SEPHIENCE 250MG Perorální prášek v sáčku

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; Trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX28

Mechanismus účinku

Sepiapterin je přirozeným prekurzorem enzymatického kofaktoru BH4, kritického kofaktoru fenylalaninhydroxylázy (PAH). Sepiapterin působí jako duální farmakologický chaperon (sepiapterin a BH4, každý se svou vlastní vazebnou afinitou k variantě PAH), včetně variant PAH, které se běžně nacházejí u PKU a o nichž je známo, že jsou necitlivé na BH4, a tak zlepšuje aktivitu defektního enzymu PAH, čímž se dosahuje intracelulárně vysoké koncentrace BH4. Tím, že sepiapterin zvyšuje konformační stabilitu nesprávně poskládaného enzymu PAH a zvyšuje intracelulární koncentrace BH4, je schopen účinně snižovat hladiny fenylalaninu v krvi.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost sepiapterinu byla hodnocena ve čtyřech klinických studiích u pacientů s PKU.

Studie 1 (PTC923-MD-003-PKU) byla dvoudílná, globální, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie se 157 pacienty s PKU všech věkových skupin.

V 1. části studie se zkoumala odpověď na sepiapterin při 14denní otevřené léčbě sepiapterinem následované minimálně 14denním vymýváním sepiapterinu. Dále 73,1 % (114/156) účastníků studie prokázalo ≥ 15% snížení hladiny fenylalaninu v krvi v odpovědi na sepiapterin. Dávka sepiapterinu u pacientů ve věku ≥ 2 let byla 60 mg/kg/den.

Subjekty byly poučeny, aby pokračovaly ve své obvyklé stravě beze změny.

Pacienti ve věku ≥ 2 let, u nichž došlo k ≥ 15% snížení hladin fenylalaninu v krvi, byli klasifikováni jako pacienti s odpovědí a pokračovali do 2. části (n = 110). Po vymývacím období z 1. části byli pacienti randomizováni rovnoměrně buď do skupiny se sepiapterinem 20 mg/kg/den v 1. a 2. týdnu, 40 mg/kg/den v 3. a 4. týdnu, 60 mg/kg/den v 5. a 6. týdnu (n = 56), nebo do skupiny s placebem

(n = 54) po dobu 6 týdnů. Primární účinnost byla hodnocena pomocí průměrné změny hladin fenylalaninu v krvi od výchozího stavu do 5. a 6. týdne ve skupině léčené sepiapterinem ve srovnání s průměrnou změnou ve skupině s placebem u pacientů, u kterých se během 1. části prokázalo ≥ 30% snížení hladin fenylalaninu v krvi. Ve 2. části byly demografické údaje mezi 2 léčebnými rameny dobře vyvážené (tabulka 7). Medián věku v době informovaného souhlasu byl 14 let (rozmezí: 2–54) a účastníci byli z hlediska rasy převážně běloši (91,8 %). Více než polovina (65,5 %) ze 110 účastníků měla PKU diagnostikovanou při narození a většina (82,7 %) měla „biochemicky definovanou“ neklasickou PKU.

Tabulka 7: Demografické údaje a výchozí charakteristiky

SD = směrodatná odchylka

Rozdíl mezi 2 léčebnými skupinami byl statisticky významný (p < 0,0001) (tabulka 8).

Tabulka 8: Průměrná změna hladin Phe v krvi od výchozího stavu do 5. týdne a 6. týdne v

2. části (soubor primární analýzy s poklesem Phe od výchozího stavu ≥ 30 % během 1. části)

IS – interval spolehlivosti; LS – nejmenší čtverce; MMRM – smíšený model pro opakovaná měření; Phe – fenylalanin; SD – směrodatná odchylka; SE – standardní chyba

* Výchozí stav je průměr hladin Phe v krvi v -1. a 1. den ve 2. části.

** Koncentrace Phe v krvi byly založeny na průměrných hodnotách v 5. a 6. týdnu.

Průměry LS, standardní chyby, intervaly spolehlivosti a p-hodnoty byly získány z MMRM se změnou Phe v krvi od výchozího stanovení do stanovení po výchozím stanovení jako proměnnou odpovědi a s fixními efekty pro léčbu, výchozí Phe v krvi, výchozí stratum Phe, návštěvu a interakci mezi léčbou a návštěvou.

Podobné odpovědi byly pozorovány v populaci pacientů s klasickou PKU (cPKU), s 69% snížením hladiny fenylalaninu v krvi v 6. týdnu u subjektů užívajících sepiapterin (n = 6) oproti zvýšení o 3 % po placebu (n = 9).

Studie 2 (PKU-002) bylo randomizované, dvojitě zkřížené, otevřené, aktivně kontrolované, ověřovací klinické hodnocení fáze 2 sepiapterinu u pacientů s PKU.

Studie sestávala ze 6 sekvenčních skupin po 4 pacientech na skupinu, celkem tedy 24 pacientů. Jednotlivé sekvenční skupiny byly randomizovány k užívání 7denní léčby sepiapterinem v dávce 60 mg/kg/den, sepiapterinem v dávce 20 mg/kg/den a sapripeterin-dihydrochloridem v dávce

20 mg/kg/den, v náhodném pořadí a následované 7denním vymývacím obdobím po každé léčbě. Předběžná účinnost byla hodnocena podle snížení koncentrací fenylalaninu v krvi. Výsledky primární analýzy průměrné týdenní účinnosti prokázaly, že léčba sepiapterinem vedla ke snížení koncentrací fenylalaninu v krvi ve srovnání s výchozím stavem, které bylo statisticky významné pro všechny druhy léčby (n = 24). Ve srovnání s pacienty užívajícími sapropterin v dávce 20 mg/kg/den došlo u většího podílu pacientů léčených sepiapterinem bez ohledu na dávku ke snížení plazmatické hladiny fenylalaninu nejméně o 10 %, 20 % a 30 %. Ve srovnání se sapripeterinem v dávce 20 mg/kg/den dosáhlo více pacientů užívajících sepiapterin v dávce 60 mg/kg/den normalizovaných plazmatických koncentrací fenylalaninu (< 120 μmol/l) a hladin fenylalaninu v krvi v cílovém rozmezí

(≤ 360 μmol/l). U subjektů s cPKU vedla léčba sepiapterinem (60 mg/kg/den) k významnému snížení koncentrace fenylalaninu v krvi oproti výchozímu stavu.

Studie 3 (PTC923-MD-004-PKU) je probíhající, multicentrická, otevřená studie fáze 3 hodnotící bezpečnost a snášenlivost fenylalaninu během dlouhodobé léčby sepiapterinem u pacientů s PKU. V ní dostalo 169 pacientů léčbu sepiapterinem v dávce 7,5 mg/kg denně u účastníků ve věku 0 až

< 6 měsíců, 15 mg/kg u účastníků ve věku 6 až < 12 měsíců, 30 mg/kg u účastníků ve věku 12 měsíců až < 2 roky nebo 60 mg/kg u účastníků ve věku ≥ 2 roky. Průběžné údaje naznačují, že denní podávání sepiapterinu je spojeno s přibližně 2,3násobným zvýšením průměrné denního příjmu fenylalaninu (27,6 mg/kg/den ve výchozím stavu oproti 62,5 mg/kg/den ve 26. týdnu) při zachování hladin fenylalaninu < 360 μmol/l. Většina subjektů dosáhla alespoň 15% (76,7 % účastníků) nebo 30%

(67,4 % účastníků) snížení hladiny fenylalaninu v krvi (obrázek 1).

Obrázek 1: Průměrný (SD) příjem Phe ve stravě v průběhu času během hodnocení tolerance Phe ve stravě (soubor pro analýzu tolerance Phe ve stravě)

81

92 90 87 86

94

91 91

91 92

98

102 96 97

100

80

60

40

20

0

Příjem Phe ve stravě

Phe – fenylalanin; PKU – fenylketonurie; RDA – doporučená denní dávka; SD – směrodatná odchylka;

T – týden

Poznámka: Výchozí stav je definován jako průměr denního příjmu Phe ve stravě (mg/kg/den) v 1. měsíci. RDA je 0,8 g proteinu/kg, což je ekvivalent přibližně 40 mg/kg/den Phe. Výchozí hodnota hladin Phe v krvi je průměrná hodnota z období před hodnocením v týdnech 1–2. 1 g proteinu je ekvivalent přibližně 50 mg Phe.

Z těchto údajů vyplývá, že léčba sepiapterinem může umožnit zmírnění vysoce restriktivní diety, kterou musí pacienti s PKU dodržovat.

Studie 4 (PTC923-PKU-301) byla dvoudílná, otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, dvojitě zkřížená studie fáze 3 hodnotící sepiapterin oproti sapropterinu u účastníků s PKU ve věku

≥ 2 roky.

V první části studie účastníci podstoupili 14denní otevřenou léčbu sepiapterinem v dávce

60 mg/kg/den, na jejímž základě se u nich hodnotila odpověď na léčbu, která se definuje jako ≥ 20% snížení hladiny fenylalaninu v krvi oproti výchozímu stavu. Z 82 účastníků se odpověď dostavila u 67 (81,7 %), kteří dosáhli průměrného snížení hladiny fenylalaninu o 415,5 μmol/l (59,1% snížení oproti výchozímu stavu). Z nich se 62 účastníků kvalifikovalo do druhé části, v níž byli randomizováni do dvou sekvenčních skupin: sapropterin – sepiapterin (n = 30) nebo sepiapterin – sapropterin (n = 32), přičemž po každé léčbě následovalo 14denní vymývací období. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti ve druhé části byla průměrná změna hladiny fenylalaninu v krvi od výchozího stavu do 3.

a 4. týdne. Primární analýza ukázala statisticky významný rozdíl mezi léčbami, přičemž u účastníků,

u nichž se v první části prokázalo ≥ 30% snížení hladiny fenylalaninu, bylo lepšího výsledku dosaženo dávkou 60 mg/kg/den sepiapterinu než dávkou 20 mg/kg/den sapropterinu (p < 0,0001). Léčba sepiapterinem vedla k rychlému a setrvalému snížení hladin fenylalaninu. Dvacátý osmý den léčby byl průměr LS změny hladiny fenylalaninu v krvi od výchozího stavu do 3. a 4. týdne -437,0 μmol/l

u sepiapterinu a -256,6 μmol/l u sapropterinu, přičemž průměr LS rozdílu mezi léčbami

byl -180,4 μmol/l (p < 0,0001). U účastníků s odpovědí na BH⁴ se průměrná absolutní koncentrace fenylalaninu snížila ze 775,9 na 323,7 µmol/l u sepiapterinu oproti snížení z 854,1 na 552 µmol/l

u sapropterin-dihydrochloridu (průměr LS rozdílu: -214 µmol/l [95 % IS: -274,1, -153,9]; p < 0,0001). U pacientů, kteří při vstupu do studie užívali BH4, se průměrná absolutní koncentrace fenylalaninu snížila z 842,6 na 370,9 µmol/l u sepiapterinu oproti snížení z 910,8 na 629,0 µmol/l u

sapropterin-dihydrochloridu (průměr LS rozdílu: -248,5 µmol/l [95 % IS: -320,5, -176,5]; p < 0,0001). Sepiapterin prokázal statisticky významně vyšší snížení hodnoty primárního cílového ukazatele oproti sapropterinu v celkové populaci, což umožňuje většímu podílu pacientů dosáhnout cílových hladin fenylalaninu v krvi.

Subjekty s anamnézou alergií nebo nežádoucích účinků na syntetický BH4 byly z klinických hodnocení vyloučeny.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Sephience u jedné nebo více podskupin pediatrické populace HPA (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Absorpce

Po perorálním podání se sepiapterin rychle absorbuje a vrcholové plazmatické koncentrace se vyskytují přibližně za 1 až 3 hodiny a rychle (obecně do 12 hodin) klesají pod limit stanovitelnosti (0,75 ng/ml). Maximální koncentrace sepiapterinu v plazmě (Cmax) byla přibližně 2,80 ng/ml po podávání dávky 60 mg/kg/den po dobu 7 dnů s vysokotučnou vysokokalorickou stravou. Po opakovaném podávání nebyla pozorována žádná akumulace sepiapterinu.

Plazmatický sepiapterin je extenzivně metabolizován a vytváří farmakologicky aktivní metabolit BH4. Zdánlivý terminální poločas BH4 je přibližně 5 hodin. Jak Cmax BH4, tak jeho plocha pod křivkou koncentrace-čas od času nula do 24 hodin se po podání dávky (AUC0–24h) zvyšovaly s dávkou, přičemž když byla dávka sepiapterinu nad 20 mg/kg, zvýšení bylo menší než úměrné dávce. Po opakovaných dávkách sepiapterinu až do 60 mg/kg po dobu 7 dnů nedochází k akumulaci BH4.

Vliv stravy

Když byl sepiapterin podáván s nízkotučnou, nízkokalorickou stravou v rozmezí dávek 20 až

60 mg/kg, expozice BH4 byly 1,69 až 1,72násobně vyšší z hlediska Cmax a 1,62 až 1,73násobně vyšší z

hlediska AUC0–24h ve srovnání s podáváním nalačno. Když byl sepiapterin podáván s vysoce tučnou, vysoce kalorickou stravou, expozice BH4 byly 2,21 až 2,26krát vyšší z hlediska Cmax a 2,51 až 2,84krát vyšší z hlediska AUC0–24h ve srovnání s podáváním nalačno.

Sepiapterin lze užívat s jakýmkoli jídlem kdykoli během dne, ve stejnou dobu každý den. Distribuce

Vazba sepiapterinu nebo BH4 na plazmatické proteiny je nízká a většina sepiapterinu a BH4 v plazmě může mít farmakologické účinky. Studie in vitro ukazují, že sepiapterin je vázán (průměrně 15,4 %) na plazmatické proteiny v přítomnosti 0,1 % dithiothreitolu v rozmezí koncentrací 0,1 až 10 μM. BH4 byl v 41,3 % (při 2 μmol), 33,0 % (při 5 μmol) a 24,1 % (při 15 μmol) vázán na protein v lidské plazmě v přítomnosti 0,5 % β-merkaptoethanolu.

U zdravých subjektů byla po opakovaném perorálním podání sepiapterinu pozorována zvýšená koncentrace BH4 v mozkomíšním moku.

Biotransformace

Sepiapterin je metabolizován SR/karbonylreduktázou a DHFR dvoustupňovým jednosměrným procesem za vzniku BH4. Předpokládá se, že metabolismus tohoto BH4 probíhá stejnou cestou jako endogenní BH4, který se oxiduje a zároveň působí jako koenzym pro hydroxylázy aromatických aminokyselin, jako je PAH, tyrosinhydroxyláza, tryptofanhydroxyláza a alkylglycerolmonooxygenáza a syntáza oxidu dusnatého, přičemž některé metabolity, jako je 4α-hydroxy-tetrahydrobiopterin a chinonoid dihydrobiopterin, by mohly být recyklovány k regeneraci BH4 zprostředkované pterin-4α-karbamindehydraminázou a dihydropteridinreduktázou.

Po jednorázové perorální dávce ¹⁴C-sepiapterinu byl u člověka pozorován extenzivní metabolismus sepiapterinu. Hlavní metabolická dráha zahrnovala oxidaci/dehydrogenaci, redukci/oxidaci, oxidativní deaminaci, dehydrataci, štěpení postranního řetězce, methylaci atd., a to samostatně nebo v kombinaci.

Eliminace

Po perorálním podání zdravým osobám byl sepiapterin rozsáhle metabolizován na metabolity vylučované převážně stolicí. Koncentrace sepiapterinu v plazmě po Cmax rychle poklesla pod limit stanovitelnosti, obvykle do 12 hodin po podání dávky. Koncentrace BH4 v plazmě klesala po Cmax monoexponenciálně. Terminální poločas byl přibližně 5 hodin.

Po jednorázové perorální dávce ¹⁴C-sepiapterinu dospělým zdravým subjektům byla do 240 hodin zjištěna průměrná hodnota 6,71 % podané dávky radioaktivity v moči a 26,18 % ve stolici s celkovou kombinovanou návratností 32,9 %. Většina radioaktivity byla obnovena během prvních 48 hodin po podání dávky (28,2 %). Celková renální clearance radioaktivity odvozená od ¹⁴C-sepiapterinu byla 1,54 l/h (25,6 ml/min). Ve studii in vitro s použitím lidské střevní mikroflóry byla potvrzena tvorba těkavých metabolitů sepiapterinu v gastrointestinálním traktu.

Zvláštní populace

Věk

Do klinických hodnocení fáze 3 byli zařazeni pacienti s PKU všech věkových skupin. S výjimkou alometrického účinku na clearance a distribuční objem nebyl v populační FK studii zjištěn žádný další účinek závislý na věku.

Etnický původ a rasa

U asijských subjektů byly pozorovány vyšší expozice BH4. V japonské etno-bridgingové studii byly při rozmezí dávek sepiapterinu 20 až 60 mg/kg pozorovány o 10 % až 24 % vyšší AUC0–last a o 14 % až 29 % vyšší Cmax BH4 u Japonců ve srovnání s nejaponskými subjekty.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly FK a bezpečnost sepiapterinu zkoumány.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly FK a bezpečnost sepiapterinu zkoumány. Lékové interakce

Studie in vitro

Ze studií in vitro vyplývá, že sepiapterin a BH4 pravděpodobně nebudou aktéry metabolismu zprostředkovaného CYP450.

Sepiapterin in vitro neinhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4.

Studie in vivo

U zdravých subjektů se při současném podávání sepiapterinu (20 mg/kg) s jednorázovou dávkou inhibitoru proteinu rezistence vůči rakovině prsu (BCRP) kurkuminu (2 g) mírně zvýšila expozice BH4. Celkové odhadované poměry geometrického průměru (GMR) (90% IS) pro Cmax BH4 a plochu pod křivkou koncentrace v čase od nuly do času posledního kvantifikovatelného měření (AUC0-last) při současném podávání sepiapterinu s kurkuminem ve srovnání se samotným sepiapterinem byly 1,24 (1,15–1,33), resp. 1,20 (1,13 1,28). Toto mírné zvýšení není považováno za klinicky relevantní.

Současné podávání jedné dávky sepiapterinu v maximální terapeutické dávce 60 mg/kg se substrátem BCRP rosuvastatinem (10 mg) nemělo na FK rosuvastatinu žádný vliv. Celkové odhadované GMR (90 % IS) pro Cmax a AUC0–last rosuvastatinu při současném podávání rosuvastatinu se sepiaterinem ve srovnání se samotným rosuvastatinem byly 1,13 (1,00–1,28) a 1,02 (0,93–1,13).

Mikrokrystalická celulóza (E 460) Isomalt (E 953)

Mannitol (E 421)

Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Xanthanová klovatina (E 415)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý nebo koloidní oxid křemičitý (E 551) Sukralóza (E 955)

Magnesium-stearát (E 470)

Neuplatňuje se.

3 roky.

Po rekonstituci

Každá připravená dávka má být podána ihned po rekonstituci. Pokud nebyl rekonstituovaný roztok použit do 24 hodin, když byl uchováván v chladničce (2 °C až 8 °C) nebo do 6 hodin, když byl uchováván při teplotě nižší než 25 °C, je třeba jej zlikvidovat.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

Tepelně utěsněný laminovaný hliníkový sáček:

Polyethylentereftalát, bílý extrudovaný polyethylen (vazba polyester/fólie), hliníková fólie (bariéra proti vlhkosti) a tepelně utěsněná ionomerní pryskyřice (lepidlo).

Jedna krabička obsahuje 30 sáčků s jednotkovou dávkou.

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pokyny pro enterální podání výživovou sondou

1. Před podáním se ujistěte, že enterální výživová sonda (velikost 6 Fr nebo 8 Fr) není ucpaná.

2. Propláchněte enterální výživovou sondu 10 ml vody.

3. Podejte požadovanou dávku perorálního prášku přípravku Sephience do 30 minut od smíchání (viz bod 4.2).

4. Propláchněte enterální výživovou sondu minimálně 5 ml (sonda o velikosti 6 Fr) nebo 15 ml (sonda o velikosti 8 Fr) vody a tekutinu získanou propláchnutím podejte.