DOVPRELA 200MG Tableta

Dovprela je indikován v kombinaci s bedachilinem, linezolidem a moxifloxacinem k léčbě

• dospělých s plicní tuberkulózou (TBC) způsobenou bakterií Mycobacterium tuberculosis

  rezistentní na rifampicin, s rezistencí na isoniazid nebo bez ní.

  Dovprela je indikován v kombinaci s bedachilinem a linezolidem k léčbě

• dospělých s plicní TBC způsobenou bakterií M. tuberculosis rezistentní na rifampicin a fluorochinolon, s rezistencí na isoniazid nebo bez ní (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

  Je nutné vzít v úvahu oficiální směrnice ke správnému použití antibakteriálních látek.

Léčbu pretomanidem má zahájit a monitorovat lékař se zkušenostmi v léčbě TBC způsobené bakterií

M. tuberculosis rezistentní na léky.

Léčba pretomanidem má být prováděna pod přímým dohledem (DOT) nebo v souladu s místní praxí. Dávkování

Doporučené dávkování je 200 mg pretomanidu (jedna tableta) jednou denně po dobu 26 týdnů.

Pretomanid má být podáván pouze v kombinaci s bedachilinem (400 mg jednou denně po dobu 2 týdnů a poté 200 mg 3krát týdně [s odstupem mezi dávkami alespoň 48 hodin] perorálně po

celkovou dobu 26 týdnů) a linezolidem (600 mg denně perorálně po dobu až 26 týdnů),

s moxifloxacinem (400 mg jednou denně po dobu 26 týdnů) nebo bez něj. Informace o délce léčby viz také níže.

V případě potvrzené plicní TBC rezistentní na rifampicin a fluorochinolon, s rezistencí na isoniazid nebo bez ní, se má pretomanid podávat v kombinaci s bedachilinem a linezolidem, a moxifloxacin se má vynechat.

Další informace o použití bedachilinu, linezolidu a moxifloxacinu je nutno prostudovat v informacích o těchto přípravcích.

Informace o úpravě dávky linezolidu prováděné v klinickém hodnocení ZeNix naleznete dále v bodě 4.4 a podrobnosti o tomto klinickém hodnocení v bodě 5.1.

Ukončení léčebného režimu pretomanid-bedachilin-linezolid +/- moxifloxacin (viz také body 4.4, 4.8 a 5.1)

• Pokud je z jakéhokoli důvodu vysazen bedachilin nebo pretomanid, má být ukončena léčba celým kombinovaným režimem.

• Pokud je během prvních čtyř po sobě jdoucích týdnů léčby trvale vysazen linezolid, má být ukončena léčba celým kombinovaným režimem.

• Pokud je linezolid vysazen po prvních čtyřech po sobě jdoucích týdnech léčby, lze pokračovat v léčbě pouze s bedachilinem, pretomanidem a s moxifloxacinem nebo bez něj.

Vynechané dávky

Všechny vynechané dávky pretomanidu, bedachilinu a moxifloxacinu mají být nahrazeny na konci léčby. Dávky linezolidu vynechané z důvodu nežádoucích účinků linezolidu nemají být na konci léčby nahrazeny.

Další informace o použití těchto léčivých přípravků je nutno prostudovat v informacích o přípravcích bedachilin, linezolid a moxifloxacin.

Trvání léčby

Celkové trvání léčby pretomanidem v kombinaci s bedachilinem, linezolidem a s moxifloxacinem nebo bez něj je 26 týdnů. Pretomanid v kombinaci s bedachilinem a linezolidem lze prodloužit na celkovou dobu 39 týdnů. Toto prodloužení je odůvodněno v případech neúspěšné konverze kultivace mezi 4. až 6. měsícem léčby a může být založeno na klinickém posouzení ošetřujícího lékaře (viz bod 5.1).

Starší pacienti (ve věku ≥ 65 let)

O použití pretomanidu u starších pacientů existují pouze omezené údaje. Bezpečnost a účinnost pretomanidu u starších pacientů proto nebyly stanoveny.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost pretomanidu u pacientů s poruchou funkce jater nebyly stanoveny (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost a účinnost pretomanidu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost pretomanidu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek je určen k perorálnímu podání. Pretomanid se má užívat s jídlem (viz bod 5.2).

Tablety se mají spolknout s vodou. Pokud je pro pacienta problém spolknout tabletu v celku, může být rozdrcení tablet a jejich smíchání s vodou přijatelnou alternativou podání. Užití přípravku má nastat okamžitě po rozdrcení tablet a jejich smíchání s vodou.

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné nitroimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Bezpečnost a účinnost pretomanidu nebyla stanovena při použití v kombinaci s léčivými přípravky jinými, než jsou bedachilin, linezolid, a s moxifloxacinem nebo bez něj jako součást doporučeného dávkovacího režimu, a proto nemá být pretomanid používán jako součást žádného jiného režimu.

Hepatotoxicita

Při použití režimu obsahujícího pretomanid, bedachilin, linezolid a s moxifloxacinem nebo bez něj se může vyskytnout hepatotoxicita. Měla by být monitorována laboratorní vyšetření související s játry. Při léčbě tímto režimem by měly být vyloučeny alkohol a hepatotoxické léčivé přípravky (včetně bylinných doplňků) jiné, než jsou uvedeny v přehledu indikací (viz bod 4.1), zejména u pacientů s poruchou jaterních funkcí.

V průběhu léčby by se mělo zaměřit na příznaky a známky (jako je únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, bolestivá játra a hepatomegalie). Laboratorní testy (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], alkalická fosfatáza a bilirubin) by měly být monitorovány při zahájení léčby a minimálně jednou týdně během prvního měsíce léčby, jednou za dva týdny během druhého měsíce léčby a poté po celou dobu léčby jednou měsíčně a v případě potřeby. Pokud se objeví známka nové nebo zhoršené poruchy jater, má se provést test na virovou hepatitidu a ostatní hepatotoxické léčivé přípravky se mají vysadit. Léčba celým režimem se má přerušit, pokud:

• zvýšení aminotransferáz je spojeno se zvýšením celkového bilirubinu na více než dvojnásobek horního limitu normy,

• zvýšení aminotransferáz je větší než na osminásobek horního limitu normy,

• zvýšení aminotransferáz je větší než na pětinásobek horního limitu normy a trvá déle než 2 týdny.

  Léčbu je možno znovu zahájit za pečlivého sledování, až se jaterní enzymy a klinické příznaky normalizují.

  Úprava/přerušení v důsledku nežádoucích účinků linezolidu

  Úprava nebo ukončení podávání linezolidu mohou být v průběhu léčby nutné z důvodu léčby známé toxicity linezolidu. Níže uvedená doporučení vycházejí z postupů použitých v klinickém hodnocení ZeNix (bod 5.1).

  Myelosuprese

  U pacientů léčených linezolidem jako součástí kombinovaného režimu má být vyšetřován kompletní krevní obraz minimálně při zahájení léčby, za dva týdny po zahájení léčby a poté jednou měsíčně.

  Hematologické parametry se mezi jednotlivými vyšetření mění; snížení hodnot je nutné vyhodnotit v kontextu celkového zdravotního stavu pacienta. Je-li pravděpodobné, že příčinou snížení hodnot krevního obrazu je linezolid, lze použít pokyny uvedené níže. Dočasné vysazení nebo snížení dávky linezolidu na 300 mg zvažte v níže uvedených situacích.

• Anemie - pokud se hodnota hemoglobinu sníží pod 80 g/l nebo více než o 25 % pod hodnotu při zahájení léčby.

• Leukopenie - pokud se hodnota absolutního počtu neutrofilů (ANC) sníží pod 0,75 × 10⁹/l nebo významně pod výchozí hodnotu. Než učiníte rozhodnutí, opakujte test k potvrzení výsledku, protože ANC může kolísat během dne i jinak.

• Trombocytopenie - pokud se počet trombocytů sníží pod 50 × 10⁹/l nebo významně pod výchozí hodnotu. Než učiníte rozhodnutí, měl by být ideálně test opakován k potvrzení výsledku.

  Po zlepšení myelosuprese zvažte opětovné nasazení linezolidu v počáteční dávce anebo v polovině počáteční dávky.

  Periferní neuropatie a optická neuropatie

  Periferní neuropatie související s linezolidem je obvykle reverzibilní nebo se zlepší po přerušení léčby linezolidem, snížení dávky nebo vysazení linezolidu. Po zlepšení periferní neuropatie zvažte opětovné nasazení linezolidu v dávce 300 mg (polovina počáteční dávky). V klinických hodnoceních (bod 5.1) se od přibližně 2. měsíce léčby až do dokončení léčby stále zvyšoval výskyt přerušení léčby linezolidem/snížení dávky/vysazení linezolidu v důsledku periferní neuropatie. U všech pacientů léčených kombinovaným režimem s pretomanidem, bedachilinem, linezolidem a s moxifloxacinem nebo bez něj monitorujte příznaky zhoršení zraku. Pokud se u pacienta vyskytnou příznaky zhoršení zraku, přerušte podávání linezolidu a nechejte pacienta vyšetřit oftalmologem, zda nemá známky optické neuropatie.

  Laktátová acidóza

  Laktátová acidóza je známý nežádoucí účinek linezolidu. Pacienti, u kterých se opakovaně vyskytne nauzea nebo zvracení, by měli být okamžitě vyšetřeni lékařem včetně vyšetření hodnot bikarbonátů a laktátu, a je u nich nutné zvážit přerušení léčby linezolidem. Linezolid může být za pečlivého monitorování znovu nasazen v nižší dávce, až známky a příznaky laktátové acidózy odezní.

  Prodloužení intervalu QT

  U kombinovaného režimu s pretomanidem, bedachilinem, linezolidem a s moxifloxacinem nebo bez něj bylo hlášeno prodloužení intervalu QT. Prodloužení intervalu QT je známý nežádoucí účinek bedachilinu a moxifloxacinu. Zdá se, že bedachilin v kombinaci s pretomanidem způsobuje prodloužení intervalu QT větší, než se předpokládá u samotného bedachilinu. Vliv pretomanidu však nebyl plně popsán.

  EKG by měl být vyšetřen před zahájením léčby kombinovaným režimem s pretomanidem, bedachilinem, linezolidem a s moxifloxacinem nebo bez něj a poté během léčby alespoň jednou měsíčně. Ve výchozím stavu mají být vyšetřeny koncentrace draslíku, vápníku a hořčíku v séru a v případě abnormálních hodnot mají být korigovány. Je-li zjištěno prodloužení intervalu QT, má být prováděno kontrolní monitorování elektrolytů.

  Zvýšené riziko prodloužení intervalu QT může být v těchto případech:

• torsade de pointes v anamnéze,

• syndrom vrozeného dlouhého intervalu QT v osobní nebo rodinné anamnéze,

• hypotyreóza v anamnéze nebo v současnosti,

• v současnosti zjištěná bradyarytmie,

• srdeční selhání nebo známé strukturální onemocnění srdce,

• interval QT korigovaný podle Fridericiova vzorce (QTcF) > 450 ms (potvrzený na opakovaném elektrokardiogramu) nebo

• koncentrace vápníku, hořčíku nebo draslíku v séru pod dolním limitem normálu.

Pokud u pacienta vznikne život ohrožující ventrikulární arytmie nebo pokud je interval QTcF delší než 500 ms (což je potvrzeno na opakovaném EKG), musí být léčba celým režimem s pretomanidem, bedachilinem, linezolidem a s moxifloxacinem nebo bez něj ukončena. Dojde-li k synkopě, musí být natočen EKG k detekci prodloužení intervalu QT.

Riziko prodloužení intervalu QT u kombinovaného režimu při expozicích vyšších, než jsou terapeutické hladiny, nebylo stanoveno. Riziko se může zvýšit, pokud je zvýšena systémová expozice pretomanidu (viz body 4.5 a 5.2).

Pomocné látky

Dovprela obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Dovprela obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Vliv jiných léčivých přípravků na pretomanid

Induktory CYP3A4

Pretomanid je částečně metabolizován cytochromem CYP3A4. Proto může být expozice pretomanidu při souběžném podávání s induktory CYP3A4 snížená. Ve studiích interakce mezi několika dávkami ^{pretomanidu a několika dávkami přípravků rifampicin nebo efavirenz byla AUC}0-24h ^pretomanidu snížena o 66 %, resp. o 35 %. Vzhledem k možnosti snížení léčebného účinku pretomanidu v důsledku snížené systémové expozice se má zabránit souběžnému systémovému podávání pretomanidu a středně silných nebo silných induktorů CYP3A4 (jako je např. efavirenz, etravirin, rifamyciny včetně rifampicinu rifapentinu a rifabutinu, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) (viz bod 4.4).

Ve studiích interakce mezi několika dávkami pretomanidu a několika dávkami lopinaviru posíleného ritonavirem byla AUC0-24h pretomanidu snížena o 17 %.

Vliv pretomanidu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19

Studie in vitro ukazují, že pretomanid je induktorem CYP2C8, zatímco studie týkající se potenciálu pretomanidu indukovat CYP2C9 a CYP2C19 jsou neprůkazné. Indukci in vivo nelze vyloučit, protože nebyly provedeny žádné klinické studie. Pokud je pretomanid podáván současně se substráty CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, např. paklitaxelem, warfarinem, mefenytoinem, mají předepisující lékaři a jejich pacienti sledovat potenciální snížení účinnosti těchto substrátů.

Substráty OAT3, OATP1B3, P-gp a BCRP

Pretomanid je in vitro inhibitor transportéru OAT3, což by mohlo vést ke klinicky patrným zvýšeným koncentracím léčivých přípravků, které jsou substráty OAT3, a může zvyšovat riziko nežádoucích účinků těchto léčivých přípravků.

Pokud je pretomanid podáván souběžně s léčivými přípravky, které jsou substráty OAT3 (jako je např. metotrexát, benzylpenicilin, indomethacin, ciprofloxacin), má se zvážit monitorování nežádoucích účinků souvisejících s léky, které jsou substráty OAT3, a v případě potřeby snížení dávky těchto léčivých přípravků (viz bod 4.4).

Studie in vitro indikují, že pretomanid je inhibitorem BCRP, OATP1B3 a P-gp. Nebyly

provedeny žádné klinické studie zkoumající tyto interakce. Nelze tedy vyloučit, že současné podávání pretomanidu se senzitivními substráty OATP1B3 (např. valsartan, statiny), substráty BCRP (např. rosuvastatin, prazosin, glyburid, sulfasalazin) a substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran etexilát, verapamil) může zvýšit jejich expozici. Pokud je pretomanid podáván současně se substráty OATP1B3, BCRP nebo P-gp, má se sledovat výskyt nežádoucích účinků současně podávaného léčivého přípravku.

Těhotenství

Údaje o podávání pretomanidu těhotným ženám jsou velmi omezené. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky týkající se embryonálního či fetálního vývoje (viz bod 5.3).

Pretomanid se má během těhotenství používat pouze tehdy, pokud je přínos pro pacientku považován za vyšší, než je potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se pretomanid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování pretomanidu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání pretomanidu.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje o účinku pretomanidu na fertilitu u lidí. Perorální podávání pretomanidu způsobilo významé snížení fertility u krysích samců (viz bod 5.3).

Pretomanid může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů užívajících pretomanid byly hlášeny závratě a u některých pacientů došlo ke zhoršení zraku. To je nutné vzít v úvahu při posouzení schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

Nejčastějšími nežádoucími účinky (ADR) byly během léčby pretomanidem v kombinaci s bedachilinem a linezolidem nauzea, zvracení a zvýšení aminotransferáz. U pacientů se vyskytly periferní neuropatie a anemie, což jsou známé nežádoucí účinky linezolidu. Nauzea, zvracení a zvýšení aminotransferáz jsou možné nežádoucí účinky všech tří léčivých přípravků v tomto režimu.

Nejčastější ADR během léčby pretomanidem v kombinaci s bedachilinem, linezolidem a moxifloxacinem byly zvýšené aminotransferázy a prodloužení intervalu QTc.

Další informace o nežádoucích účincích způsobených těmito léčivými přípravky jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující bedachilin, linezolid a moxifloxacin.

Nežádoucí účinky pretomanidu uvedené v tabulce

Níže uvedená tabulka uvádí ADR podle tříd orgánových systémů a frekvence, které jsou považovány za alespoň možná související s léčebnými režimy BPaL a BPaLM (bedachilin, pretomanid, linezolid a moxifloxacin) a byly pozorovány během následujících klinických studií:

• Nix‑TB: 109 pacientů léčených pretomanidem v kombinaci s bedachilinem a linezolidem (1 200 mg denně) po dobu 26 týdnů

• ZeNix: 45 pacientů léčených pretomanidem v kombinaci s bedachilinem a linezolidem (1 200 mg denně) po dobu 26 týdnů a 45 pacientů léčených pretomanidem v kombinaci s bedachilinem a linezolidem (600 mg denně)

• TB‑PRACTECAL: 273 pacientů léčených pretomanidem v kombinaci s bedachilinem, linezolidem (600 mg) s moxifloxacinem (400 mg) nebo bez něj po dobu 24 týdnů

(n = 151 pacientů v ramenu BPaLM + n = 122 pacientů v ramenu BPaL)

Níže uvedený seznam ADR částečně odráží bezpečnostní profil studijních režimů, protože je obtížné odlišit kauzalitu jednoho léku od druhého. Do celkové populace bylo zařazeno 472 pacientů léčených režimem BPaL s moxifloxacinem nebo bez něj.

ADR, o kterých se soudí, že souvisí s linezolidem, jsou označeny symbolem ∆. ADR přisuzované moxifloxacinu jsou označeny symbolem §.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích

*Vybrané termíny jsou zkráceny takto: leukopenie (leukopenie, snížený počet bílých krvinek); lymfopenie (lymfopenie, snížený počet lymfocytů); periferní neuropatie (pocit pálení, hypestézie, hyporeflexie, periferní neuropatie, parestézie, periferní motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie); gastritida (gastritida, chronická gastritida); akné (akné, akneiformní dermatitida); muskuloskeletální bolest (artralgie, bolest zad, osteochondritida, myalgie, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, natažení svalu); zvýšení aminotransferáz (zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), lékové poškození jater, zvýšení jaterních enzymů, abnormální jaterní funkce, zvýšené jaterní testy, zvýšení aminotransferáz); vyrážka (vyrážka, erytematózní vyrážka, makulo-papulózní vyrážka, papulózní vyrážka, vezikulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, nodulární vyrážka); pruritus (pruritus, generalizovaný pruritus, svědivá vyrážka); bolesti břicha (bolesti břicha, bolesti v podbříšku, bolesti v nadbříšku, břišní diskomfort); poruchy zraku (rozostřené vidění, snížená ostrost vidění, porucha zraku); zvýšení amylázy (zvýšení amylázy, hyperamylazémie); zvýšení lipázy (hyperlipazémie, zvýšení lipázy); optická neuropatie (optická neuropatie, optická neuritida); pankreatitida (pankreatitida, hemoragická pankreatitida), anémie (anémie, snížení hemoglobinu); trombocytopenie (trombocytopenie, snížení počtu krevních destiček); neutropenie (neutropenie, snížení počtu neutrofilů); hyperbilirubinemie (hyperbilirubinemie, zvýšený bilirubin); laktátová acidóza (laktátová acidóza, acidóza, zvýšená hladina kyseliny mléčné v krvi, zvýšená hladina laktátu v krvi); svalové spazmy (svalové spazmy, muskuloskeletální ztuhlost); únava (únava, astenie, malátnost); kandidóza ústní dutiny (kandidóza ústní dutiny, mykotické infekce ústní dutiny, úhlová cheilitida); erytém (erytém, palmární erytém); polyartritida (polyartritida, artropatie); bolest na hrudi (bolest na hrudi, angina pectoris); pankreatitida (pankreatitida, hemoragická pankreatitida); bolest oka (bolest oka, periorbitální bolest); periferní otok (periferní edém, periferní otok); hluchota (hluchota, jednostranná hluchota, převodní hluchota); suchá kůže (suchá kůže, xeróza); alergická dermatitida (alergická dermatitida, dermatitida); hyperglykemie (hyperglykemie, zvýšená hladina glukózy v krvi); kašel (kašel, produktivní kašel); hypertenze (hypertenze, zvýšený krevní tlak).

Δ: ADR, o kterých se soudí, že souvisí s linezolidem.

§: ADR, o kterých se soudí, že souvisí s moxifloxacinem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšení aminotransferáz

V klinickém hodnocení Nix-TB, ve kterém bylo 109 pacientů léčeno pretomanidem v kombinaci s bedachilinem a linezolidem, v kombinaci s pacienty z klinického hodnocení ZeNix léčenými v rámci ramen, kterým byl po dobu 26 týdnů podáván linezolid, mělo 19 % pacientů zvýšené aminotransferázy jako ADR (velmi častý). Kromě jednoho pacienta, který zemřel na pneumonii a sepsi, byli všichni pacienti, u kterých došlo ke zvýšení aminotransferáz, schopni pokračovat v léčbě nebo ji po přerušení znovu zahájit a dokončit úplnou léčebnou kúru.

V klinickém hodnocení TB-PRACTECAL, ve kterém byl moxifloxacin podáván společně s režimem BPaL, byly hlášeny nežádoucí účinky zvýšených aminotransferáz u 58 (38,4 %) pacientů v ramenu BPaLM, kde jeden pacient mohl hlásit více než jeden PT, které byly sloučeny do kategorie Zvýšené aminotransferázy. Většina případů byla kategorie stupně 1 nebo 2, u 6 pacientů byla hlášena závažnost stupně 3, u 5 pacientů došlo k vyřešení a u jednoho pacienta nebyl výsledek znám.

Prodloužení intervalu QT na EKG

Prodloužení intervalu QT je známý nežádoucí účinek bedachilinu. Zdá se, že bedachilin v kombinaci s pretomanidem, s moxifloxacinem nebo bez něj, způsobuje prodloužení intervalu QT větší, než se předpokládá u samotného bedachilinu. Vliv pretomanidu však nebyl plně popsán. V klinickém hodnocení Nix-TB došlo u 6 pacientů (5,5 %, častý) k přechodným nežádoucím příhodám vznikajícím při léčbě (TEAE; treatment-emergent adverse events) prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu. V celém klinickém hodnocení Nix-TB nebyl u žádného pacienta hlášen QTcF přesahující 480 ms v souvislosti s léčbou. Pouze u jednoho pacienta byla hlášena změna QTcF přesahující 60 ms oproti výchozímu stavu. V klinickém hodnocení ZeNix nebylo u pacientů z 26týdenního léčebného ramene pozorováno na elektrokardiogramu žádné prodloužení QT intervalu.

V klinickém hodnocení TB-PRACTECAL hlásilo 46 (30,5 %) pacientů prodloužení intervalu QT související s hodnocenými léčivými přípravky, z nichž pouze 1 pacient hlásil prodloužení intervalu QT stupně 3, přičemž ve výsledku to bylo vyřešeno.

Myelosuprese

Myelosuprese je známý nežádoucí účinek linezolidu. V klinickém hodnocení Nix-TB došlo k anemii jako nejčastějšímu ADR (velmi častý) typu periferní cytopenie připisovanému linezolidu u 37 % pacientů. Cytopenie většinou začala za 2 týdny léčby. Celkově byla cytopenie považovaná za závažnou zjištěna u tří pacientů: neutropenie u 1 pacienta a anemie u 2 pacientů. Všechny 3 závažné nežádoucí příhody vedly buď k přerušení podávání linezolidu nebo k přerušení podávání pretomanidu, bedachilinu a linezolidu, a všechny ustoupily.

V klinickém hodnocení ZeNix byl vyšší výskyt příhod myelosuprese, a to 28,9 % pro 1 200 mg linezolidu oproti 13,3 % pro 600 mg linezolidu ve 26týdenní skupině. Většina TEAE myelosuprese byla buď stupně 1, nebo stupně 2 závažnosti. Celkově se většina prvních TEAE myelosuprese vyskytla během prvních 9 týdnů léčby, s výjimkou 26týdenní léčebné skupiny s 1 200 mg, která vykazovala přibližně polovinu příhod vyskytujících se po týdnu 9.

V údajích z kombinované studie hlásili 2 pacienti závažné příhody anémie s linezolidem v dávce 1 200 mg, a žádná nebyla hlášena ve skupině 600 mg.

V klinickém hodnocení TB‑PRACTECAL hlásilo 52 pacientů ADR myelosuprese v ramenu BPaLM, z nichž 27 (18 %) pacientů hlásilo leukopenii, 26 (17,2 %) pacientů hlásilo neutropenii a 21 (14 %) pacientů hlásilo anemii; jeden pacient mohl hlásit více než jeden PT. U 6 pacientů byla pozorována závažnost stupně 3 nebo vyšší a u 4 pacientů došlo k vyřešení; u 2 pacientů nebyl výsledek znám.

Periferní neuropatie

Periferní neuropatie je známý ADR linezolidu. V klinickém hodnocení Nix-TB došlo k periferní neuropatii u 81 % pacientů (velmi častý). V klinickém hodnocení ZeNix hlásilo periferní neuropatii jako příhodu vznikající při léčbě 17 (37,8 %) pacientů ve 26týdenní léčebné skupině s 1 200 mg; jedna z těchto příhod vedla k ukončení léčby. Ve 26týdenní léčebné skupině s 600 mg hlásil periferní neuropatii menší počet pacientů, 11 (24,4 %), a žádný nevyžadoval přerušení nebo ukončení léčby linezolidem.

Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 a se vyskytla po 8 týdnech léčby.

Když byl pretomanid v režimu BPaL podáván společně s moxifloxacinem v klinickém hodnocení TB-PRACTECAL v ramenu BPaLM, 13 (8,6 %) pacientů hlásilo PT sloučené do periferní neuropatie, většina případů měla závažnost stupně 1 nebo 2 a všechny příhody se vyřešily.

Optická neuropatie

Optická neuropatie je známý nežádoucí účinek linezolidu. U dvou pacientů v klinickém hodnocení Nix-TB trial se vyvinula optická neuropatie (2 %, častý), u obou po 16 týdnech léčby. Oba případy byly závažné, potvrzené při vyšetření sítnice jako optická neuropatie/neuritida, a vedly k ukončení léčby linezolidem; oba nežádoucí účinky vymizely.

V klinickém hodnocení ZeNix celkem 4 (2,2 %) pacienti hlásili optickou neuropatii jako příhodu vznikající při léčbě. Všichni 4 pacienti byli ve 26týdenní léčebné skupině s 1 200 mg linezolidu (8,9 %). Maximální závažnost byla stupeň 1 (mírný) u 1 pacienta, stupeň 2 (střední) u 2 pacientů a stupeň 3 (závažný) u 1 pacienta. U všech pacientů bylo podávání linezolidu trvale ukončeno s výjimkou jednoho pacienta, který již dokončil léčbu, když se příhoda vyskytla. K nástupu příhody došlo po 3 měsících léčby a vše odeznělo. V klinickém hodnocení ZeNix nebyly hlášeny žádné příhody optické neuropatie, když byl linezolid podáván v dávce 600 mg.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nejsou žádné zkušenosti s akutním předávkováním pretomanidem. V případě úmyslného nebo náhodného předávkování by měla být provedena obecná opatření k podpoře základních životních funkcí včetně monitorování základních životních funkcí a EKG.