ORKAMBI 200MG/125MG Potahovaná tableta
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ORKAMBI 200MG/125MG
Přípravek Orkambi smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp pacienta neznámý, má být přítomnost mutace F508del na obou alelách genu CFTR potvrzena přesnou a validovanou metodou genotypování.
Dávkování
Tabulka 1: Doporučené dávkování u pacientů ve věku od 6 let
| Věk | Síla | Dávka (každých 12 hodin) | |
| Ráno | Večer | ||
| 6 až < 12 let | 100 mg lumakaftoru / 125 mg ivakaftoru | 2 tablety | 2 tablety |
| 12 let a více | 200 mg lumakaftoru / 125 mg ivakaftoru | 2 tablety | 2 tablety |
Pacienti mohou zahájit léčbu v kterémkoli dni v týdnu.
Tento léčivý přípravek se má užívat s jídlem obsahujícím tuk. Jídlo nebo svačina obsahující tuk se má sníst bezprostředně před užitím dávky nebo ihned po jejím užití (viz bod 5.2).
Vynechaná dávka
Pokud od doby, kdy pacient dávku obvykle užívá, uplynulo méně než 6 hodin, má pacient plánovanou dávku užít s jídlem obsahujícím tuk. Pokud uplynulo více než 6 hodin, má pacient počkat a užít až následující plánovanou dávku. Dávka se nemá zdvojnásobovat, aby se nahradila vynechaná dávka.
Souběžné použití inhibitorů CYP3A
Pokud se u pacientů, kteří užívají přípravek Orkambi, zahájí podávání inhibitorů CYP3A, není nutná žádná úprava dávky. Pokud se však zahajuje léčba u pacientů, kteří užívají silné inhibitory CYP3A, má být dávka snížena po dobu prvního týdne léčby na jednu tabletu denně, aby byl zohledněn indukční účinek lumakaftoru v ustáleném stavu. Po uplynutí této doby se má pokračovat doporučenou denní dávkou (viz tabulka 2).
Tabulka 2: Zahájení léčby u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A
| Věk | Síla | 1. týden léčby | Od 2. týdne |
| 6 až < 12 let | 100 mg lumakaftoru /125 mg ivakaftoru | 1 tabletadenně | Od 8. dne má dávka odpovídat doporučené denní dávce. |
| 12 let a více | 200 mg lumakaftoru /125 mg ivakaftoru |
Pokud se při užívání silných inhibitorů CYP3A léčba přeruší na dobu delší než jeden týden a opět se zahájí, má se po dobu prvního týdne znovuzahájené léčby dávka snížit na jednu tabletu denně (viz tabulka 2). Po uplynutí této doby se má pokračovat doporučenou denní dávkou (viz bod 4.5).
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší nebo rovná 30 ml/min) nebo u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třídy A podle Childa a Pugha) není nutná žádná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídy B podle Childa a Pugha) se doporučuje snížit dávku.
S použitím tohoto léčivého přípravku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa a Pugha) nejsou žádné zkušenosti, ale očekává se, že expozice bude vyšší než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Proto se má přípravek Orkambi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat po zvážení rizik a přínosů léčby s opatrností, ve snížené dávce (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
Úpravy dávkování pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater naleznete v tabulce 3.
Tabulka 3: Doporučené úpravy dávek pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
| Věk | Síla | Celková denní dávka | |||
| Středně těžká (třída B podle Childaa Pugha) | Těžká(třída C podle Childa a Pugha) | ||||
| Ráno | Večer | Ráno | Večer | ||
| 6 až < 12 let | 100 mg lumakaftoru / 125 mg ivakaftoru | 2 tablety | 1 tableta | 1 tableta nebo méně často* | 1 tableta nebo méně často* |
| 12 let a více | 200 mg lumakaftoru / 125 mg ivakaftoru | ||||
* Intervaly mezi dávkami se mají upravit podle klinické odpovědi a snášenlivosti, frekvenci podávání lze snížit u ranní
i večerní dávky.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Orkambi u dětí ve věku do 1 roku nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje. Způsob podání
Perorální podání.
Pacienty je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Pacienti nesmí tablety žvýkat, lámat ani rozpouštět.
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR
Kombinace lumakaftor/ivakaftor není účinná u pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace F508del na jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace, o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné tvorbě proteinu CFTR, nebo in vitro neodpovídá na ivakaftor (viz bod 5.1).
Pacienti s CF, kteří jsou nosiči mutace ovlivňující otevírání kanálu (třídy III) v genu CFTR
Kombinace lumakaftor/ivakaftor nebyla hodnocena u pacientů s CF, kteří jsou nosiči mutace ovlivňující otevírání kanálů (třídy III) v genu CFTR na jedné alele, s mutací nebo bez mutace F508del na druhé alele. Jelikož expozice ivakaftoru je při podávání v kombinaci s lumakaftorem velmi významně snížená, nemá se kombinace lumakaftor/ivakaftor u těchto pacientů používat.
Respirační nežádoucí účinky
Respirační nežádoucí účinky (např. hrudní diskomfort, dyspnoe, bronchospasmus a abnormální dýchání) byly častější v průběhu zahajování terapie lumakaftorem/ivakaftorem. Závažné respirační příhody byly častěji pozorovány u pacientů s hodnotou objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřenou v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in
1 second, ppFEV1) < 40 a mohou vést k přerušení podávání léčivého přípravku. Klinické zkušenosti
u pacientů s hodnotou ppFEV1 < 40 jsou omezené a v průběhu zahajování terapie se doporučuje tyto
pacienty dále sledovat (viz bod 4.8). Po zahájení léčby lumakaftorem/ivakaftorem byl také u některých pacientů pozorován přechodný pokles hodnoty FEV1. Nejsou žádné zkušenosti se zahájením léčby lumakaftorem/ivakaftorem u pacientů s plicní exacerbací a není vhodné u pacientů s plicní exacerbací léčbu zahajovat.
Účinek na krevní tlak
U některých pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem byl pozorován zvýšený krevní tlak.
V průběhu léčby se má krevní tlak pravidelně sledovat u všech pacientů (viz bod 4.8). Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater
U pacientů s CF mohou být přítomny abnormality funkce jater včetně pokročilého onemocnění jater. U některých pacientů s pokročilým onemocněním jater bylo hlášeno zhoršení funkce jater. U pacientů s CF s preexistující cirhózou jater s portální hypertenzí, kteří užívali lumakaftor/ivakaftor, byla hlášena dekompenzace jater, včetně selhání jater vedoucího k úmrtí. Během prvních 6 měsíců léčby byly u pacientů s již existujícím pokročilým onemocněním jater i bez něj, kteří byli léčeni jinými modulátory CFTR, hlášeny případy selhání jater vedoucí k transplantaci.
Kombinace lumakaftor/ivakaftor se má používat u pacientů s pokročilým onemocněním jater
s opatrností a pouze, pokud se předpokládá, že přínosy léčby převáží nad riziky. Pokud se u těchto pacientů používá lumakaftor/ivakaftor, mají se pacienti po zahájení léčby pečlivě sledovat a dávka se má snížit (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).
U pacientů s CF užívajících lumakaftor/ivakaftor byly často hlášeny zvýšené hladiny aminotransferáz. V některých případech byla tato zvýšení spojena se souběžným zvýšením hladiny celkového bilirubinu v séru. Zvýšení hladin aminotransferáz bylo častěji pozorováno u pediatrických pacientů než
u dospělých pacientů (viz bod 4.8).
Jelikož nelze vyloučit spojení s poškozením jater, doporučuje se před zahájením léčby lumakaftorem/ivakaftorem, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby a potom jednou za rok provádět funkční jaterní testy (ALT, AST a bilirubin). U pacientů se zvýšenými hladinami ALT, AST nebo bilirubinu v anamnéze je nutné zvážit častější sledování.
Pokud se objeví klinické známky nebo příznaky poškození jater, je nutné léčbu přerušit a neprodleně
stanovit hladiny aminotransferáz a celkového bilirubinu v séru. V případě, že je ALT nebo AST
-
5 × horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal, ULN), nebo ALT nebo AST > 3 × ULN s hladinou celkového bilirubinu > 2 × ULN a/nebo klinickou žloutenkou, přerušte podávání. Pečlivě sledujte výsledky laboratorních vyšetření, dokud abnormality nevymizí. Je nutné provést řádné vyšetření možných příčin a pacienta pečlivě sledovat s ohledem na klinickou progresi. Po vyřešení zvažte přínosy a rizika další léčby (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Pacienty, u nichž byla léčba po přerušení obnovena, je třeba pečlivě sledovat.
Deprese
U pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem byly hlášeny deprese (včetně sebevražedných myšlenek a pokusu o sebevraždu), které se obvykle objevily do tří měsíců od zahájení léčby
a u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze (viz bod 4.8). V některých případech bylo pozorováno zlepšení příznaků po snížení dávky nebo přerušení léčby. Pacienti (a pečovatelé) mají být upozorněni na potřebu sledování depresivní nálady, sebevražedných myšlenek, neobvyklých změn chování, úzkosti nebo insomnie a na nutnost vyhledat lékařskou pomoc v případě výskytu těchto příznaků.
Interakce s léčivými přípravky
Substráty CYP3A
Lumakaftor je silným induktorem CYP3A. Souběžné podávání se senzitivními substráty CYP3A nebo
se substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Při souběžném podávání s přípravkem Orkambi se na hormonální kontraceptiva, zahrnující kontraceptiva perorální, injekční, transdermální a implantabilní, nemá spoléhat jako na účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.5).
Silné induktory CYP3A
Ivakaftor je substrátem CYP3A4 a CYP3A5. Souběžné podávání se silnými induktory CYP3A (např.
rifampicinem, třezalkou tečkovanou [Hypericum perforatum]) se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).
Porucha funkce ledvin
Při používání lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů
v terminálním stadiu renálního onemocnění se doporučuje postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Katarakty
U pediatrických pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a ivakaftorem v monoterapii byly hlášeny případy získaného zákalu oční čočky bez vlivu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. podávání kortikosteroidů a ozáření), nelze vyloučit možné riziko, které lze přisoudit ivakaftoru (viz bod 5.3). U pediatrických pacientů, u kterých se zahajuje léčba lumakaftorem/ivakaftorem, se doporučují vstupní a následná oftalmologická vyšetření.
Pacienti po transplantaci orgánů
Kombinace lumakaftor/ivakaftor nebyla hodnocena u pacientů s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánů. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Interakce s imunosupresivy viz bod 4.5.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Na základě expozice a indikovaných dávek je profil interakcí považován za shodný pro všechny síly
a lékové formy.
Při podávání v monoterapii je lumakaftor silným induktorem CYP3A a ivakaftor slabým inhibitorem CYP3A. Jiné léčivé přípravky mohou mít při souběžném podávání potenciál ovlivnit lumakaftor/ivakaftor, a také kombinace lumakaftor/ivakaftor může ovlivnit jiné léčivé přípravky.
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit lumakaftor/ivakaftor
Inhibitory CYP3A
Souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, nemělo vliv na expozici lumakaftoru, ale 4,3násobně zvýšilo expozici ivakaftoru. Vzhledem k indukčnímu účinku lumakaftoru na CYP3A se neočekává, že v ustáleném stavu by čistá expozice ivakaftoru při
souběžném podávání s inhibitorem CYP3A přesáhla jeho čistou expozici při podávání bez
lumakaftoru, v dávce 150 mg každých 12 hodin, což je schválená dávka ivakaftoru v monoterapii.
Pokud se u pacientů, kteří užívají lumakaftor/ivakaftor, zahájí podávání inhibitorů CYP3A, není nutná žádná úprava dávky. Pokud se však podávání lumakaftoru/ivakaftoru zahajuje u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A, má se dávka upravit (viz body 4.2 a 4.4).
Při podávání se středně silnými nebo slabými inhibitory CYP3A není doporučena žádná úprava dávky.
Induktory CYP3A
Souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru s rifampicinem, silným induktorem CYP3A, mělo minimální účinek na expozici lumakaftoru, ale snížilo expozici (plochu pod křivkou závislosti koncentrace na čase, area under the concentration-time curve, AUC) ivakaftoru o 57 %. Proto se souběžné podávání lumakaftoru/ivakaftoru a silných induktorů CYP3A nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).
Při podávání se středně silnými nebo slabými induktory CYP3A není doporučena žádná úprava dávky. Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru ovlivnit jiné léčivé přípravky
Substráty CYP3A
Lumakaftor je silným induktorem CYP3A. Ivakaftor je při podávání v monoterapii slabým inhibitorem CYP3A. Předpokládá se, že čistým účinkem terapie lumakaftorem/ivakaftorem bude silná indukce CYP3A. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru a substrátů CYP3A snížit expozici těchto substrátů (viz bod 4.4).
Substráty P-gp
In vitro studie naznačují, že lumakaftor má potenciál jak inhibovat, tak indukovat P-gp. Kromě toho bylo v klinické studii s ivakaftorem v monoterapii prokázáno, že ivakaftor je slabým inhibitorem P-gp. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru a substrátů P-gp (např. digoxinu) změnit expozici těchto substrátů.
Substráty CYP2B6 a CYP2C
Interakce se substráty CYP2B6 a CYP2C nebyly v podmínkách in vivo hodnoceny. In vitro studie naznačují, že lumakaftor má potenciál indukovat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19; inhibice CYP2C8 a CYP2C9 však také byla pozorována in vitro. Kromě toho in vitro studie naznačují, že ivakaftor může inhibovat CYP2C9. Proto může souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru změnit (tj. buď zvýšit nebo snížit) expozici substrátů CYP2C8 a CYP2C9, snížit expozici substrátů CYP2C19, a značně snížit expozici substrátů CYP2B6.
Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru interagovat s transportéry
Experimenty in vitro prokazují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP). Souběžné podávání přípravku Orkambi s léčivými přípravky, které inhibují BCRP, může zvýšit plazmatickou koncentraci lumakaftoru. Lumakaftor inhibuje transportér organických aniontů (organic anion transporter, OAT) 1 a 3. Lumakaftor a ivakaftor jsou inhibitory BCRP. Souběžné podávání přípravku Orkambi s léčivými přípravky, které jsou substráty pro transport OAT1/3 a BCRP může zvýšit plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků. Lumakaftor a ivakaftor nejsou inhibitory OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických kationtů (organic cation transporter, OCT) 1 a 2. Ivakaftor není inhibitorem OAT1 a OAT3.
Potvrzené a jiné potenciálně významné interakce
V tabulce 4 jsou uvedeny potvrzené nebo předpokládané účinky lumakaftoru/ivakaftoru na jiné léčivé přípravky nebo účinky jiných léčivých přípravků na lumakaftor/ivakaftor. Informace uvedené
v tabulce 4 jsou většinou získané ze studií in vitro. Doporučení uvedená ve sloupci „Klinická poznámka“ v tabulce 4 vycházejí ze studií interakcí, klinické relevance nebo předpokládaných interakcí vzhledem k cestám eliminace. Na prvním místě jsou uvedeny interakce, které mají nejvyšší klinickou relevanci.
Tabulka 4: Potvrzené a jiné potenciálně významné interakce – doporučení týkající se dávky při použití lumakaftoru/ivakaftoru s jinými léčivými přípravky
| Třída souběžně podávaného léčivého přípravku:Název léčivé látky | Účinek | Klinická poznámka |
| Souběžně podávané léčivé přípravky s nejvyšší klinickou relevancí | ||
| Antialergika: | ||
| montelukast | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ montelukast | Není doporučena žádná úprava dávky montelukastu. | |
| Kvůli indukčnímu | Při souběžném podávání | |
| účinku LUM na | s lumakaftorem/ivakaftorem se má provádět | |
| CYP3A/2C8/2C9 | přiměřené klinické sledování podle uvážení. | |
| Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit | ||
| expozici montelukastu, což může snížit jeho | ||
| účinnost. | ||
| fexofenadin | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ nebo ↓ fexofenadin Kvůli potenciální indukci či inhibiciP-gp | Pro dosažení požadovaného klinického účinku může být nutná úprava dávky fexofenadinu. Kombinace lumakaftor/ivakaftor může měnit expozicifexofenadinu. | |
| Antibiotika: | ||
| klarithromycin, | ↔ LUM | Při zahajování léčby klarithromycinem nebo |
| telithromycin | ↑ IVA | telithromycinem u pacientů užívajících |
| Kvůli inhibičnímu | lumakaftor/ivakaftor není doporučena žádná úprava | |
| účinku | dávky lumakaftoru/ivakaftoru. | |
| klarithromycinu, | ||
| telithromycinu na | ||
| CYP3A | ||
| ↓ klarithromycin, telithromycin Kvůli indukčnímuúčinku LUM na CYP3A | Při zahajování léčby lumakaftorem/ivakaftoremu pacientů užívajících klarithromycin nebo telithromycin se má dávka lumakaftoru/ivakaftoru po dobu prvního týdne snížit na jednu tabletu denně. | |
| Má se zvážit alternativa k těmto antibiotikům, např. azithromycin. Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici klarithromycinua telithromycinu, což může snížit jejich účinnost. | ||
| erythromycin | ↔ LUM | Při souběžném podávání s erythromycinem není |
| ↑ IVA | doporučena žádná úprava dávky | |
| Kvůli inhibičnímu | lumakaftoru/ivakaftoru. | |
| účinku erythromycinu | ||
| na CYP3A | ||
| Třída souběžně podávaného léčivého přípravku:Název léčivé látky | Účinek | Klinická poznámka |
| ↓ erythromycin Kvůli indukčnímu účinku LUM na CYP3A | Má se zvážit alternativa k erythromycinu, např. azithromycin. Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici erythromycinu, což může snížit jeho účinnost. | |
| Antiepileptika: | ||
| karbamazepin, fenobarbital, fenytoin | ↔ LUM↓ IVAKvůli indukčnímu účinku těchto antiepileptik na CYP3A | |
| ↓ karbamazepin, fenobarbital, fenytoin Kvůli indukčnímu účinku LUM naCYP3A | Souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru s těmito antiepileptiky se nedoporučuje. Expozice ivakaftoru a antikonvulziva může být významně snížena, což může snížit účinnost obou léčivých látek. | |
| Antimykotika: | ||
| itrakonazol*, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol | ↔ LUM↑ IVAKvůli inhibičnímu účinku těchto antimykotik naCYP3A | Při zahajování léčby těmito antimykotiky u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor není doporučena žádná úprava dávky lumakaftoru/ivakaftoru. |
| ↓ itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol Kvůli indukčnímu účinku LUM na CYP3A | Při zahajování léčby lumakaftorem/ivakaftoremu pacientů užívajících tato antimykotika se má dávka lumakaftoru/ivakaftoru na dobu prvního týdne snížit na jednu tabletu denně. | |
| ↓ posakonazolKvůli indukčnímu účinku LUM na UGT | Souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru s těmito antimykotiky se nedoporučuje. Pokud je nezbytné tyto léčivé přípravky podávat, je nutné pacienty pečlivě sledovat kvůli průlomovým mykotickým infekcím. Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici těchto antimykotik, což může snížitjejich účinnost. | |
| flukonazol | ↔ LUM↑ IVAKvůli inhibičnímu účinku flukonazolu na CYP3A | Při souběžném podávání s flukonazolem není doporučena žádná úprava dávky lumakaftoru/ivakaftoru. |
| Třída souběžně podávaného léčivého přípravku:Název léčivé látky | Účinek | Klinická poznámka |
| ↓ flukonazol Kvůli indukčnímu účinku LUM; flukonazol se vylučuje převážně renální exkrecív nezměněné formě; v přítomnosti silných induktorů však bylo pozorováno mírné snížení expoziceflukonazolu | Může být nutná vyšší dávka flukonazolu, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku.Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici flukonazolu, což může snížit jeho účinnost. | |
| Protizánětlivá léčiva: | ||
| ibuprofen | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ ibuprofenKvůli indukčnímu účinku LUM naCYP3A/2C8/2C9 | Může být nutná vyšší dávka ibuprofenu, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku.Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížitexpozici ibuprofenu, což může snížit jeho účinnost. | |
| Antimykobakteriální léčiva: | ||
| rifabutin, rifampicin*, rifapentin | ↔ LUM↓ IVAKvůli indukčnímu účinku antimykobakteriálních léčiv na CYP3A | |
| ↓ rifabutinKvůli indukčnímu účinku LUM na CYP3A | Souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru s těmito antimykobakteriálními léčivy se nedoporučuje.Expozice ivakaftoru bude snížená, což může snížit účinnost lumakaftoru/ivakaftoru.Může být nutná vyšší dávka rifabutinu, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku.Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici rifabutinu, což může snížit jeho účinnost. | |
| ↔ rifampicin, rifapentin | ||
| Benzodiazepiny: | ||
| midazolam, triazolam | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ midazolam, triazolamKvůli indukčnímuúčinku LUM na CYP3A | Souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru s těmito benzodiazepiny se nedoporučuje. Kombinace lumakaftor/ivakaftor sníží expozici midazolamui triazolamu, což sníží jejich účinnost. | |
| Třída souběžně podávaného léčivého přípravku:Název léčivé látky | Účinek | Klinická poznámka |
| Hormonální kontraceptiva: | ||
| ethinylestradiol, norethindron a jiné progestogeny | ↓ ethinylestradiol, norethindron a jiné progestogeny Kvůli indukčnímu účinku LUM na CYP3A/UGT | Na hormonální kontraceptiva, zahrnující kontraceptiva perorální, injekční, transdermální a implantabilní, se při souběžném podávánís lumakaftorem/ivakaftorem nemá spoléhat jako na účinnou metodu antikoncepce. Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici hormonálních kontraceptiv, což může snížit jejichúčinnost. |
| Imunosupresiva: | ||
| cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus (používané po transplantaciorgánů) | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimusKvůli indukčnímuúčinku LUM na CYP3A | Souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru s těmito imunosupresivy se nedoporučuje. Kombinace lumakaftor/ivakaftor sníží expozici těchto imunosupresiv, což může snížit jejich účinnost.Použití lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů po transplantaci orgánů nebylo hodnoceno. | |
| Inhibitory protonové pumpy: | ||
| esomeprazol, lansoprazol, omeprazol | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ esomeprazol, lansoprazol, omeprazolKvůli indukčnímuúčinku LUM na CYP3A/2C19 | Může být nutná vyšší dávka těchto inhibitorů protonové pumpy, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku. Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici těchto inhibitorů protonové pumpy, což může snížit jejich účinnost. | |
| Rostlinné přípravky: | ||
| třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) | ↔ LUM↓ IVAKvůli indukčnímuúčinku třezalky tečkované na CYP3A | Souběžné použití lumakaftoru/ivakaftoru s třezalkou tečkovanou se nedoporučuje. Expozice ivakaftoru bude snížená, což může snížit účinnost lumakaftoru/ivakaftoru. |
| Jiné souběžně podávané léčivé přípravy s klinickou relevancí | ||
| Antiarytmika: | ||
| digoxin | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ nebo ↓ digoxin Kvůli potenciální indukci nebo inhibiciP-gp | Je třeba sledovat sérové hladiny digoxinu a dávka se má titrovat, aby se dosáhlo požadovaného klinického účinku. Kombinace lumakaftor/ivakaftormůže změnit expozici digoxinu. | |
| Antikoagulancia: | ||
| dabigatran | ↔ LUM, IVA | |
| Třída souběžně podávaného léčivého přípravku:Název léčivé látky | Účinek | Klinická poznámka |
| ↑ nebo ↓ dabigatran Kvůli potenciální indukci nebo inhibici P-gp | Při souběžném podávánís lumakaftorem/ivakaftorem má probíhat odpovídající klinické sledování. Pro dosažení požadovaného klinického účinku může být nutnáúprava dávky dabigatranu. Lumakaftor/ivakaftor může měnit expozici dabigatranu. | |
| warfarin | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ nebo ↓ warfarin Kvůli potenciálnímu indukčnímu nebo inhibičnímu účinku LUM na CYP2C9 | Pokud je nutné souběžné podávání warfarinus lumakaftorem/ivakaftorem, má se sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalised ratio, INR). Kombinace lumakaftor/ivakaftor může změnit expoziciwarfarinu. | |
| Antidepresiva: | ||
| citalopram, escitalopram, sertralin | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ citalopram, escitalopram, sertralin Kvůli indukčnímu účinku LUM naCYP3A/2C19 | Může být nutná vyšší dávka těchto antidepresiv, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku.Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici těchto antidepresiv, což může snížit jejichúčinnost. | |
| bupropion | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ bupropionKvůli indukčnímu účinku LUM na CYP2B6 | Může být nutná vyšší dávka bupropionu, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku.Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici bupropionu, což může snížit jeho účinnost. | |
| Kortikosteroidy pro systémovou aplikaci: | ||
| methylprednisolon, prednison | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ methylprednisolon,prednisonKvůli indukčnímu účinku LUM na CYP3A | Může být nutná vyšší dávka těchto kortikosteroidů pro systémovou aplikaci, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku. Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici methylprednisolonu a prednisonu, což může snížitjejich účinnost. | |
| Antagonisté H2-receptorů: | ||
| ranitidin | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ nebo ↓ ranitidinu Kvůli možné indukci nebo inhibici P-gp | Může být nutná úprava dávky ranitidinu, aby bylodosaženo požadovaného klinického účinku. Kombinace lumakaftor/ivakaftor může změnitexpozici ranitidinu. | |
| Třída souběžně podávaného léčivého přípravku:Název léčivé látky | Účinek | Klinická poznámka |
| Perorální antidiabetika: | ||
| repaglinid | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ repaglinid Kvůli indukčnímu účinku LUM naCYP3A/2C8 | Může být nutná vyšší dávka repaglinidu, aby bylo dosaženo požadovaného klinického účinku.Kombinace lumakaftor/ivakaftor může snížit expozici repaglinidu, což může snížit jeho účinnost. | |
Poznámka: ↑ = zvýšení, ↓ = snížení, ↔ = beze změny; LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor.
* Podle studií klinických interakcí. Všechny ostatní uvedené interakce jsou předpokládané.
Falešně pozitivní výsledky testu na přítomnost THC v moči
U pacientů užívajících přípravek Orkambi byly hlášeny případy falešně pozitivních screeningových testů na přítomnost tetrahydrokanabinolu (THC) v moči. K ověření výsledků je nutno zvážit jinou metodu pro jejich potvrzení.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Údaje o podávání lumakaftoru/ivakaftoru těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie vývojové a reprodukční toxicity s lumakaftorem
a ivakaftorem na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, přičemž účinky byly zaznamenány pouze s ivakaftorem při dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Podávání lumakaftoru/ivakaftoru v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje, pokud klinický stav matky nevyžaduje léčbu lumakaftorem/ivakaftorem.
Kojení
Omezené údaje ukazují, že se ivakaftor a lumakaftor vylučují do lidského mateřského mléka. Informace o účincích lumakaftoru/ivakaftoru na kojené novorozence/děti nejsou dostatečné. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích lumakaftoru a/nebo ivakaftoru na fertilitu u člověka. Lumakaftor neměl u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti. Ivakaftor zhoršil u samců a samic potkana parametry fertility a reprodukční výkonnosti (viz bod 5.3).
Ivakaftor, který je jednou z léčivých složek přípravku Orkambi, má malý vliv na schopnost řídit
a obsluhovat stroje. Ivakaftor může způsobit závrať (viz bod 4.8).
Pacienti, u kterých se závrať při užívání přípravku Orkambi objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou dyspnoe (14,0 %), průjem (11,0 %) a nauzea (10,2 %). Mezi závažné nežádoucí účinky patřily hepatobiliární příhody, např. zvýšené hladiny aminotransferáz (0,5 %), cholestatická hepatitida (0,3 %) a jaterní encefalopatie (0,1 %).
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V tabulce 5 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené s lumakaftorem/ivakaftorem a s ivakaftorem
v monoterapii, zaznamenané v klinických studiích, studiích bezpečnosti po uvedení přípravku na trh a ve spontánních hlášeních. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci
z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a u pacientů léčených pouze ivakaftorem
| Třída orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Infekce a infestace | velmi časté | Nazofaryngitida* |
| časté | Infekce horních cest dýchacích, rinitida | |
| Psychiatrické poruchy | není známo | Deprese |
| Cévní poruchy | méně časté | Hypertenze |
| Poruchy nervového systému | velmi časté | Bolest hlavy, závrať* |
| méně časté | Jaterní encefalopatie† | |
| Poruchy ucha a labyrintu | časté | Bolest ucha*, ušní diskomfort*, tinitus*, hyperemie bubínku*, vestibulární porucha* |
| méně časté | Ušní kongesce | |
| Respirační, hrudnía mediastinální poruchy | velmi časté | Nosní kongesce, dyspnoe, produktivní kašel, zvýšené vylučování hlenu |
| časté | Abnormální dýchání, orofaryngeální bolest,kongesce vedlejších nosních dutin*, rinorea, faryngeální erytém*, bronchospasmus | |
| Gastrointestinální poruchy | velmi časté | Bolest břicha*, bolest horní poloviny břicha, průjem, nauzea |
| časté | Flatulence, zvracení | |
| Poruchy jater a žlučovýchcest | časté | Zvýšené hladiny aminotransferáz |
| méně časté | Cholestatická hepatitida‡ | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | časté | Vyrážka |
| Poruchy reprodukčníhosystému a prsu | časté | Nepravidelná menstruace, dysmenorea,metroragie, útvar v prsu* |
| méně časté | Menoragie, amenorea, polymenorea, zánětprsu*, gynekomastie*, porucha bradavky*, bolest bradavky*, oligomenorea |
| Třída orgánových systémů | Frekvence | Nežádoucí účinky |
| Vyšetření | velmi časté | Bakterie ve sputu* |
| časté | Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi | |
| méně časté | Zvýšený krevní tlak |
*Nežádoucí účinky a jejich frekvence pozorované u pacientů s monoterapií ivakaftorem v klinických studiích
† 1 pacient ze 738
‡ 2 pacienti ze 738
Údaje o bezpečnosti z 96týdenní pokračovací studie (809-105) jsou konzistentní s údaji o bezpečnosti ze studií fáze 3 (studie 809-103 a 809-104).
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hepatobiliární nežádoucí účinky
V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8× ULN 0,8 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 0,5 % u pacientů užívajících placebo, > 5× ULN 2,0 %, resp. 1,9 % a > 3× ULN 5,2 %, resp. 5,1 %. Incidence nežádoucích účinků spojených s aminotransferázami byla 5,1 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a 4,6 %
u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U 7 pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem, se objevily závažné nežádoucí účinky spojené s játry se zvýšenými hladinami aminotransferáz, přičemž u 3 z nich byla současně zvýšená hladina celkového bilirubinu. Po ukončení podávání lumakaftoru/ivakaftoru se hodnoty funkčních jaterních testů u všech pacientů vrátily k hodnotám na začátku studie nebo se výrazně zlepšily (viz bod 4.4).
Ze 7 pacientů s preexistující cirhózou a/nebo portální hypertenzí, kteří užívali lumakaftor/ivakaftor
v placebem kontrolovaných studiích fáze 3, byly zhoršení funkce jater se zvýšenými hladinami ALT, AST a bilirubinu a jaterní encefalopatie pozorovány u jednoho pacienta. Příhoda se objevila do 5 dnů od zahájení podávání kombinace lumakaftor/ivakaftor a vymizela po ukončení jejího podávání (viz bod 4.4).
U pacientů s CF, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy dekompenzace jater, včetně selhání jater vedoucího k transplantaci a/nebo úmrtí (viz bod 4.4).
Respirační nežádoucí účinky
V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence respiračních nežádoucích účinků (např. hrudního diskomfortu, dyspnoe, bronchospasmu a abnormálního dýchání) 26,3 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 17,0 % pacientů, kteří užívali placebo. Incidence těchto nežádoucích účinků byla častější u pacientů s nižší hodnotou FEV1 před léčbou. Přibližně tři čtvrtiny příhod začaly v průběhu prvního týdne léčby a u většiny pacientů vymizely bez přerušení léčby.
Většina nežádoucích účinků byla mírného až středně těžkého charakteru, nebyla závažná a nevedla k ukončení léčby (viz bod 4.4).
V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3b (studie 809-106) u 46 pacientů ve věku od 12 let s pokročilým plicním onemocněním (ppFEV1 < 40) [průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 29,1 (rozmezí: 18,3 až 42,0)] byla incidence respiračních nežádoucích účinků 65,2 %. V podskupině
28 pacientů, kterým byla podávána úplná úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru (2 tablety každých 12 hodin), byla incidence 71,4 % a u 18 pacientů, kterým byla podávána snížená úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru (1 tableta každých 12 hodin po dobu až 2 týdnů s následným zvýšením na úplnou dávku), byla incidence 55,6 %. Z pacientů, kterým byla podávána úplná úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru, došlo u jednoho pacienta k závažnému respiračnímu nežádoucímu účinku, u tří pacientů byla následně dávka snížena a u tří pacientů byla léčba ukončena. U pacientů, jejichž
úvodní dávka byla poloviční, nebyly zaznamenány žádné závažné respirační nežádoucí účinky, snížení dávky nebo ukončení léčby (viz bod 4.4).
Abnormality menstruace
V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence kombinovaných abnormalit menstruace (amenorey, dysmenorey, menoragie, nepravidelné menstruace, metroragie, oligomenorey
a polymenorey) 9,9 % u pacientek léčených lumakaftorem/ivakaftorem a 1,7 % u žen léčených placebem. Tyto menstruační příhody se objevovaly častěji v podskupině pacientek, které užívaly hormonální kontraceptiva (25,0 %) v porovnání s pacientkami, které hormonální kontraceptiva neužívaly (3,5 %), viz bod 4.5. Většina těchto účinků byla lehkého nebo středně těžkého charakteru, nebyla závažná. U pacientek léčených lumakaftorem/ivakaftorem přibližně dvě třetiny těchto účinků vymizely a medián doby trvání byl 10 dnů.
Zvýšený krevní tlak
V průběhu studií 809-103 a 809-104 byly nežádoucí účinky spojené se zvýšeným krevním tlakem (např. hypertenze, zvýšený krevní tlak) hlášeny u 0,9 % (7/738) pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a u žádného z pacientů, kteří užívali placebo.
U pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem (průměrná hodnota systolického tlaku na začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku studie 69 mmHg), bylo maximální zvýšení průměrné hodnoty systolického, resp. diastolického krevního tlaku oproti počáteční hodnotě 3,1 mmHg, resp. 1,8 mmHg. U pacientů, kteří užívali placebo (průměrná hodnota systolického tlaku na začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku studie 69 mmHg) bylo maximální zvýšení průměrné hodnoty systolického, resp. diastolického krevního tlaku oproti počáteční hodnotě 0,9 mmHg, resp. 0,9 mmHg.
Podíl pacientů, u kterých byla alespoň dvakrát zaznamenána hodnota systolického krevního tlaku
-
140 mmHg nebo hodnota diastolického krevního tlaku > 90 mmHg, byl 3,4 %, resp. 1,5 %
u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s 1,6 % a 0,5 % u pacientů, kteří užívali
placebo (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Údaje o bezpečnosti lumakaftoru/ivakaftoru byly vyhodnoceny u 46 pacientů ve věku od 1 roku do
méně než 2 let (studie 809-122), 60 pacientů ve věku od 2 do 5 let (studie 809-115), u 161 pacientů ve
věku od 6 do méně než 12 let (studie 809-011 a 809-109) a u 194 pacientů ve věku od 12 do 17 let s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del a kteří užívali lumakaftor/ivakaftor
v klinických studiích. Pacienti ve věku 12 až 17 let byli zahrnuti do studií 809-103 a 809-104.
Celkový bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů obecně odpovídá bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů. Jen málo vybraných nežádoucích účinků bylo hlášeno specificky v pediatrické populaci.
Údaje o dlouhodobé bezpečnosti ze tří 96týdenních prodloužených studií u 52, 57 a 239 pacientů ve věku od 1 roku (studie 809-124), od 2 let (studie 809-116) a od 6 let (studie 809-110), v uvedeném pořadí, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byly obecně v souladu
s 24týdenními předchozími studiemi. Předchozí studie byly provedeny u pacientů ve věku od 1 roku
do méně než 2 let (studie 809-122 předcházející studii 809-124), od 2 do 5 let (studie 809-115
předcházející studii 809-116) a od 6 do méně než 12 let (studie 809-011 a 809-109 předcházející
studii 809-110).
Popis vybraných nežádoucích účinků u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let
Hepatobiliární nežádoucí účinky
V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 u 58 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (studie 809-011) byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8, > 5 a >3 x ULN 5,3 %, 8,8 %, a 19,3 %. U žádného z pacientů nebyla hladina bilirubinu > 2 x ULN.
Dávkování lumakaftoru/ivakaftoru zůstalo zachováno nebo bylo po přerušení úspěšně obnoveno
u všech pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz, kromě 1 pacienta, který léčbu ukončil.
V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 u 204 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (studie 809-109) byly incidence maximálních hladin aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8,
-
5 a >3 x ULN 1,0 %, 4,9 %, a 12,6 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 2,0 %, 3,0 %, a 7,9 % u pacientů léčených placebem. U žádného z pacientů nebyla hladina bilirubinu > 2 x ULN. Dva pacienti ve skupině lumakaftoru/ivakaftoru a dva pacienti ve skupině s placebem léčbu ukončili kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz.
Respirační nežádoucí účinky
V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 (studie 809-011) u 58 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 91,4) byla incidence respiračních nežádoucích účinků 6,9 % (4/58).
V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 (studie 809-109) u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie byla 89,8) byla incidence respiračních nežádoucích účinků 18,4 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 12,9 %
u pacientů užívajících placebo. V průběhu spirometrických vyšetření vyhodnocovaných po podání dávky byl pozorován pokles ppFEV1 na začátku studie. U pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor byla absolutní změna hodnot v čase 4 až 6 hodin po dávce oproti hodnotám před podáním dávky
1. den -7,7 a 15. den -1,3. Pokles po podání dávky byl vyrovnán v 16. týdnu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Při předávkování lumakaftorem/ivakaftorem není k dispozici žádné specifické antidotum. Léčba předávkování sestává z obecných podpůrných opatření zahrnujících sledování životních funkcí a klinického stavu pacienta.
Nežádoucí účinky, které se v období podávání vyšší než terapeutické dávky objevily s incidencí ≥ 5 % v porovnání s obdobím podávání terapeutické dávky, byly bolest hlavy, generalizovaná vyrážka
a zvýšené hladiny aminotransferáz.
Farmakologické vlastnosti - ORKAMBI 200MG/125MG
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX30 Mechanismus účinku
Protein CFTR je chloridový kanál přítomný na povrchu epitelových buněk mnoha orgánů. Mutace F508del ovlivňuje protein CFTR mnoha způsoby, zejména zapříčiněním defektu při tvorbě a přesunu proteinu v buňce, což snižuje množství proteinu CFTR na buněčném povrchu. Na povrch buňky se dostane pouze malé množství proteinu F508del-CFTR, které má nízkou pravděpodobnost otevření kanálu (defektní otevírání kanálu). Lumakaftor je korektor proteinu CFTR, který působí přímo na protein F508del-CFTR a zlepšuje jeho tvorbu a přesun v buňce, čímž dochází ke zvýšení množství
funkčních proteinů CFTR na buněčném povrchu. Ivakaftor je potenciátor proteinu CFTR, který usnadňuje zvýšený transport chloridů potencováním pravděpodobnosti otevření kanálu proteinu CFTR na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem lumakaftoru a ivakaftoru je zvýšené množství
a zvýšená funkčnost proteinu F508del-CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšenému transportu chloridových iontů. Přesné mechanismy, kterými lumakaftor zlepšuje tvorbu a přesun proteinu F508del-CFTR a ivakaftor potencuje protein F508del-CFTR, nejsou známy.
Farmakodynamické účinky
Účinky na množství chloridů v potu
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly hodnoceny změny množství chloridů v potu v odpovědi na podávání samotného lumakaftoru nebo lumakaftoru v kombinaci s ivakaftorem. V této studii 10 pacientů (homozygotních nosičů mutace F508del-CFTR) dokončilo léčbu samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin po dobu 28 dnů s následným přidáním ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po dobu dalších 28 dnů,
a léčbu placebem dokončilo 25 pacientů (homozygotních nebo heterozygotních nosičů mutace
F508del). Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin
a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od začátku studie do 28. dne, byl statisticky významný při hodnotě -8,2 mmol/l (95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: -14; -2). Léčebný rozdíl mezi kombinací lumakaftoru v dávce 400 mg / ivakaftoru v dávce
250 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od
začátku studie do 56. dne, byl statisticky významný při hodnotě -11 mmol/l (95% CI: -18; -4).
Ve studii 809-109 (viz Klinická účinnost a bezpečnost) u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byl léčebný rozdíl (průměr získaný metodou nejmenších čtverců) v hladinách chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu ve
24. týdnu v porovnání s placebem -24,9 mmol/l (nominální p < 0,0001). Léčebný rozdíl (průměr získaný metodou nejmenších čtverců) v hladinách chloridů v potu pro průměrnou absolutní změnu v 15. dni a ve 4. týdnu v porovnání s placebem byl –20,8 mmol/l (95% CI: -23,4; -18,2; nominální p
< 0,0001).
Změny v FEV1
V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly také hodnoceny změny v ppFEV1 v odpovědi na lumakaftor samotný nebo v kombinaci s ivakaftorem. Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná absolutní změna ppFEV1, byl -4,6 procentních bodů (95% CI: -9,6; 0,4) od počátku do 28. dne, 4,2 procentních bodů (95% CI: –1,3; 9,7) od počátku do 56. dne, a 7,7 procentních bodů (95% CI: 2,6; 12,8; statisticky významný) od 28. do 56. dne (po přidání ivakaftoru k monoterapii lumakaftorem).
Snížení tepové frekvence
V průběhu placebem kontrolovaných studií fáze 3 trvajících 24 týdnů bylo maximální snížení tepové
frekvence o 6 tepů za minutu oproti počáteční hodnotě pozorováno 1. a 15. den přibližně za 4 až
6 hodin po užití dávky. Po 15. dnu nebyla v těchto studiích tepová frekvence v období po užití dávky sledována. Od 4. týdne se u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem pohybovala změna průměrné tepové frekvence před podáním dávky v rozmezí od 1 do 2 tepů za minutu pod počáteční hodnotou. V průběhu léčby byl procentní podíl pacientů s hodnotami tepové frekvence < 50 tepů za minutu 11 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 4,9 % u pacientů užívajících placebo.
Srdeční elektrofyziologie
V podrobné QT klinické studii hodnotící lumakaftor 600 mg jednou denně / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin a lumakaftor 1 000 mg jednou denně / ivakaftor 450 mg každých 12 hodin nenastaly významné změny QTc intervalu ani krevního tlaku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie u pacientů s CF ve věku 12 let a více, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR
Účinnost kombinace lumakaftor/ivakaftor byla u pacientů s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích s 1 108 klinicky stabilními pacienty s CF, z nichž 737 pacientů bylo randomizováno k podávání lumakaftoru/ivakaftoru. Pacienti v obou studiích byli randomizováni v poměru 1:1:1 k užívání lumakaftoru v dávce 600 mg jednou denně / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin, lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin, nebo placeba. Pacienti užívali hodnocený lék s jídlem s obsahem tuku po dobu
24 týdnů. Kromě něj užívali svou předepsanou léčbu CF (např. bronchodilatancia, inhalační antibiotika, dornasu alfa a hypertonický roztok chloridu sodného). Pacienti z těchto studií byli vhodní k pokračování v prodloužené zaslepené studii.
Ve studii 809-103 bylo hodnoceno 549 pacientů s CF ve věku od 12 let (průměrný věk 25,1 roku) s hodnotou ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 60,7
[rozmezí: 31,1 až 94,0]). Ve studii 809-104 bylo hodnoceno 559 pacientů ve věku od 12 let (průměrný věk 25,0 let) s hodnotou ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 (průměrná hodnota ppFEV1 na začátku studie 60,5 [rozmezí: 31,3 až 99,8]). Pacienti, kteří měli v anamnéze kolonizaci mikroorganismy, např. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo u kterých byly zaznamenány 3 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů (ALT, AST, AP, GGT
≥ 3násobek ULN nebo hladina celkového bilirubinu ≥ 2násobek ULN), byli vyloučeni.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve
24. týdnu oproti počáteční hodnotě. Další parametry účinnosti zahrnovaly relativní změnu hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu v respirační doméně revidovaného dotazníku pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire – revised, CFQ-R) oproti počáteční hodnotě, podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli relativní změny hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě o ≥ 5 %, a počet případů plicní exacerbace (zahrnující případy vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antibiotickou terapii) do 24. týdne.
V obou studiích vedla léčba lumakaftorem/ivakaftorem ke statisticky významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 (viz tabulka 6). Průměrné zlepšení hodnoty ppFEV1 bylo na začátku (15. den) rychlé a bylo zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Patnáctý den byl v souhrnných studiích 809-103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny (95% CI) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin
a placebem 2,51 procentního bodu (p < 0,0001). Zlepšení hodnoty ppFEV1 byla pozorována bez
ohledu na věk, závažnost onemocnění, pohlaví a geografickou oblast. Do studií fáze 3
s lumakaftorem/ivakaftorem bylo zahrnuto 81 pacientů s počáteční hodnotou ppFEV1 < 40. Léčebný rozdíl v této podskupině byl srovnatelný s léčebným rozdílem u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40. Ve
24. týdnu byl v souhrnných studiích 809-103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny (95% CI) hodnoty ppFEV1 oproti počáteční hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem 3,39 procentního bodu (p = 0,0382) u pacientů
s hodnotou ppFEV1 < 40 a 2,47 procentního bodu (p < 0,0001) u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40.
Tabulka 6: Shrnutí primárních a klíčových sekundárních výsledků ve studii 809-103
a studii 809-104*
| Studie 809-103 | Studie 809-104 | Souhrnný výsledek (studie 809-103a studie 809-104) | |||||
| Placebo (n = 184) | LUM 400 mgkaždých 12 h/ IVA 250 mg každých 12 h(n = 182) | Placebo (n = 187) | LUM400 mg každých 12 h / IVA250 mg každých 12 h(n = 187) | Placebo (n = 371) | LUM400 mg každých 12 h / IVA250 mg každých 12 h(n = 369) | ||
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve24. týdnu(procentní body) | Léčebný rozdíl | – | 2,41(p = 0,0003)† | – | 2,65(p = 0,0011)† | – | 2,55(p < 0,0001) |
| Změna v rámci skupiny | -0,73(p = 0,2168) | 1,68(p = 0,0051) | -0,02(p = 0,9730) | 2,63(p < 0,0001) | -0,39(p < 0,3494) | 2,16(p < 0,0001) | |
| Relativní změna hodnoty ppFEV1 ve24. týdnu(%) | Léčebný rozdíl | – | 4,15(p = 0,0028)† | – | 4,69(p = 0,0009)† | – | 4,4(p < 0,0001) |
| Změna v rámci skupiny | -0,85(p = 0,3934) | 3,3(p = 0,0011) | 0,16(p = 0,8793) | 4,85(p < 0,0001) | -0,34(p = 0,6375) | 4,1(p < 0,0001) | |
| Absolutní změna BMI ve 24. týdnu (kg/m2) | Léčebný rozdíl | – | 0,13(p = 0,1938) | – | 0,36(p < 0,0001)† | – | 0,24(p = 0,0004) |
| Změnav rámci skupiny | 0,19(p = 0,0065) | 0,32(p < 0,0001) | 0,07(p = 0,2892) | 0,43(p < 0,0001) | 0,13(p = 0,0066) | 0,37(p < 0,0001) | |
| Absolutní změna skórev respirační doméně CFQ-R ve24. týdnu (body) | Léčebný rozdíl | – | 1,5(p = 0,3569) | – | 2,9(p = 0,0736) | – | 2,2(p = 0,0512) |
| Změna v rámci skupiny | 1,1(p = 0,3423) | 2,6(p = 0,0295) | 2,8(p = 0,0152) | 5,7(p < 0,0001) | 1,9(p = 0,0213) | 4,1(p < 0,0001) | |
| Podíl pacientů s relativní změnou hodnotyppFEV1 ve24. týdnu o ≥ 5 % | % | 25 % | 32 % | 26 % | 41 % | 26 % | 37 % |
| Poměr šancí | – | 1,43(p = 0,1208) | – | 1,90(p = 0,0032) | – | 1,66(p = 0,0013) | |
| Počet případů plicní exacerbace do 24. týdne | Počet příhod (poměrn ý výskyt za48 týdnů) | 112 (1,07) | 73 (0,71) | 139 (1,18) | 79 (0,67) | 251 (1,14) | 152 (0,70) |
| Poměr četnosti | – | 0,66(p = 0,0169) | – | 0,57(p = 0,0002) | – | 0,61(p < 0,0001) | |
*V každé studii byl proveden hierarchický postup testování primárních a sekundárních cílových parametrů v každé aktivně léčené skupině oproti placebu; pro statistickou významnost byla v každém kroku vyžadována hodnota p ≤ 0,0250; tato hladina významnosti musela být dosažena také ve všech předcházejících testech.
†Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování.
Ve 24. týdnu byl podíl pacientů, u kterých nedošlo k plicní exacerbaci, významně vyšší ve skupině léčené lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem. V souhrnné analýze bylo relativní riziko exacerbace do 24. týdne u subjektů léčených lumakaftorem/ivakaftorem (lumakaftorem v dávce
400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin; n = 369) 0,61 (p < 0,0001), což představuje snížení o 39 % oproti placebu. Poměrný výskyt příhod za rok, anualizovaný na 48 týdnů, byl 0,70 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 1,14 ve skupině s placebem. Léčba lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem významně snížila riziko exacerbace vyžadující hospitalizaci o 61 % (poměr četnosti = 0,39; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,17 ve skupině
s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,45 ve skupině s placebem) a snížila počet případů exacerbace vyžadujících léčbu intravenózními antibiotiky o 56 % (poměr četnosti = 0,44; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,25 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,58 ve skupině s placebem). Tyto výsledky nejsou považovány za statisticky významné v rámci hierarchie testování v jednotlivých studiích.
Dlouhodobá pokračovací studie bezpečnosti a účinnosti
Studie 809-105 byla multicentrická, pokračovací, prodloužená studie fáze 3 s paralelními skupinami
u pacientů s CF, do které byli zařazeni pacienti ve věku 12 let a starší ze studie 809-103 a studie 809-
104. Tato prodloužená studie byla zaměřena na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 1 108 pacientů, kteří dostávali jakoukoli léčbu ve studii 809-103 nebo studii 809-104, bylo 1 029 (93 %) pacientů ve studii 809-105 až po dalších 96 týdnů (tj. až po celkem 120 týdnů) aktivně léčeno (lumakaftorem v dávce 600 mg jednou denně / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin nebo lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce
250 mg každých 12 hodin). Primární analýza účinnosti této prodloužené studie zahrnovala údaje až po
72. týden studie 809-105 s analýzou senzitivity, která zahrnovala údaje až po 96. týden studie 809-105.
Pacienti léčení ve studii 809-103 nebo ve studii 809-104 lumakaftorem/ivakaftorem vykazovali oproti počáteční hodnotě účinek, který se udržel po dobu dalších 96 týdnů během studie 809-105. U pacientů, kteří byli převedení z podávání placeba na aktivní léčbu, byly pozorovány obdobné změny jako
u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem ve studii 809-103 nebo 809-104 (viz tabulka 6). Výsledky studie 809-105 jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 7.
Absolutní změna hodnoty ppFEV1, průměry metodou nejmenších čtverců (95% CI)
Obrázek 1: Absolutní změna předpokládané hodnoty FEV1 vyjádřené v procentech oproti počáteční hodnotě při každé návštěvě†
| PH D T T | T | T P P | P | P | P | P | P | P | P | P |
| 15 4 8 | 16 | 24 D15 T 8 | T 16 | T 24 | T 36 | T 48 | T 60 | T 72 | T 84 | T 96 |
LUM 400 mg každých 12 h / IVA 250 mg každých 12 h
Placebo / LUM 400 mg každých 12 h / IVA 250 mg každých 12 h Placebo
† Ze studií 809-103, 809-104 a 809-105Zkratky: LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor; PH = počáteční hodnota; D = den; T = týden; P = prodloužení. CI = interval
spolehlivosti; ppFEV1 = hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu v procentech předpokládané hodnoty
Tabulka 7: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-105*
| Počáteční hodnota a cílovýparametr | Převedení z placeba na léčbu lumakaftorem 400 mg každých 12 h/ivakaftorem 250 mg každých 12 h (n = 176)** | lumakaftor 400 mg každých 12 h / ivakaftor 250 mg každých 12 h(n = 369)† | ||||
| Průměr (SD) | Průměry metodou nejmenších čtverců(95% CI) | hodnot a p | Průměr (SD) | Průměry metodou nejmenších čtverců(95% CI) | hodnota p | |
| Počáteční hodnotappFEV1‡ | 60,2 (14,7) | 60,5 (14,1) | ||||
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 od počáteční hodnoty (procentní body) | ||||||
| Prodloužení72. týden | (n = 134)1,5(0,2; 2,9) | 0,0254 | (n = 273)0,5(-0,4; 1,5) | 0,2806 | ||
| Prodloužení96. týden | (n = 75)0,8(-0,8; 2,3) | 0,3495 | (n = 147)0,5(-0,7; 1,6) | 0,4231 | ||
| Počáteční hodnota a cílovýparametr | Převedení z placeba na léčbu lumakaftorem 400 mg každých 12 h/ivakaftorem 250 mg každých 12 h (n = 176)** | lumakaftor 400 mg každých 12 h / ivakaftor 250 mg každých 12 h(n = 369)† | ||||
| Průměr (SD) | Průměry metodou nejmenších čtverců(95% CI) | hodnot a p | Průměr (SD) | Průměry metodou nejmenších čtverců(95% CI) | hodnota p | |
| Relativní změna hodnoty ppFEV1 od počáteční hodnoty (%) | ||||||
| (n = 134) | (n = 273) | |||||
| Prodloužení | 2,6 | 0,0332 | 1,4 | 0,1074 | ||
| 72. týden | (0,2; 5,0) | (-0,3; 3,2) | ||||
| Prodloužení | (n = 75) | (n = 147) | ||||
| 96. týden | 1,1 | 0,4415 | 1,2 | 0,2372 | ||
| (-1,7; 3.9) | (-0,8; 3,3) | |||||
| Počáteční hodnota BMI (kg/m2)‡ | 20,9 (2,8) | 21,5 (3,0) | ||||
| Absolutní změna BMI od počáteční hodnoty (kg/m2) | ||||||
| (n = 145) | (n = 289) | |||||
| Prodloužení | 0,62 | <0,0001 | 0,69 | <0,0001 | ||
| 72. týden | (0,45; 0,79) | (0,56; 0,81) | ||||
| Prodloužení | (n = 80) | (n = 155) | ||||
| 96. týden | <0,0001 | 0,96 | <0,0001 | |||
| 0,76 | (0,81; 1,11) | |||||
| (0,56; 0;97) | ||||||
| Počáteční hodnota skóre v respirační doméně CFQ-R(body)‡ | 70,4 (18,5) | 68,3 (18,0) | ||||
| Absolutní změna skóre v respirační doméně CFQ-R (body) | ||||||
| Prodloužení | (n = 135) | (n = 269) | ||||
| 72. týden | 3,3 | 0,0124 | 5,7 | <0,0001 | ||
| (0,7; 5,9) | (3,8; 7,5) | |||||
| Prodloužení | (n = 81) | (n = 165) | ||||
| 96. týden | 0,5 | 0,7665 | 3,5 | 0,0018 | ||
| (-2,7; 3,6) | (1,3; 5,8) | |||||
| Počáteční hodnota a cílovýparametr | Převedení z placeba na léčbu lumakaftorem 400 mg každých 12 h/ivakaftorem 250 mg každých 12 h (n = 176)** | lumakaftor 400 mg každých 12 h / ivakaftor 250 mg každých 12 h(n = 369)† | ||||
| Průměr (SD) | Průměry metodou nejmenších čtverců(95% CI) | hodnot a p | Průměr (SD) | Průměry metodou nejmenších čtverců(95% CI) | hodnota p | |
| Počet případů plicní exacerbace (příhody) ** † *** | ||||||
| Počet příhod na | 0,69 | 0,65 | ||||
| pacientorok | (0,56; 0,85) | (0,56; 0,75) | ||||
| (95% CI) | ||||||
| (poměrný výskyt | ||||||
| za 48 týdnů) | ||||||
| Počet příhod | 0,30 | 0,24 | ||||
| vyžadujících | (0,22; 0,40) | (0,19; 0,29) | ||||
| hospitalizaci na | ||||||
| pacientorok | ||||||
| (95% CI) | ||||||
| (poměrný výskyt | ||||||
| za 48 týdnů) | ||||||
| Počet příhod | 0,37 | 0,32 | ||||
| vyžadujících | (0,29; 0,49) | (0,26; 0,38) | ||||
| intravenózní | ||||||
| antibiotickou | ||||||
| terapii na | ||||||
| pacientorok | ||||||
| (95% CI) | ||||||
| (poměrný výskyt | ||||||
| za 48 týdnů) | ||||||
*Celkem 82 % (421 z 516 vhodných pacientů) dokončilo 72 týdnů této studie; 42 % dokončilo 96 týdnů. U většiny pacientů došlo k přerušení účasti z jiného důvodu než je bezpečnost.
** U pacientů převedených ze studie 809-103 a studie 809-104 (skupina užívající placebo převedena na lumakaftor/ivakaftor) byla celková expozice až 96 týdnů. Podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.
*** Poměrný výskyt příhod na pacientorok byl anualizován na 48 týdnů.
† U pacientů převedených po studii 809-103 a studii 809-104 (skupina léčená lumakaftorem/ivakaftorem opět léčená lumakaftorem/ivakaftorem) byla celková expozice až 120 týdnů. Podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.
‡ Počáteční hodnotou u pacientů převedených ze skupiny užívající placebo na léčbu lumakaftorem v dávce 400 mg každých
12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla počáteční hodnota studie 809-105. Počáteční hodnotou
u pacientů léčených lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla
počáteční hodnota ze studií 809-103 a 809-104.
Studie u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR
Studie 809-102 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 2 se 125 pacienty s CF ve věku 18 let a staršími, u kterých byly zjištěny hodnoty ppFEV1 40-90 včetně, a kteří jsou nosiči mutace F508del na jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace, o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné tvorbě proteinu CFTR, nebo k CFTR, který in vitro neodpovídá na ivakaftor.
Pacienti byli léčeni buď lumakaftorem/ivakaftorem (n = 62), nebo placebem (n = 63) souběžně s jejich předepsanou léčbou CF. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení funkce plic, stanovené jako průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 56. den v porovnání s počáteční hodnotou. Léčba
lumakaftorem/ivakaftorem nevedla u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, k významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 v porovnání s placebem (léčebný rozdíl 0,60 [p = 0,5978]) ani k významnému zlepšení BMI nebo tělesné hmotnosti (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Studie u pacientů s CF ve věku 6 až méně než 12 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR
Studie 809-109 byla placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, trvající 24 týdnů, s 204 pacienty s CF ve věku 6 až méně než 12 let (průměrný věk 8,8 let). Studie 809-109 hodnotila pacienty
s očišťovacím indexem plic (lung clearance index, LCI2,5) ≥ 7,5 při úvodní screeningové návštěvě (průměrný LCI2,5 10,28 na počátku [rozmezí: 6,55 až 16,38]) a ppFEV1 ≥ 70 při screeningu (průměrná ppFEV1 89,8 na počátku [rozmezí: 48,6 až 119,6]). Pacienti k předepsané CF terapii dostávali buď lumakaftor 200 mg / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin (n = 103) nebo placebo (n = 101). Pacietni, kteří měli 2 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů (ALT, AST, AP, GGT
≥ 3násobek ULN), nebo ALT nebo AST > 5násobek ULN, nebo celkový bilirubin > 2násobek ULN byli ze studie vyloučeni.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla absolutní změna LCI2,5 od počáteční hodnoty do
24. týdne. Klíčové sekundární parametry zahrnovaly průměrnou absolutní změnu hladiny chloridů
v potu v 15. dni, 4. týdnu a 24. týdnu (viz Farmakodynamické účinky), absolutní změnu BMI ve
24. týdnu a absolutní změnu respirační domény CFQ-R od počátku do 24. týdne. Tyto výsledky jsou
uvedeny níže v tabulce 8:
Tabulka 8: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků ze studie 809-109
| Placebo (n = 101) | LUM 200 mg/IVA250 mg každých 12 h(n = 103) | ||
| Primární cílový parametr | |||
| Absolutní změna | Léčebný rozdíl | – | -1,09 |
| očišťovacího indexu plic | (p < 0,0001) | ||
| (LCI2.5) od počátku do 24. týdne | |||
| Změna v rámci skupiny | 0,08(p = 0,5390) | -1,01 (p < 0,0001) | |
| Klíčové sekundární cílové parametry* | |||
| Léčebný rozdíl | – | 0,11 | |
| Absolutní změna BMI | (p = 0,2522) | ||
| ve 24. týdnu (kg/m2) | |||
| Změna v rámci skupiny | 0,27 | 0,38 | |
| (p = 0,0002) | (p < 0,0001) | ||
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R do 24. týdne (body) | Léčebný rozdíl | – | 2,5(p = 0,0628) |
| Změna v rámci skupiny | 3,0(p = 0,0035) | 5,5(p < 0,0001) | |
* Studie zahrnovala klíčové sekundární a ostatní sekundární parametry
Předpokládaná procentuální hodnota FEV1 byla také vyhodnocena jako klinicky významný další sekundární cílový parametr. U pacientů, kteří dostávali lumakaftor/ivakaftor, byl léčebný rozdíl absolutní změny ppFEV1 od počáteční hodnoty do 24. týdne 2,4 (p = 0,0182).
Pacienti s CF ve věku 6 let a starší ze studie 809-106 a studie 809-011 byli zařazeni do multicentrické,
pokračovací prodloužené studie fáze 3 (studie 809-110). Tato prodloužená studie byla navržena
k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 262 pacientů, kterým byla podávána jakákoli léčba ve studii 809-011 nebo 809-109, byla 239 (91 %) pacientům podána aktivní léčba (pacientům ve věku 6 až méně než 12 let byl podáván lumakaftor v dávce
200 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin; pacientům ≥ 12 let byl podáván lumakaftor v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin) v prodloužené studii trvající až dalších 96 týdnů (tj. celkem až 120 týdnů) (viz bod 4.8). Výsledky sekundární účinnosti a poměrný výskyt příhod plicních exacerbací na pacientorok jsou uvedeny
v tabulce 9.
Tabulka 9: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-110
| Převedení z placeba na léčbu lumakaftorem/ivakaftorem (P-L/I)(n = 96)* | lumakaftor/ivakaftor – lumakaftor/ivakaftor (L/I-L/I)(n = 143)* | |||
| Počáteční hodnota a cílovýparametr | Průměr (SD) | Průměry metodounejmenších čtverců (95% CI) | Průměr (SD) | Průměry metodounejmenších čtverců (95% CI) |
| n = 101 | n = 128 | |||
| Počáteční hodnota LCI2,5‡** | 10,26 (2,24) | 10,24 (2,42) | ||
| Absolutní změna LCI2.5 oproti počáteční hodnotě | ||||
| Prodloužení96. týden | (n = 69)-0,86(-1,33; -0,38) | (n = 88)-0,85(-1,25; -0,45) | ||
| n = 101 | n = 161 | |||
| Počáteční hodnota BMI (kg/m2)‡ | 16,55 (1,96) | 16,56 (1,77) | ||
| Absolutní změna BMI oproti počáteční hodnotě (kg/m2) | ||||
| Prodloužení96. týden | (n = 83)2,04(1,77; 2,31) | (n = 130)1,78(1,56; 1,99) | ||
| n = 78 | n = 135 | |||
| Počáteční hodnota skórev respirační doméně CFQ-R‡(body) | 77,1(15,5) | 78,5(14,3) | ||
| Absolutní změna skóre v respirační doméně CFQ-R (body) | ||||
| Prodloužení96. týden | (n = 65)6,6(3,1; 10,0) | (n = 108)7,4(4,8; 10,0) | ||
| Převedení z placeba na léčbu lumakaftorem/ivakaftorem (P-L/I)(n = 96)* | lumakaftor/ivakaftor – lumakaftor/ivakaftor (L/I-L/I)(n = 143)* | |||
| Počáteční hodnota a cílovýparametr | Průměr (SD) | Průměry metodounejmenších čtverců (95% CI) | Průměr (SD) | Průměry metodounejmenších čtverců (95% CI) |
| Počet případů plicní exacerbace (příhody) (studie 809-109 FAS a ROS)† | ||||
| Počet příhod na pacientorok (95% CI) | n = 960,30(0,21; 0,43) | n = 1030,45(0,33; 0,61) | ||
*Subjekty léčené placebem ve studii 809-109 (n = 96) a převedené na aktivní léčbu LUM/IVA v prodloužené studii (P-L/I). Subjekty léčené LUM/IVA v jedné z předchozích studií [studie 809-011 (n = 49) nebo studie 809-109 (n = 94)],
které pokračovaly aktivní léčbou LUM/IVA v prodoužení (L/I-L/I).
‡Počáteční hodnota pro obě skupiny (P-L/I a L/I-L/I) byla počáteční hodnota ze studie 809-011 a studie 809-109 (předchozí
studie) a odpovídající n odkazuje na sadu pro analýzu v předchozí studii.
**Podstudie LCI zahrnovala 117 subjektů ve skupině L/I-L/I a 96 subjektů ve skupině P-L/I.
†FAS (full analysis set) = kompletní sada pro analýzu (n = 103) zahrnuje subjekty, kterým byl podáván L/I ve studii 809-109 a ve studii 809-110, hodnoceno během kumulativního období studie pro L/I; ROS (rollover set) = pokračovací sada (n=96) zahrnovala subjekty, kterým bylo podáváno placebo ve studii 809-109 a L/I ve studii 809-110, hodnoceno během současného období studie 809-110.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Orkambi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Expozice (AUC) lumakaftoru je přibližně 2násobně větší u zdravých dospělých dobrovolníků
v porovnání s expozicí u pacientů s CF. Expozice ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CF podobná. Po podávání dvakrát denně bylo ustálených plazmatických koncentrací lumakaftoru a ivakaftoru u zdravých subjektů obvykle dosaženo přibližně po 7 dnech léčby,
s poměrem akumulace přibližně 1,9 ve prospěch lumakaftoru. Expozice ivakaftoru v ustáleném stavu je nižší než expozice v ustáleném stavu 1. den kvůli indukčnímu účinku lumakaftoru na CYP3A (viz bod 4.5).
Po perorálním podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu (± směrodatná odchylka [standard deviation, SD]) pro AUC0-12h 198 (64,8) µg∙h/ml a pro Cmax 25,0 (7,96) µg/ml u lumakaftoru a pro AUC0-12h 3,66 (2,25) µg∙h/ml a pro Cmax 0,602 (0,304) µg/ml u ivakaftoru. Po perorálním podávání samotného ivakaftoru v dávce 150 mg každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu (±SD) pro AUC0-12h 9,08 (3,20) µg∙h/ml a pro Cmax 1,12 (0,319) µg/ml.
Absorpce
Po opakovaných perorálních dávkách lumakaftoru se expozice lumakaftoru obvykle zvýšila úměrně dávce v rozmezí od 50 mg do 1 000 mg každých 24 hodin. Expozice lumakaftoru se zvýšila přibližně 2,0násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podáním nalačno. Medián (rozmezí) Tmax lumakaftoru po jídle je přibližně 4,0 hodiny (2,0; 9,0).
Po opakovaném perorálním podání ivakaftoru v kombinaci s lumakaftorem se expozice ivakaftoru obvykle zvýšila při dávkách od 150 mg každých 12 hodin do 250 mg každých 12 hodin. Expozice ivakaftoru se při podání zdravým dobrovolníkům v kombinaci s lumakaftorem zvýšila přibližně 3násobně při podání s jídlem s obsahem tuku. Proto se má kombinace lumakaftor/ivakaftor podávat s jídlem s obsahem tuku. Medián (rozmezí) Tmax ivakaftoru po jídle je přibližně 4,0 hodiny (2,0; 6,0).
Distribuce
Lumakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Po perorálním podání dávky 400 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byly vypočtené typické zdánlivé distribuční objemy v centrálním a periferním kompartmentu([variační koeficient jako procentuální hodnota (CV)] 23,5 l (48,7 %), resp. 33,3 l (30,5 %).
Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na alfa-1-kyselý glykoprotein a albumin. Po perorálním podání ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin v kombinaci
s lumakaftorem byly vypočtené typické zdánlivé distribuční objemy v centrálním a periferním
kompartmentu (CV) 95,0 l (53,9 %), resp. 201 l (26,6 %).
In vitro studie naznačují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP).
Biotransformace
Lumakaftor u lidí nepodléhá rozsáhlému metabolismu, většina lumakaftoru se vylučuje v nezměněné formě stolicí. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že lumakaftor se metabolizuje především oxidací a glukuronidací.
Ivakaftor u lidí podléhá rozsáhlému metabolismu. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že ivakaftor se metabolizuje především prostřednictvím CYP3A. Dvěma hlavními metabolity ivakaftoru u lidí jsou metabolity M1 a M6. Účinnost metabolitu M1 odpovídá přibližně jedné šestině účinnosti ivakaftoru a tento metabolit je považován za farmakologicky aktivní. Účinnost metabolitu M6 odpovídá méně než jedné padesátině účinnosti ivakaftoru a tento metabolit není považován za farmakologicky aktivní.
Eliminace
Po perorálním podání lumakaftoru se většina lumakaftoru (51 %) vylučuje v nezměněné formě stolicí. Byla zaznamenána nepatrná exkrece lumakaftoru v nezměněné formě močí. Zdánlivý terminální poločas je přibližně 26 hodin. Vypočtená typická zdánlivá clearance (CL/F [CV]) lumakaftoru je
u pacientů s CF 2,38 l/h (29,4 %).
Po perorálním podání samotného ivakaftoru se většina ivakaftoru (87,8 %) eliminuje po metabolické konverzi stolicí. Byla zaznamenána nepatrná exkrece ivakaftoru v nezměněné formě močí. U zdravých subjektů je poločas ivakaftoru při podání s lumakaftorem přibližně 9 hodin. Vypočtená typická CL/F (CV) ivakaftoru při podání v kombinaci s lumakaftorem je u pacientů s CF 25,1 l/h (40,5 %).
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Po opakovaném podávání dávek lumakaftoru/ivakaftoru po dobu 10 dnů byly u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třídou B podle Childa a Pugha, skóre 7 až 9) zjištěny vyšší expozice (AUC0-12h přibližně o 50 % a Cmax přibližně o 30 %) v porovnání se zdravými subjekty se stejnými demografickými údaji. Vliv lehké poruchy funkce jater (třídy A podle Childa a Pugha, skóre 5 až 6) na farmakokinetiku lumakaftoru podávaného v kombinaci s ivakaftorem nebyl hodnocen, ale lze očekávat, že zvýšení expozice bude menší než 50 %.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třídy C podle Childa a Pugha, skóre 10 až 15) nebyly studie provedeny, ale lze očekávat, že expozice bude vyšší než u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Porucha funkce ledvin
Studie farmakokinetiky s lumakaftorem/ivakaftorem nebyly u pacientů s poruchou funkce ledvin provedeny. Ve studiích farmakokinetiky se samotným lumakaftorem byla u lidí zjištěna minimální eliminace lumakaftoru a jeho metabolitů močí (pouze 8,6 % celkové radioaktivity bylo zjištěno
v moči, přičemž 0,18 % v nezměněné formě). Ve studii farmakokinetiky se samotným ivakaftorem byla u lidí zjištěna minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí (pouze 6,6 % celkové radioaktivity bylo zjištěno v moči). Populační farmakokinetická analýza clearance vs. clearance kreatininu neukazuje žádný trend pro subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).
Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů ve věku od 65 let nebyly hodnoceny.
Pohlaví
Vliv pohlaví na farmakokinetiku lumakaftoru byl hodnocen za použití populační farmakokinetické analýzy údajů z klinických studií s lumakaftorem podávaným v kombinaci s ivakaftorem. Výsledky naznačují, že mezi muži a ženami neexistuje ve farmakokinetických parametrech lumakaftoru nebo ivakaftoru klinicky relevantní rozdíl. Není nutná žádná úprava dávky vzhledem k pohlaví.
Pediatrická populace
Expozice u dospělých a pediatrické populace jsou podobné v závislosti na populačních
farmakokinetických analýzách, jak je uvedeno v tabulce 10:
Tabulka 10: Průměrná (SD) expozice lumakaftoru a ivakaftoru dle věkových skupin
| Věková skupina | Dávka | Průměrná AUCss lumakaftoru (SD)(μg*h/ml) | Průměrná AUCss ivakaftoru (SD)(μg*h/ml) |
| Pacienti ve věku 6 až< 12 let | lumakaftor 200 mg / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin | 203 (57,4) | 5,26 (3,08) |
| Pacienti ve věku 12 až< 18 let | lumakaftor 400 mg / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin | 241 (61,4) | 3,90 (1,56) |
| Pacienti ve věku 18 let a starší | lumakaftor 400 mg / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin | 198 (64,8) | 3,66 (2,25) |
Farmaceutické údaje - ORKAMBI 200MG/125MG
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Acetát-sukcinát hypromelosy Povidon (K 30)
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát Potahová vrstva
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol (3350) Mastek
Karmín (E 120)
Hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
Potiskový inkoust
Šelak
Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety
-
roky
Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety
-
roky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Blistr z polychlorotrifluoroethylenu (PCTFE) / polyvinylchloridu (PVC) s hliníkovou krycí fólií vyztuženou papírem.
Orkambi 100 mg/125 mg potahované tablety
Balení obsahující 112 (4 balení po 28) potahovaných tablet. Orkambi 200 mg/125 mg potahované tablety
Vícečetné balení obsahující 112 (4 balení po 28) potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.