovirem nebo její reaktivace. Během léčby přípravkem ELREXFIO se vyskytla také progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), která může být fatální.

Léčba se nesmí zahájit u pacientů s aktivními infekcemi. Před léčbou a během léčby přípravkem ELREXFIO je třeba u pacientů monitorovat známky a příznaky infekcí a poskytnout jim odpovídající léčbu. Podání přípravku ELREXFIO je třeba podle závažnosti infekce odložit, jak je pro jiné nehematologické nežádoucí účinky indikováno v tabulce 4 (viz bod 4.2).

Profylaktickou antimikrobiální (např. prevence pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii)

a antivirotickou léčbu (např. prevence reaktivace herpes zoster) je třeba podávat v souladu s místními klinickými doporučenými postupy.

Neutropenie

U pacientů léčených přípravkem ELREXFIO byla hlášena neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8).

Na počátku léčby a pravidelně během léčby je třeba monitorovat kompletní krevní obraz. Léčbu přípravkem ELREXFIO je třeba odložit, jak je indikováno v tabulce 4 (viz bod 4.2). U pacientů s neutropenií je třeba monitorovat známky infekce. Podpůrná terapie se má poskytovat v souladu s místními klinickými doporučenými postupy.

Hypogamaglobulinemie

U pacientů léčených přípravkem ELREXFIO byla hlášena hypogamaglobulinemie (viz bod 4.8).

Během léčby je třeba monitorovat hladiny imunoglobulinu (IgG). Jestliže hladiny IgG klesnou pod 400 mg/dl, má se zvážit léčba subkutánním nebo intravenózním imunoglobulinem (IVIG) a léčit pacienty v souladu s místními klinickými doporučenými postupy, včetně protiinfekčních opatření a antimikrobiální profylaxe.

Souběžné podání živých virových vakcín

Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby nebo po léčbě přípravkem ELREXFIO nebyla hodnocena. V průběhu 4 týdnů před první dávkou, během léčby a nejméně 4 týdny po léčbě se očkování živými virovými vakcínami nedoporučuje.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

S přípravkem ELREXFIO nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Počáteční uvolnění cytokinů spojené se zahájením léčby přípravkem ELREXFIO může potlačit enzymy cytochromu P450 (CYP). Předpokládá se, že k největšímu riziku interakcí dochází během

a po dobu až 14 dní po step-up dávkování a rovněž během a po dobu až 14 dní po CRS. Během tohoto

časového období je třeba monitorovat toxicitu nebo koncentrace léčivého přípravku u pacientů, kteří souběžně dostávají senzitivní substráty CYP s úzkým terapeutickým indexem (např. cyklosporin, fenytoin, sirolimus a warfarin). Dávka souběžně podávaného léčivého přípravku se má upravit podle potřeby.

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Před zahájením léčby přípravkem ELREXFIO je třeba u pacientek ve fertilním věku ověřit, zda nejsou těhotné.

Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem ELREXFIO a ještě 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje od člověka nebo zvířat k posouzení rizika podávání elranatamabu během těhotenství nejsou k dispozici. Je známo, že lidský imunoglobulin (IgG) prochází placentou po prvním trimestru těhotenství. Vzhledem k mechanismu účinku může elranatamab při podávání těhotným ženám

způsobovat poškození plodu, a proto se podávání přípravku ELREXFIO v těhotenství nedoporučuje.

Přípravek ELREXFIO je spojen s hypogamaglobulinemií, a proto se má u novorozenců matek léčených přípravkem ELREXFIO zvážit vyšetření hladin imunoglobulinu.

Kojení

Není známo, zda se elranatamab vylučuje do mateřského mléka u člověka nebo u zvířat, zda má vliv na kojené děti nebo zda má vliv na produkci mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG se vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit, a proto se kojení během léčby přípravkem ELREXFIO a ještě 6 měsíců po poslední dávce nedoporučuje.

Fertilita

Údaje o účinku elranatamabu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Účinky elranatamabu na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny.

Přípravek ELREXFIO má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Vzhledem k potenciálnímu výskytu ICANS existuje u pacientů léčených přípravkem ELREXFIO riziko sníženého stupně vědomí (viz bod 4.8). Pacienty je třeba poučit, aby se zdrželi řízení nebo obsluhování těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů během a po dobu 48 hodin po podání každé ze 2 step-up dávek a v případě nového nástupu neurotoxicity až do odeznění jakýchkoli neurologických příznaků (viz body 4.2 a 4.4).

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou CRS (57,9 %), anémie (54,1 %), neutropenie (45,9 %), únava (44,8 %), infekce horních cest dýchacích (43,2 %), reakce v místě injekce (38,3 %), průjem (42,1 %), pneumonie (38,3 %), trombocytopenie (36,6 %), lymfopenie (30,1 %), snížená chuť k jídlu (27,3 %), pyrexie (29,0 %), vyrážka (27,9 %), artralgie (26,8 %), hypokalemie (23,5 %), nauzea (21,9 %), suchá kůže (21,9 %) a dyspnoe (20,8 %).

Závažnými nežádoucími účinky jsou pneumonie (31,7 %), sepse (15,8 %), CRS (12,6 %), anémie (5,5 %), infekce horních cest dýchacích (5,5 %), infekce močových cest (3,8 %), febrilní neutropenie (3,3 %), průjem (2,7 %), dyspnoe (2,7 %) a pyrexie (2,2 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce 6 jsou shrnuty nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali přípravek ELREXFIO podle doporučeného dávkovacího schématu (n = 183 včetně 64 pacientů s předchozí BCMA řízenou terapií na bázi konjugátu protilátka–lék (ADC) nebo T-buněk s chimérickým antigenním receptorem (CAR) [podpůrná kohorta B]). Medián trvání léčby byl 4,1 (rozmezí: 0,03 až 35,9) měsíce. Údaje

o bezpečnosti přípravku ELREXFIO byly také hodnoceny v celé léčené populaci (n = 265), v níž nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v souladu s klasifikací orgánových systémů MedDRA a podle frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).

V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti, pokud je to relevantní.

Tabulka 6. Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených doporučenou dávkou přípravku ELREXFIO ve studii MagnetisMM-3

1. nebo

2. stupeň (%)

1. nebo

2. stupeň (%)

* Fatální případ (stupeň 5) byl nahlášen.

1. Pneumonie zahrnuje atypickou pneumonii, bronchopulmonální aspergilózu, pneumonii způsobenou koronaviry, pneumonii způsobenou covidem-19, infekci dolních cest dýchacích, bakteriální infekci dolních cest dýchacích, mykotickou infekci dolních cest dýchacích, pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii, pneumonii způsobenou adenoviry, aspirační pneumonii, bakteriální pneumonii, pneumonii způsobenou cytomegaloviry, mykotickou pneumonii, hemofilovou pneumonii, chřipkovou pneumonii, pneumokokovou pneumonii, pseudomonádovou pneumonii, pneumonii způsobenou respiračním syncytiálním virem, virovou pneumonii.

2. Sepse zahrnuje bakteriemii, kampylobakterovou bakteriemii, bakteriemii související se zdravotnickým prostředkem, sepsi související se zdravotnickým prostředkem, bakteriemii způsobenou bakteriemi rodu Escherichia, sepsi vyvolanou bakteriemi rodu Escherichia, sepsi způsobenou bakteriemi rodu Klebsiella, pseudomonádovou sepsi, sepsi, septický šok, stafylokokovou bakteriemii, stafylokokovou sepsi, streptokokovou sepsi, urosepsi.

3. Infekce způsobená cytomegalovirem zahrnuje chorioretinitidu způsobenou cytomegalovirem, gastroenteritidu způsobenou cytomegalovirem, infekci způsobenou cytomegalovirem, reaktivaci infekce způsobené cytomegalovirem, virémii způsobenou cytomegalovirem.

4. Periferní neuropatie zahrnuje dysestezii, Guillainův-Barrého syndrom, hypestezii, neuralgii, periferní neuropatii, parestezii, periferní motorickou neuropatii, periferní senzomotorickou neuropatii, periferní senzorickou neuropatii, polyneuropatii.

5. Vyrážka zahrnuje exfoliativní dermatitidu, generalizovanou exfoliativní dermatitidu, epidermolýzu, erytém, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, vyrážku, erytematózní vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, pustulózní vyrážku, symetrický polékový intertriginózní a flexurální exantém.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)

CRS se vyskytl u 57,9 % pacientů, kteří dostávali přípravek ELREXFIO podle doporučeného dávkovacího schématu, s CRS 1. stupně u 43,7 %, 2. stupně u 13,7 % a 3. stupně u 0,5 % pacientů.

U většiny pacientů došlo k CRS po první step-up dávce (43,2 %) nebo po druhé step-up dávce

(19,1 %), přičemž 7,1 % pacientů mělo CRS po první plné léčebné dávce a 1,6 % pacientů po následné dávce. K relapsu CRS došlo u 13,1 % pacientů. Medián doby do nástupu CRS byl 2 dny (rozmezí:

1 až 9 dní) po poslední předchozí dávce s mediánem trvání 2 dny (rozmezí: 1 až 19 dní) .

U pacientů, u kterých se rozvinul CRS, zahrnovaly související příznaky horečku (98,1 %), hypotenzi (20,8 %) a hypoxii (11,3 %) a k léčbě CRS dostávalo 34,0 % těchto pacientů tocilizumab (nebo siltuximab) a 15,1 % kortikosteroidy.

Syndrom neurotoxicity spojený s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)

ICANS se vyskytl u 3,3 % pacientů po léčbě přípravkem ELREXFIO podle doporučeného dávkovacího schématu, s ICANS 1. stupně u 0,5 %, 2. stupně u 1,6 % a 3. stupně u 1,1 % pacientů. Většina pacientů měla ICANS po první step-up dávce (2,7 %), 1 pacient (0,5 %) měl ICANS po druhé step-up dávce a 1 pacient (0,5 %) měl ICANS po následné dávce. K relapsu ICANS došlo u 1,1 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 3 dny (rozmezí: 1 až 4 dny) po poslední předchozí dávce

s mediánem doby trvání 2 dny (rozmezí: 1 až 18 dní) .

K nástupu ICANS může dojít souběžně s CRS, po odeznění CRS nebo bez přítomnosti CRS.

Nejčastější příznaky ICANS zahrnovaly snížený stupeň vědomí a encefalopatii související

s imunitními efektorovými buňkami (ICE) 1. stupně nebo 2. stupně (viz tabulka 3). K léčbě ICANS dostávalo 66,7 % pacientů, u kterých se ICANS rozvinul, kortikosteroidy, 33,3 % tocilizumab (nebo siltuximab), 33,3 % levetiracetam a 16,7 % anakinru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Příznaky a známky

Jsou minimální zkušenosti s předávkováním v klinických studiích. Maximální tolerovaná dávka elranatamabu nebyla stanovena. V klinických studiích se podávaly dávky až 76 mg jednou týdně.

Léčba

V případě předávkování je třeba u pacienta monitorovat jakékoli známky nebo příznaky nežádoucích účinků a okamžitě zahájit podpůrnou léčbu.