XOFIGO 1100KBQ/ML Injekční roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Podmínky omezení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Interakce s
Omezení užívání
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - XOFIGO 1100KBQ/ML
Přípravek Xofigo v monoterapii nebo v kombinaci s analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC), symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz, jejichž onemocnění progreduje po nejméně dvou předchozích liniích systémové léčby mCRPC (jiné než analogy LHRH) nebo kteří nejsou způsobilí pro žádnou dostupnou systémovou léčbu mCRPC (viz bod 4.4).
Přípravek Xofigo by měl být podáván pouze osobami oprávněnými k zacházení s radiofarmaky v určených klinických podmínkách (viz bod 6.6) a po vyšetření pacienta kvalifikovaným lékařem.
Dávkování
Přípravek Xofigo je podáván v dávce o aktivitě 55 kBq na kilogram tělesné hmotnosti ve 4týdenních intervalech. Je podáváno 6 injekcí přípravku Xofigo.
Bezpečnost a účinnost více než 6 injekcí přípravku Xofigo nebyly hodnoceny. Podrobnosti o výpočtu objemu, který má být podán, jsou uvedeny v bodě 12. Zvláštní populace
Starší osoby
Ve studii fáze III nebyly pozorovány mezi staršími (ve věku ≥ 65 let) a mladšími pacienty (ve věku < 65 let) žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování.
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce jater.
Protože radium-(223Ra) není ani metabolizováno v játrech ani eliminováno žlučí, neočekává se, že porucha funkce jater ovlivní farmakokinetiku radium-(223Ra)-dichloridu.
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
V klinické studii fáze III nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi pacienty s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CLCR]: 50 až 80 ml/min) a normální funkcí ledvin. Pro pacienty se středně závažnou poruchou funkce ledvin (CLCR: 30 až 50 ml/min) jsou k dispozici omezené údaje. Nejsou k dispozici žádné údaje pro pacienty se závažnou (CLCR < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin nebo konečným stadiem onemocnění ledvin.
Protože je však vylučování močí minimální a hlavní cestou eliminace je stolice, neočekává se, že porucha funkce ledvin ovlivní farmakokinetiku radium-(223Ra)-dichloridu.
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Xofigo u pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty.
Způsob podání
Přípravek Xofigo je určen pro intravenózní podání. Musí být podán pomalou injekcí (obvykle do 1 minuty).
Intravenózní linka nebo kanyla musí být před a po aplikaci injekce přípravku Xofigo propláchnuta izotonickým roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) určeným pro injekční podání.
Další instrukce o použití tohoto léčivého přípravku jsou uvedeny v bodech 6.6 a 12.
Přípravek Xofigo je kontraindikován v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem (viz bod 4.4).
Kombinace s abirateronem a prednisonem/prednisolonem nebo s jinými přípravky systémové protinádorové léčby než analogy LHRH.
Průběžná analýza klinické studie u chemoterapií dosud neléčených pacientů s asymptomatickým nebo mírně symptomatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty a progresivním onemocněním s kostními metastázami ukázala zvýšené riziko zlomenin a trend ke zvýšené úmrtnosti u pacientů dostávajících přípravek Xofigo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem (viz bod 5.1).
Z tohoto důvodu je přípravek Xofigo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem kontraindikován (viz bod 4.3).
Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo v kombinaci s přípravky protinádorové léčby jinými než analogy LHRH nebyla stanovena; možné je zvýšené riziko úmrtnosti a fraktur. Kombinace radia-(223Ra) s dalšími přípravky systémové protinádorové léčby jinými než analogy LHRH se tedy nedoporučuje.
Údaje o délce období, po jehož uplynutí lze přípravek Xofigo bezpečně podávat po předchozí léčbě abirateron-acetátem v kombinaci s prednisonem/prednisolonem a naopak, jsou omezené. Na základě eliminačního poločasu přípravku Xofigo a abirateronu se doporučuje nezahajovat následnou léčbu přípravkem Xofigo nejméně 5 dní po posledním podání abirateron-acetátu v kombinaci
s prednisonem/prednisolonem. Následná systémová protinádorová léčba se nemá zahajovat po dobu alespoň 30 dní po posledním podání přípravku Xofigo.
Léčba pacientů s asymptomatickými nebo mírně symptomatickými kostními metastázami
V klinické studii provedené u pacientů s asymptomatickým nebo mírně symptomatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, v níž byl přípravek Xofigo přidán k abirateron-acetátu
a prednisonu/prednisolonu, bylo pozorováno zvýšené riziko úmrtí a fraktur.
Přínos léčby přípravkem Xofigo u dospělých pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty a pouze asymptomatickými kostními metastázami nebyl stanoven. Použití přípravku Xofigo se tedy k léčbě dospělých pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty a pouze asymptomatickými kostními metastázami nedoporučuje. U dospělých pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty a mírně symptomatickými kostními metastázami je třeba přínos léčby pečlivě posoudit tak, aby přínos převažoval možná rizika, uvážíme-li, že k zajištění přínosu léčby bude pravděpodobně nutná vysoká aktivita osteoblastů (viz bod 5.1).
Pacienti s nízkým počtem osteoblastických kostních metastáz
V klinických studiích měli pacienti s méně než 6 kostními metastázami zvýšené riziko zlomenin a nebyl u nich zaznamenán statisticky významný přínos pro přežití. Analýza předem specifikovaných podskupin
rovněž prokázala, že celkové přežití se u pacientů s celkovou hodnotou ALP < 220 U/l významně nezlepšilo.
U pacientů s nízkým počtem osteoblastických kostních metastáz se radium-(223Ra) nedoporučuje (viz bod 5.1).
Suprese kostní dřeně
U pacientů léčených přípravkem Xofigo byla hlášena suprese kostní dřeně, zejména trombocytopenie, neutropenie, leukopenie a pancytopenie (viz bod 4.8).
Proto musí být na počátku léčby a před každou dávkou přípravku Xofigo provedeno hematologické vyšetření pacientů. Před prvním podáním přípravku by měl být absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytů ≥ 100 x 109/l a hemoglobin ≥ 10,0 g/dl. Před následným podáním by měl být ANC ≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥ 50 x 109/l. Pokud nedojde k obnovení těchto hodnot během 6 týdnů po posledním podání přípravku Xofigo i přes podávanou standardní péči, měla by další léčba přípravkem Xofigo pokračovat pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko.
Pacienti s prokázaným ohrožením rezervy kostní dřeně, např. po předchozí cytotoxické chemoterapii a/nebo ozařování (EBRT) nebo pacienti s karcinomem prostaty s pokročilou difúzní infiltrací kostí (EOD4; “superscan”), by měli být léčeni s opatrností. Během studie fáze III byla u těchto pacientů pozorována zvýšená incidence hematologických nežádoucích účinků jako je neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.8).
Účinnost a bezpečnost cytotoxické chemoterapie podané po léčbě přípravkem Xofigo nebyly stanoveny. Omezené dostupné údaje ukazují, že pacienti dostávající chemoterapii po léčbě přípravkem Xofigo měli ve srovnání s pacienty léčených chemoterapií po podávání placeba podobný hematologický profil (viz také bod 5.1).
Crohnova choroba a ulcerózní kolitida
Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou nebyly hodnoceny. Vzhledem k tomu, že se přípravek Xofigo vylučuje stolicí, může radiace způsobit zhoršení akutního zánětlivého střevního onemocnění. Pacientům s akutním zánětlivým onemocněním střev by měl být přípravek Xofigo podán pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko.
Komprese míchy
U pacientů s neléčenou hrozící nebo přítomnou kompresí míchy by měla být léčba pomocí standardní péče, jak je klinicky indikována, dokončena před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Xofigo.
Fraktury kostí
Přípravek Xofigo zvyšuje riziko fraktur kostí. V klinické studii zvýšilo přidání přípravku Xofigo
k abirateron-acetátu a prednisonu/prednisolonu v rameni s přípravkem Xofigo výskyt fraktur přibližně trojnásobně (viz body 4.8 a 5.1). Zvýšené riziko fraktur kostí bylo zjištěno zejména u pacientů
s osteoporózou ve zdravotní anamnéze a u pacientů s méně než 6 kostními metastázami. Předpokládá se, že přípravek Xofigo se akumuluje v místech s vysokým kostním obratem, jako jsou místa degenerativního onemocnění kostí (osteoporóza) nebo s nedávnou (mikro-)frakturou zvyšující riziko fraktur. Riziko fraktur mohou dále zvyšovat jiné faktory, jako je souběžné používání steroidů.
Před zahájením podávání radia-(223Ra) je třeba pečlivě posoudit stav kostí (např. pomocí scintigrafie nebo měření minerální kostní denzity) a riziko fraktur u pacientů na začátku léčby (např. osteoporóza, méně než 6 kostních metastáz, léčba zvyšující riziko fraktur, nízký index tělesné hmotnosti) a pozorně tyto aspekty sledovat po dobu nejméně 24 měsíců. Před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Xofigo je rovněž třeba zvážit preventivní opatření, jako je použití bisfosfonátů nebo denosumabu (viz bod 4.8).
U pacientů s vysokým rizikem fraktur na začátku léčby je třeba pečlivě zvážit, zda přínos léčby převažuje možná rizika. U pacientů s frakturami kostí by měla být před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Xofigo provedena ortopedická stabilizace fraktur.
Osteonekróza čelisti
U pacientů léčených bisfosfonáty a přípravkem Xofigo nelze vyloučit zvýšené riziko vzniku osteonekrózy čelisti. Ve studii fáze III byly u 0,67 % pacientů (4/600) v rameni přípravku Xofigo ve srovnání s 0,33 % (1/301) pacientů v rameni placeba hlášeny případy osteonekrózy čelisti. Avšak všichni pacienti s osteonekrózou čelisti dostávali před nebo v průběhu léčby bisfosfonáty (např. kyselinu zoledronovou) a předchozí chemoterapii (např. docetaxel).
Sekundární maligní nádory
Přípravek Xofigo přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici u pacienta. Dlouhodobá kumulativní radiační expozice může být spojena se zvýšeným rizikem rakoviny a vrozených defektů.
Zejména může být zvýšené riziko osteosarkomu, myelodysplastického syndromu a leukémie. V klinických studiích při sledování po dobu až tří let nebyly hlášeny žádné případy rakoviny vyvolané přípravkem Xofigo.
Gastrointestinální toxicita
Přípravek Xofigo zvyšuje výskyt průjmu, nauzey a zvracení (viz bod 4.8), které mohou mít za následek dehydrataci. Je třeba pečlivě sledovat perorální příjem tekutin a hydrataci pacientů. Pacienti mají být upozorněni, aby vyhledali lékařskou pomoc, trpí-li závažným nebo déletrvajícím průjmem, nauzeou, zvracením. Pacienti, kteří vykazují známky nebo příznaky dehydratace nebo hypovolémie, mají být okamžitě léčeni.
Antikoncepce u mužů
Vzhledem k potenciálním účinkům na spermatogenezi souvisejícím s ozařováním mají být muži poučeni, aby používali účinné antikoncepční metody během léčby přípravkem Xofigo a ještě 6 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6).
Pomocné látky
V závislosti na podaném objemu tento léčivý přípravek obsahuje až 54 mg (2,35 mmol ) sodíku v jedné dávce, což odpovídá 2,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Nebyly provedeny žádné klinické studie interakcí.
Protože nemůže být vyloučena interakce s vápníkem a fosfáty, podávání přípravků s těmito látkami a/nebo vitaminem D by mělo být několik dnů před zahájením léčby přípravkem Xofigo přerušeno.
Souběžná chemoterapie s přípravkem Xofigo může mít aditivní účinky na supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Bezpečnost a účinnost chemoterapie podávané současně s přípravkem Xofigo nebyly stanoveny.
Antikoncepce u mužů
Reprodukční studie u zvířat nebyly s přípravkem Xofigo provedeny.
Vzhledem k možnosti účinků na spermatogenezi související s ozářením má být mužům doporučeno, aby používali účinné metody antikoncepce během léčby a až 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Xofigo.
Těhotenství a kojení
Přípravek Xofigo není indikován u žen. Přípravek Xofigo nemá být používán u žen, které jsou nebo mohou být těhotné nebo u kojících žen.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje u člověka o účinku přípravku Xofigo na fertilitu.
Na základě studií na zvířatech existuje potenciální riziko, že záření z přípravku Xofigo může mít potenciálně toxické účinky na mužské gonády a spermatogenezi. (viz bod 5.3). Pacienti by měli zvážit možnost konzervace spermií před léčbou.
Přípravek Xofigo nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil přípravku Xofigo vychází z dat od 600 pacientů léčených přípravkem Xofigo ve studii fáze III.
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (≥ 10 %) u pacientů léčených přípravkem Xofigo byly průjem, nauzea, zvracení, trombocytopenie a zlomenina kosti.
Nejzávažnější nežádoucí účinky byly trombocytopenie a neutropenie (viz bod 4.4 a „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky pozorované v souvislosti s podáním přípravku Xofigo jsou uvedeny v tabulce níže (viz Tabulka 1). Jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů. Pro popis určité reakce a jejich synonym a souvisejících stavů je použitý nejvhodnější termín MedDRA.
Nežádoucí účinky z klinických studií jsou klasifikovány podle jejich frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné
(≥1/10 000 až<1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem Xofigo
| Třída orgánových systémů (MedDRA) | Velmi časté | Časté | Méně časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Trombocytopenie | Neutropenie PancytopenieLeukopenie | Lymfopenie |
| Gastrointestinální poruchy | PrůjemZvracení Nauzea | ||
| Poruchy svalovéa kosterní soustavy a pojivové tkáně | Zlomenina kosti | Osteoporóza | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Reakce v místě injekce |
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zlomeniny kostí
Přípravek Xofigo zvyšuje riziko zlomenin kostí (viz bod 5.1). V klinických studiích snižovalo souběžné používání bisfosfonátů nebo denosumabu u pacientů léčených radiem-(223Ra) v monoterapii výskyt fraktur. Ke zlomeninám docházelo až 24 měsíců po podání první dávky radia-(223Ra).
Trombocytopenie a neutropenie
Trombocytopenie (všechny stupně) se vyskytla u 11,5 % pacientů léčených přípravkem Xofigo a u 5,6 % pacientů na placebu. Trombocytopenie stupně 3 a 4 byla pozorována u 6,3 % pacientů léčených přípravkem Xofigo a u 2 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4). Frekvence trombocytopenie stupně 3 a 4 byla celkově nižší u pacientů, kteří dosud nedostávali docetaxel (2,8 % pacientů léčených přípravkem Xofigo oproti 0,8 % pacientů užívajících placebo) ve srovnání s pacienty, kteří dříve dostávali docetaxel (8,9 % pacientů léčených přípravkem Xofigo oproti 2,9 % pacientů užívajících placebo). V případě pacientů s EOD4 (“superscan”) byla u 19,6 % pacientů léčených přípravkem Xofigo a u 6,7 % pacientů užívajících placebo hlášena trombocytopenie (všechny stupně). U 5,9 % pacientů léčených přípravkem Xofigo a u 6,7 % pacientů užívajících placebo byl pozorován stupeň trombocytopenie 3 a 4 (viz bod 4.4).
Neutropenie (všechny stupně) byla hlášena u 5 % pacientů léčených přípravkem Xofigo a u 1 % pacientů užívajících placebo. Neutropenie stupně 3 a 4 byla pozorována u 2,2 % pacientů léčených přípravkem Xofigo a u 0,7 % pacientů užívajících placebo. Frekvence neutropenie stupně 3 a 4 byla celkově nižší u pacientů, kteří dosud nedostávali docetaxel (0,8 % pacientů léčených přípravkem Xofigo oproti 0,8 % pacientů užívajících placebo) ve srovnání s pacienty, kteří dříve dostávali docetaxel (3,2 % pacientů léčených přípravkem Xofigo oproti 0,6 % pacientů užívajících placebo).
Ve studii fáze I se minimální hladiny neutrofilů a trombocytů objevily 2 až 3 týdny po intravenózním podání jedné dávky přípravku Xofigo.
Reakce v místě injekce
Reakce v místě injekce stupně 1 a 2, např. erytém, bolest a otok, byly hlášeny u 1,2 % pacientů léčených přípravkem Xofigo a 0 % pacientů užívajících placebo.
Sekundární maligní nádory
Přípravek Xofigo přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici u pacienta. Dlouhodobá kumulativní expozice může být spojena se zvýšeným rizikem rakoviny a vrozených defektů. Zejména riziko osteosarkomu, myelodysplastického syndromu a leukémie může být zvýšeno. V klinických studiích při sledování po dobu až tří let nebyly hlášeny žádné případy malignity související s přípravkem Xofigo.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Během klinických studií nebyly hlášeny žádné případy neúmyslného předávkování přípravkem Xofigo.
Neexistuje specifické antidotum. V případě neúmyslného předávkování by měla být provedena obecná podpůrná opatření, včetně monitorování možné hematologické a gastrointestinální toxicity.
V klinické studii fáze I při hodnocení jednotlivých dávek přípravku Xofigo o aktivitě až do výše 276 kBq na kilogram tělesné hmotnosti nebylo pozorováno žádné omezení dávky způsobené toxicitou.
Farmakologické vlastnosti - XOFIGO 1100KBQ/ML
Farmakoterapeutická skupina: terapeutická radiofarmaka, jiná terapeutická radiofarmaka, jiná různá terapeutická radiofarmaka, ATC kód: V10XX03.
Mechanismus účinku
Přípravek Xofigo je léčivo emitující terapeutické alfa částice.
Aktivní složka radium-(223Ra) (jako radium-(223Ra)-dichlorid) napodobuje vápník a je selektivně cílená na kost, konkrétně na oblasti kostních metastáz tím, že tvoří komplexy s kostním minerálem hydroxyapatitem. Vysoký lineární energetický přenos alfa zářičů (80 keV/µm) vede k vysoké frekvenci zlomů dvojité šroubovice DNA v sousedních nádorových buňkách, což má za následek silný cytotoxický účinek. Další účinky na nádorové mikroprostředí včetně osteoblastů a osteoklastů také přispívají k účinnosti in vivo. Dosah alfa částice z radia-(223Ra) je menší než 100 µm (méně než 10 průměrů buňky), což minimalizuje poškození zdravé sousední tkáně.
Farmakodynamické účinky
Ve srovnání s placebem došlo k významnému rozdílu ve prospěch přípravku Xofigo u všech pěti sérových biomarkerů kostního obratu hodnocených v randomizované studii fáze II (markery novotvorby kostí: kostní alkalická fosfatáza [ALP], celková ALP a prokolagen I N propeptid [PINP], markery kostní resorpce: C- terminální zesítěný telopeptid kolagenu typu I/sérový C-terminální zesítěný telopeptid kolagenu typu I [S- CTX-I] a zesítěný C-telopeptid kolagenu typu I [ICTP]).
Srdeční elektrofyziologie/prodloužení QT intervalu
Po intravenózní injekci přípravku Xofigo nebyly ve srovnání s placebem v podskupině 29 pacientů ve studii fáze III (ALSYMPCA) pozorovány žádné významné účinky na prodloužení QTc.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo byly hodnoceny ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III s vícečetnými dávkami (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1) u kastračně rezistentního karcinomu prostaty se symptomatickými kostními metastázami. Pacienti s viscerálními metastázami a maligní lymfadenopatií přesahující velikost 3 cm byli vyloučeni.
Primární cílový ukazatel účinnosti bylo celkové přežití. Hlavní sekundární cílové ukazatele zahrnovaly dobu do objevení se symptomatických kostních příhod (SSE), dobu do progrese hodnot celkové alkalické fosfatázy (ALP), dobu do progrese prostatického specifického antigenu (PSA), odpověď hodnoty celkové ALP a normalizace celkové ALP.
V mezním datu předem plánované průběžné analýzy (konfirmační analýza) bylo randomizováno celkem 809 pacientů v poměru 2:1 na léčbu přípravkem Xofigo 55 kBq/kg podávaného intravenózně každé 4 týdny po dobu 6 cyklů (N = 541) plus nejlepší standardní péče nebo na léčbu placebem plus nejlepší standardní péče (N = 268). Nejlepší standardní péče zahrnovala např. lokální zevní radioterapii, bisfosfonáty, kortikosteroidy, antiandrogeny, estrogeny, estramustin nebo ketokonazol.
Aktualizovaná deskriptivní analýza bezpečnosti a celkového přežití byla provedena u 921 randomizovaných pacientů před cross-over (tj. pacientům ve skupině placeba bylo nabídnuto převedení na léčbu přípravkem Xofigo).
Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění (populace pro průběžnou analýzu) byly podobné mezi skupinami přípravku Xofigo a placeba a jsou uvedeny níže pro přípravek Xofigo:
-
průměrný věk pacientů byl 70 let (rozmezí 49 až 90 let),
-
87 % zařazených pacientů mělo skóre výkonnostního stavu ECOG 0-1,
-
41 % dostávalo bisfosfonáty,
-
42 % pacientů nedostávalo předtím docetaxel, protože byli považováni za nevhodné nebo odmítli léčbu docetaxelem,
-
46 % pacientů nemělo žádnou bolest nebo bolest stupně 1 na škále WHO (asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí) a 54 % mělo bolest stupně 2-3 na škále WHO,
-
16 % pacientů mělo < 6 kostních metastáz, 44 % pacientů mělo mezi 6 a 20 kostními metastázami, 40 % pacientů mělo více než 20 kostních metastáz nebo superscan.
Během léčebné fáze dostalo 83 % pacientů agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) a 21 % pacientů dostávalo konkomitantně antiandrogeny.
Výsledky jak průběžné, tak aktualizované analýzy odhalily, že celkové přežití bylo významně delší u pacientů léčených přípravkem Xofigo plus nejlepší standardní péčí ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo plus nejlepší standardní péči (viz tabulka 2 a obrázek 2). Ve skupině s placebem byl pozorován vyšší výskyt úmrtí z jiné příčiny než karcinom prostaty (26/541, 4,8 % v ramenu s přípravkem Xofigo ve srovnání s 23/268, 8,6 % v ramenu s placebem).
Tabulka 2: Výsledky přežití z klinické studie fáze III ALSYMPCA
Xofigo Placebo Průběžná analýza N = 541 N = 268 Počet (%) úmrtí 191 (35,3 %) 123 (45,9 %) Střední doba přežití (měsíce) (95% CI) 14,0 (12,1-15,8) 11,2 (9,0-13,2) Poměr rizikb (95% CI) 0,695 (0,552-0,875) p-hodnotaa (dvoustranná) 0,00185 Aktualizovaná analýza N = 614 N = 307 Počet (%) úmrtí 333 (54,2 %) 195 (63,5 %) Střední doba přežití (měsíce) (95% CI) 14,9 (13,9-16,1) 11,3 (10,4-12,8) Poměr rizikb (95% CI) 0,695 (0,581-0,832) CI = interval spolehlivosti
a Studie ALSYMPCA fáze 3 byla ukončena pro účinnost po průběžné analýze. Aktualizovaná analýza je uvedena pouze pro deskriptivní účely, p-hodnota není uvedena.
b Poměr rizik (Xofigo vs placebo) < 1 ve prospěch přípravku Xofigo.
Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití (aktualizovaná analýza)
Pravděp odobnos
t přežití
Počet pacientů v riziku
Čas (měsíce)
Léčba Xofigo Placebo
Výsledky průběžné analýzy a aktualizovaná analýza také ukázaly významné zlepšení ve všech hlavních sekundárních cílových ukazatelích v rameni s přípravkem Xofigo ve srovnání s ramenem placeba (viz tabulka 3). Údaje doby do příhody pro progresi ALP byly podpořeny statisticky významnou výhodou s ohledem na normalizaci ALP a odpovědi ALP v týdnu 12.
Tabulka 3: Sekundární cílové ukazatele účinnosti z klinické studie fáze III ALSYMPCA (průběžná analýza)
| Incidence | Analýza doby do příhody (95% CI) | |||||||
| [počet (%) pacientů] | [medián počet měsíců] | Poměr rizik< 1 ve prospěch přípravku Xofigo | p-hodnota | |||||
| XofigoN = 541 | PlaceboN = 268 | XofigoN = 541 | PlaceboN = 268 | |||||
| Symptomatická kostní příhoda (SSE) | SSE kompozitní cílový ukazatel a | 132(24,4 %) | 82(30,6 %) | 13,5(12,2–19,6) | 8,4(7,2 – NE)b | 0,610(0,461 – 0,807) | 0,00046 | |
| Složky SSE | Zevní radioterapie pro úlevu od bolesti | 122(22,6 %) | 72(26,9 %) | 17,0(12,9–NE) | 10,8(7,9 – NE) | 0,649(0,483 – 0,871) | 0,00375 | |
| Komprese míchy | 17(3,1 %) | 16(6,0 %) | NE | NE | 0,443(0,223 – 0,877) | 0,01647 | ||
| Chirurgická intervence | 9(1,7 %) | 5(1,9 %) | NE | NE | 0,801(0,267 – 2,398) | 0,69041 | ||
| Fraktury kostí | 20(3,7 %) | 18(6,7 %) | NE | NE | 0,450(0,236 – 0,856) | 0,01255 | ||
| Celková progrese dle ALP c | 79(14,6 %) | 116(43,3 %) | NE | 3,7(3,5 – 4,1) | 0,162(0,120 – 0,220) | < 0,00001 | ||
| Progrese dle PSA d | 288(53,2 %) | 141(52,6 %) | 3,6(3,5 – 3,7) | 3,4(3,3 – 3,5) | 0,671(0,546 – 0,826) | 0,00015 | ||
ALP = alkalická fosfatáza; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; PSA = prostatický specifický antigen; SSE = symptomatická kostní příhoda
a Definováno jako výskyt čehokoli z následujících: zevní radioterapie pro úlevu od bolesti nebo patologická fraktura nebo komprese míchy nebo ortopedicko-chirurgická intervence související s nádorem
b bez možnosti odhadu díky nedostatečným příhodám po mediánu
c Definované jako ≥ 25% zvýšení ve srovnání s výchozím stavem/nadir.
d Definované jako ≥ 25% zvýšení a zvýšení absolutní hodnoty o ≥ 2 ng/ml ve srovnání s výchozím stavem/nadir.
Analýza přežití u podskupiny
Analýza přežití u podskupiny ukázala konzistentní přínos v přežití u léčby přípravkem Xofigo nezávisle na konkomitantním podávání bisfosfonátů při randomizaci a před použitím docetaxelu.
U podskupin pacientů s méně než 6 metastázami (HR [poměr rizik] pro radium-(223Ra) vs. placebo 0,901; 95% CI [0,553-1,466], p=0,674) nebo s celkovou hladinou alkalické fosfatázy (ALP) na začátku léčby
< 220 U/l (HR 0,823; 95% CI [0,633-1,068], p=0,142) ve fázi III studie ALSYMPCA nebylo možno prokázat statisticky významný přínos léčby pro celkové přežití. Je tedy možné, že u pacientů s nízkým výskytem osteoblastické aktivity z kostních metastáz může být účinnost snížená.
Kvalita života
Kvalita života související se zdravím (HRQOL) byla hodnocena v klinické studii fáze III ALSYMPCA pomocí specifických dotazníků: EQ-5D (obecný dotazník) a FACT-P (dotazník specifický pro karcinom prostaty). U obou skupin došlo ke zhoršení kvality života. Při léčbě přípravkem Xofigo v porovnání
s placebem byl pokles kvality života během léčebného období pomalejší, což bylo hodnoceno pomocí EQ- 5D utility index score (-0,040 versus – 0,109; p=0,001), EQ-5D self-reported Visual Analogue health status scores (VAS) (-2,661 versus -5,860; p=0,018) a FACT P total score (-3,880 versus -7,651, p= 0,006), avšak nebylo dosaženo publikovaných minimálně významných rozdílů. Existují pouze omezené důkazy, že pomalejší zhoršování HRQOL přesahuje léčebné období.
Úleva od bolesti
Výsledky z klinické studie fáze III ALSYPMCA týkající se doby do léčby zevní radioterapií pro úlevu od bolesti (EBRT) a menšího množství pacientů udávajících bolest kostí jako nežádoucí příhodu ve skupině přípravku Xofigo ukazují na pozitivní účinek na bolest kostí.
Následná léčba cytotoxickými látkami
V průběhu studie ALSYMPCA s randomizací 2:1 dostalo 93 (15,5 %) pacientů ve skupině přípravku Xofigo a 54 (17,9 %) pacientů ve skupině placeba cytotoxickou chemoterapii v různých dobách po poslední léčbě. Mezi dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v hematologických laboratorních hodnotách.
Kombinace s abirateronem a prednisonem/prednisolonem
Klinická účinnost a bezpečnost léčby zahájené současně přípravkem Xofigo, abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem byla hodnocena v randomizované, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III (studie ERA-223) u 806 chemoterapií dosud neléčených pacientů s asymptomatickým nebo mírně symptomatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty s kostními metastázami. Studie byla brzy odslepena na základě doporučení nezávislé komise monitorující data (Independent Data Monitoring Committee). V průběžné analýze byl pozorován zvýšený výskyt zlomenin (28,6 % vs. 11,4 %) a snížená střední doba přežití (30,7 měsíce vs. 33,3 měsíce, HR 1,195, 95% CI [0,950–1,505], p=0,13) u pacientů dostávajících přípravek Xofigo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo v kombinaci s abirateron-acetátem a prednisonem/prednisolonem.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xofigo u všech podskupin pediatrické populace při léčbě všech stavů zařazených do kategorie maligních novotvarů (kromě nádorů centrálního nervového systému, hematopoetických nádorů a novotvarů lymfatických tkání) a při léčbě mnohočetného myelomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Obecný úvod
Údaje o farmakokinetice, biodistribuci a dozimetrii byly získány ze tří studií fáze I. Farmakokinetické údaje byly získány od 25 pacientů při aktivitách od 51 do 276 kBq/kg. Údaje o farmakokinetice, biodistribuci a dozimetrii byly získány od 6 pacientů při aktivitě 110 kBq/kg podávané dvakrát s odstupem 6 týdnů a od 10 pacientů při aktivitě 55, 110 nebo 221 kBq/kg.
Absorpce
Přípravek Xofigo se podává v intravenózní injekci a proto má 100 % biologickou dostupnost. Distribuce a absorpce v orgánech
Po intravenózní injekci je radium-(223Ra) rychle eliminováno z krve a ukládá se primárně do kostí a kostních metastáz nebo se vylučuje do střeva.
Patnáct minut po aplikaci injekce zůstalo asi 20 % podané aktivity v krvi. Za 4 hodiny zůstalo v krvi asi 4 % podané aktivity a 24 hodin po aplikaci injekce aktivita klesla na méně než 1 %. Distribuční objem byl vyšší než objem krve, což ukazuje na distribuci do periferních kompartmentů.
10 minut po aplikaci injekce byla aktivita pozorována v kostech a ve střevě. Za 4 hodiny po injekci bylo průměrné procento radioaktivní dávky přítomné v kostech a střevě přibližně 61 % a 49 %.
Za 4 hodiny po aplikaci injekce nebylo pozorováno žádné významné vychytávání v jiných orgánech, jako jsou srdce, játra, ledviny, močový měchýř a slezina.
Biotransformace
Radium-(223Ra) je izotop, který se rozpadá a není metabolizován. Eliminace
Eliminace ve stolici je hlavní cestou eliminace z těla. Asi 5 % je vyloučeno v moči a neexistuje žádný důkaz vylučování hepatobiliární cestou.
Celotělové měření 7 dnů po aplikaci injekce (po úpravě vzhledem k rozpadu) ukazuje, že průměrně 76 % podané aktivity bylo vyloučeno z těla. Rychlost eliminace radia-(223Ra)-dichloridu z gastrointestinálního traktu je ovlivněna vysokou variabilitou intestinálního tranzitu napříč populací s normálním rozmezím vyprazdňování jednou denně až jednou týdně.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika radia-(223Ra)-dichloridu byla lineární v hodnoceném rozmezí aktivity (51 až 276 kBq/kg). Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo nebyla hodnocena u dětí a dospívajících do 18 let věku.
Farmaceutické údaje - XOFIGO 1100KBQ/ML
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávání radiofarmak má být v souladu s národními předpisy pro radioaktivní látky.
Bezbarvá skleněná injekční lahvička třídy I uzavřená šedým brombutylovým pryžovým uzávěrem s fólií z ethylen-tetrafluorethylenu (ETFE) nebo bez ní, obojí uzavřené hliníkovým pertlem, obsahující 6 ml injekčního roztoku.
Injekční lahvička je uložena v olověné nádobě.
Obecná upozornění
Radiofarmaka by měla být přijímána, používána a podávána pouze oprávněnými osobami v určených klinických podmínkách. Jejich příjem, uchovávání, používání, manipulace a likvidace podléhají předpisům a/nebo příslušným povolením kompetentního úředního orgánu.
Manipulace s radiofarmaky by měla být prováděna tak, aby odpovídala jak požadavkům na radiační bezpečnost, tak požadavkům na farmaceutickou kvalitu. Měla by být použita vhodná aseptická opatření.
Radiační ochrana
Gama záření související s rozpadem radia-(223Ra) a jeho rozpadových produktů umožňuje měření radioaktivity přípravku Xofigo a detekci kontaminace pomocí standardních nástrojů.
Podávání radiofarmak představuje riziko pro ostatní osoby v důsledku zevního ozáření nebo kontaminace močí, stolicí, zvratky apod. Musí být proto přijata opatření pro radiační ochranu v souladu s národními a lokálními předpisy. Při manipulaci s materiály, jako je ložní prádlo, které přicházejí do kontaktu s takovými tělesnými tekutinami, je třeba postupovat s opatrností. Ačkoli je radium-(223Ra) převážně alfa zářič, s rozpadem radia-(223Ra) a jeho radioaktivními rozpadovými izotopy je spojeno gama a beta záření. Expozice externímu záření související s manipulací s dávkami pro pacienta je podstatně nižší ve srovnání s dalšími radiofarmaky určenými pro terapeutické použití, protože podávaná radioaktivita bude obvykle nižší než
8 MBq. Avšak pro minimalizaci radiační expozice je v souladu s principem ALARA („As Low As Reasonably Achievable“) doporučováno minimalizovat dobu strávenou v radiačních prostorech, maximalizovat vzdálenost od radiačních zdrojů a používat odpovídající stínění.
Veškeré nepoužité radiofarmakum nebo odpad musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky. S veškerým materiálem použitým při přípravě nebo podání přípravku Xofigo je třeba nakládat jako s radioaktivním odpadem.
