TRECONDI 1G Prášek pro infuzní roztok

Treosulfan v kombinaci s fludarabinem je indikován jako součást přípravné léčby před transplantací allogenních hematopoetických kmenových buněk (allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, alloHSCT) u dospělých pacientů a u pediatrických pacientů starších než jeden měsíc, kteří mají maligní a nemaligní onemocnění.

Podávání treosulfanu se musí provádět pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s přípravnou léčbou, po které následuje alloHSCT.

Dávkování

Dospělí s maligním onemocněním

Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem. Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:

• Treosulfan 10 g/m² plochy tělesného povrchu (body surface area, BSA) na den jako dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní (dny -4, -3, -2) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka treosulfanu je 30 g/m²;

• Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti po sobě jdoucích dní (dny -6, -5, -4, -3, -2) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka fludarabinu je 150 mg/m²;

• Treosulfan se ve dnech -4, -3, -2 podává před fludarabinem (režim FT10).

  Dospělí s nemaligním onemocněním

  Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem s thiotepou nebo bez thiotepy.

  Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:

• Treosulfan 14 g/m² plochy tělesného povrchu (body surface area, BSA) na den jako dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní (dny -6, -5, -4) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka treosulfanu je 42 g/m²;

• Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti po sobě jdoucích dní (dny -7, -6, -5, -4, -3) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka fludarabinu je 150 mg/m²;

• Treosulfan se ve dnech -6, -5, -4 podává před fludarabinem (režim FT14);

• Thiotepa 5 mg/kg dvakrát denně, podávaná jako dvě intravenózní infuze po dobu 2-4 hodin v den -2 před infuzí kmenových buněk (den 0).

  Zvláštní skupiny pacientů

  Pediatrická populace starší než 1 měsíc

  Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem s thiotepou (intenzivní režim; režim FT10-14TT) nebo bez thiotepy (režim FT10-14).

  Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:

• Treosulfan 10-14 g/m² plochy tělesného povrchu (body surface area, BSA) na den jako dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní (dny -6, -5, -4) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka treosulfanu je 30-42 g/m²;

  Dávku treosulfanu je nutné upravit podle hodnoty BSA pacienta následujícím způsobem (viz

  bod 5.2):

  Plocha tělesného povrchu (m²)	Dávka treosulfanu (g/m²)
  < 0,4	10,0
  ≥ 0,4 až < 0,9	12,0
  ≥ 0,9	14,0

• Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti po sobě jdoucích dní (dny -7, -6, -5, -4, -3) před infuzí kmenových buněk (den 0). Celková dávka fludarabinu je 150 mg/m²;

• Treosulfan se podává před fludarabinem;

• Thiotepa (intenzivní režim, 5 mg/kg dvakrát denně), podávaná jako dvě intravenózní infuze po

  dobu 2-4 hodin v den -2 před infuzí kmenových buněk (den 0).

  Bezpečnost a účinnost treosulfanu u dětí ve věku do 1 měsíce nebyly dosud stanoveny.

  Starší osoby

  V žádné podskupině starší populace není nutná úprava dávky.

  Porucha funkce ledvin a jater

  V případě lehké nebo středně těžké poruchy není nutná úprava dávky, ale u pacientů s těžkou poruchou je treosulfan kontraindikován (viz bod 4.3).

  Způsob podání

  Treosulfan je určen k intravenóznímu podání jako dvouhodinová infuze.

  Opatření, která je nutno učinit před manipulací s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

  Při manipulaci s treosulfanem zamezte jeho vdechnutí, kontaktu s kůží a kontaktu se sliznicemi. Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.

  Intravenózní podávání se musí provádět za použití bezpečné techniky tak, aby nedošlo k extravazaci (viz bod 4.4).

  Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• Hypersenzitivita na léčivou látku

• Aktivní nekontrolované infekční onemocnění

• Těžká souběžná porucha funkce srdce, plic, jater nebo ledvin

• Fanconiho anémie a jiné poruchy oprav poškození DNA

• Těhotenství (viz bod 4.6)

• Podání živé vakcíny

Myelosuprese

Těžká myelosuprese s pancytopenií je zamýšleným terapeutickým účinkem přípravné léčby založené na treosulfanu a vyskytuje se u všech pacientů. Doporučuje se proto pravidelně sledovat počty krevních buněk až do zotavení hematopoetického systému.

Během fází těžké neutropenie (medián přetrvávání neutropenického období je 14-17,5 dne

u dospělých a 20-22 dní u pediatrických pacientů) existuje zvýšené riziko infekce. Z toho důvodu je nutné zvážit profylaktickou nebo empirickou protiinfekční léčbu (antibakteriální, antivirovou, antimykotickou). Mají být podány růstové factory (G-CSF, GM-CSF), podpora trombocytů a/nebo erytrocytů, je-li to indikováno.

Sekundární malignity

Sekundární malignity jsou prokázanými komplikacemi u dlouhodobě přeživších pacientů po alloHSCT. Není známo, v jaké míře se na jejich výskytu podílí treosulfan. Pacienta je nutné poučit o možném riziku sekundární malignity. Na základě údajů u člověka byl treosulfan klasifikován

Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny (International Agency for Research on Cancer, IARC) jako lidský karcinogen.

Mukozitida

Orální mukozitida (včetně vysokého stupně závažnosti) je velmi častým nežádoucím účinkem přípravné léčby založené na treosulfanu následované alloHSCT (viz bod 4.8). Doporučuje se použití profylaktických opatření proti mukozitidě (např. topických antimikrobiálních látek, bariérových ochranných prostředků, ledu a odpovídající ústní hygieny).

Vakcíny

Souběžné použití živých atenuovaných vakcín se nedoporučuje. Fertilita

Treosulfan může způsobit poruchy fertility. Z toho důvodu se mužům léčeným treosulfanem nedoporučuje počít dítě v průběhu léčby a ještě 6 měsíců po jejím ukončení. Vzhledem k možnosti ireverzibilní infertility z důvodu terapie treosulfanem se před zahájením léčby doporučuje vyhledat odborné poradenství ohledně kryokonzervace spermií.

U pacientek před menopauzou se často vyskytují ovariální suprese a amenorea s příznaky menopauzy (viz bod 4.6).

Pediatrická populace

Záchvaty

Byla zaznamenána ojedinělá hlášení záchvatů u dětí (ve věku ≤ 4 měsíce) s primárními imunodeficiencemi po přípravné léčbě treosulfanem v kombinaci s fludarabinem nebo cyklofosfamidem. Z toho důvodu je nutné děti ve věku ≤ 4 měsíce sledovat s ohledem na známky neurologických nežádoucích účinků. Přestože nelze prokázat, že příčinou byl treosulfan, je možné zvážit u dětí mladších než 1 rok profylaktické použití klonazepamu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

U pediatrických pacientů s přípravnou léčbou založenou na treosulfanu byla významná souvislost mezi věkem a respirační toxicitou.

U dětí mladších než jeden rok (zejména s nemaligními onemocněními, zvláště s imunodeficiencemi) se vyskytlo více případů respirační toxicity stupně III/IV, pravděpodobně z důvodu plicních infekcí již přítomných před zahájením přípravné léčby.

Plenková vyrážka

U malých dětí se může vyskytnout plenková vyrážka z důvodu vylučování treosulfanu močí. Plenky je proto nutné měnit často po dobu 6-8 hodin po každé infuzi treosulfanu.

Extravazace

Treosulfan se považuje za dráždivou látku. Intravenózní aplikace se musí provádět za použití bezpečné techniky. Pokud existuje podezření na extravazaci, je nutné učinit všeobecná bezpečnostní opatření.

Nelze doporučit žádné specifické opatření.

Při vysokodávkové chemoterapii nebyla pozorována žádná interakce treosulfanu. Podrobné studie in vitro zcela nevyloučily možné interakce mezi vysokými plazmatickými

koncentracemi treosulfanu a substráty CYP3A4, CYP2C19 nebo P-glykoproteinu (P-gp). Fyziologicky založené farmakokinetické modelování předpovídalo slabou (poměr AUC ≥ 1,25 a < 2) až středně silnou (poměr AUC ≥ 2 a < 5) interakci s CYP3A4, slabou interakci s CYP2C19

a zanedbatelnou (poměr AUC < 1,25) interakci s P-gp. Proto se léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem (např. takrolimus), které jsou substráty CYP3A4 nebo CYP2C19, nemají během léčby treosulfanem podávat.

S ohledem na celkovou dobu léčby a příslušné farmakokinetické vlastnosti souběžně podávaných léčivých přípravků (např. poločas) může být potenciál pro interakci snížen na „žádnou interakci“ (poměr AUC < 1,25), pokud se všechny souběžně podávané léčivé přípravky podávají 2 hodiny před nebo 8 hodin po 2hodinové intravenózní infuzi treosulfanu.

Účinek treosulfanu na farmakokinetiku fludarabinu není znám.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Sexuálně aktivní muži i ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání treosulfanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Treosulfan je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se treosulfan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby treosulfanem přerušeno.

Fertilita

Treosulfan může způsobit poruchy fertility u mužů i u žen (viz bod 4.4). Muži mají před zahájením léčby vyhledat odborné poradenství ohledně kryokonzervace spermií vzhledem k možnosti ireverzibilní infertility z důvodu terapie treosulfanem.

Stejně jako u jiných alkylačních přípravných látek může treosulfan u žen před menopauzou způsobit ovariální supresi a amenoreu s příznaky menopauzy.

Treosulfan má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že některé nežádoucí účinky treosulfanu, např. nauzea, zvracení nebo závrať, mohou tyto schopnosti ovlivnit.

Shrnutí bezpečnostního profilu

Těžká myelosuprese/pancytopenie je zamýšleným terapeutickým účinkem přípravné léčby a vyskytuje

se u všech pacientů. Krevní obraz se obvykle upraví po HSCT.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky (u dospělých/pediatrických pacientů) po přípravné léčbě založené na treosulfanu, následované alloHSCT, jsou všechny typy infekcí (10,1 %/11,6 %), gastrointestinální poruchy (nauzea [38,0 %/26,4 %], stomatitida [36,4 %/66,1 %], zvracení

[22,5 %/42,1 %], průjem [14,4 %/33,1 %], bolest břicha [9,6 %/17,4 %]), únava (14,4 %/1,7 %), hepatotoxicita (0,3 %/26,4 %), febrilní neutropenie (10,1 %/1,7 %), snížená chuť k jídlu

(8,0 %/0,8 %), makulopapulózní vyrážka (5,2 %/7,4 %), pruritus (2,8 %/10,7 %), alopecie

(1,5 %/9,9 %), pyrexie (4,1 %/13,2 %), edém (6,2 %/0,8 %), vyrážka (0,7 %/5,8 %) a zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT [4,9 %/10,7 %]), aspartátaminotransferázy (AST [4,1 %/6,6 %])

a bilirubinu (17,1 %/6,6 %). Dospělí

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence hlášených nežádoucích účinků uvedené níže v tabulce vycházejí z 5 klinických hodnocení (zahrnujících celkem 613 pacientů), ve kterých byl studován treosulfan v kombinaci s fludarabinem jako přípravná léčba předcházející alloHSCT u dospělých pacientů. Treosulfan byl podáván

v dávkovém rozmezí 10-14 g/m² BSA po dobu 3 po sobě jdoucích dní.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

* Viz podrobně odstavce níže

^a Klinicky nebo mikrobiologicky prokázaná infekce s neutropeniíí 3. nebo 4 stupně (absolutní počet neutrofilních granulocytů [absolute neutrophil count, ANC] < 1,0 x 10⁹/l) a sepse

b Acidóza mohla nastat následkem uvolnění kyseliny metansulfonové v průběhu aktivace

treosulfanu / jeho štěpení v plazmě

c Případové studie (> 2) po přípravné léčbě založené na treosulfanu získané z jiných zdrojů

d Bronzová pigmentace

e Horečka bez přítomnosti neutropenie, přičemž neutropenie byla definována jako ANC < 1,0 x 109/l

Popis vybraných nežádoucích účinků

Všechny typy infekcí

Celková incidence infekcí byla 10,1 % (62/613). To zahrnuje výskyt bakteriálních, virových

a mykotických infekcí (50/613; 8,1 %) a celkové sepse (12/613; 2 %). Nejčastějším typem infekce byla plicní infekce (10/62 [16,1 %]). Mezi patogeny byly bakterie (např. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), viry (např. cytomegalovirus [CMV], virus Epsteina-Barrové [EBV]), ale také plísně či kvasinky (např. kandida). Celková sepse zahrnuje sepsi (9/613; 1,5 %), stafylokokovou sepsi (2/613; 0,3 %) a enterokokovou sepsi (1/613; 0,2 %). Míra výskytu infekcí byla nejnižší u pacientů léčených v dávkovém režimu 10 g/m² treosulfanu na den, ode dne -4 do dne -2 (8,1 %).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

U jednoho z 613 dospělých pacientů (0,2 %) došlo k rozvoji sekundární malignity (nádorového onemocnění prsu). Jiní zkoušející lékaři hlásili několik dalších případů sekundárních malignit po přípravné léčbě založené na treosulfanu. Po dlouhodobé terapii perorálním treosulfanem

v konvenčních dávkách u pacientů se solidními tumory byla u 1,4 % z 553 pacientů pozorována akutní myeloidní leukemie.

Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy krve byly pozorovány u 62 z 613 dospělých pacientů (10,1 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla febrilní neutropenie (10,1 %). Nejnižší incidence byla zaznamenána při dávkovém režimu 10 g/m²/den ode dne -4 do dne -2 (4,4 %).

Medián (25 %/75 % percentil) doby přetrvávání neutropenie byl 14 (12; 20) dní při podávání treosulfanu v dávce 10 g/m² a 17,5 (14; 21) dne při podávání treosulfanu v dávce 14 g/m².

Srdeční poruchy

Srdeční poruchy byly pozorovány u 21 pacienta (3,4 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly poruchy srdečního rytmu, např. fibrilace síní (1,0 %), sinusová tachykardie (0,8 %), supraventrikulárni tachykardie (0,3 %) a komorová extrasystola (0,3 %). Objevily se izolované případy srdeční zástavy, srdečního selhání a infarktu myokardu. Nejnižší frekvence výskytu srdečních poruch byla pozorována při dávkovém režimu 10 g/m²/den ode dne -4 do dne -2 (2,6 %).

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální poruchy byly pozorovány u 379 pacientů (61,8 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nauzea (38,0 %), stomatitida (36,4 %), zvracení (22,5 %), průjem (14,4 %) a bolest břicha (9,6 %). Nejnižší frekvence výskytu těchto nežádoucích účinků byly pozorovány při dávkovém režimu 10 g/m² na den ode dne -4 do dne -2 (21,5 %; 32,2 %; 14,8 %; 5,9 %, resp. 6,7 %).

Poruchy jater a žlučových cest

Celková incidence venookluzivních chorob jater (veno-occlusive liver disease, VOD) byla 0,8 % (5/613). VOD byly zaznamenány pouze při podávání treosulfanu v dávkovém režimu 14 g/m²/den. Žádný z těchto případů nebyl fatální ani život ohrožující.

Pediatrická populace

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hlášené nežádoucí účinky uvedené níže v tabulce vycházejí ze dvou klinických hodnocení (zahrnujících celkem 121 pacientů; medián věku 7 let [rozmezí 0-17 let]), ve kterých byl studován treosulfan v kombinaci s fludarabinem (a většinou s aditivní terapií thiotepou) jako přípravná léčba

předcházející alloHSCT u pediatrických pacientů s maligními nebo nemaligními onemocněními. Treosulfan byl podáván v dávkovém rozmezí 10-14 g/m² BSA po dobu tří po sobě jdoucích dní.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

* Viz podrobně odstavce níže

a Případové studie (> 1) po přípravné léčbě založené na treosulfanu získané z jiných zdrojů

b Bronzová pigmentace

c Horečka bez přítomnosti neutropenie, přičemž neutropenie byla definována jako ANC < 1,0 x 109/l

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce

Celková incidence infekcí u 121 pediatrických pacientů byla 11,6 % (14/121) a byla tedy srovnatelná s incidencí pozorovanou u dospělých. Frekvence byla vyšší v pediatrické věkové skupině 12-17 let (6/39 [15,4 %]) v porovnání s mladšími dětmi (7/59 [11,9 %]).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

U jednoho dítěte byl přibližně 12 měsíců po přípravné léčbě založené na treosulfanu pro srpkovitou anémii hlášen jeden případ sekundární malignity (myelodysplastický syndrom).

Jiní zkoušející lékaři hlásili šest případů sekundárních malignit po přípravné léčbě založené na treosulfanu. Pěti pacientům byla podána alloHSCT z důvodu primárních imunodeficiencí, tj. onemocnění, u kterých je zvýšené riziko neoplazie per se. Vyvinul se u nich myelodysplastický syndrom, akutní lymfoblastická leukemie a Ewingův sarkom. U jednoho pacienta s hemofagocytární lymfohistiocytózou se vyvinula sekundární juvenilní chronická myeloidní leukemie.

Poruchy krve a lymfatického systému

Medián (25 %/75 % percentil) doby přetrvávání neutropenie byl 22 (17; 26) dní u pediatrických pacientů s maligním onemocněním a 20 (15; 25) dní u pacientů s nemaligním onemocněním.

Poruchy nervového systému

U jednoho ze 121 pediatrických pacientů byl hlášen záchvat v souvislosti s infekční encefalitidou. Zpráva z hodnocení iniciovaného zkoušejícím, provedeného u dětí s primárními imunodeficiencemi, uvádí pět případů záchvatů, které se objevily po jiných přípravných režimech založených na treosulfanu (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Hlavním toxickým účinkem treosulfanu je rozsáhlá myeloablace a pancytopenie. Kromě toho se mohou vyskytnout acidóza, kožní toxicita, nauzea, zvracení a gastritida. Bez transplantace hematopoetických kmenových buněk představuje doporučená dávka treosulfanu předávkování. Specifické antidotum treosulfanu není známé. Je nutné pečlivě sledovat hematologický stav a podle klinické potřeby provést intenzivní podpůrná opatření.