CARVYKTI 3,2X10^6-1X10^8BUNĚK Infuzní disperze

Přípravek CARVYKTI je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí terapii zahrnující

imunomodulátor a inhibitor proteazomu, a kteří během poslední léčby vykázali progresi onemocnění a jsou refrakterní na lenalidomid.

Přípravek CARVYKTI musí být podáván v kvalifikovaném léčebném centru.

Léčba má být zahájena pod vedením a dohledem zdravotnického pracovníka se zkušenostmi s léčbou hematologických malignit a vyškoleného k podávání přípravku CARVYKTI a v léčbě pacientů tímto přípravkem.

Před podáním infuze musí mít kvalifikované léčebné centrum k dispozici nejméně 1 dávku tocilizumabu pro případ syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) a přístup k další dávce během 8 hodin po každé předchozí dávce (viz bod 4.4). Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není dostupný kvůli nedostatku zaevidovaném v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí být před podáním infuze k dispozici jiné vhodné alternativy k léčbě CRS místo tocilizumabu.

Před podáním infuze a během období zotavování musí být k dispozici vybavení pro léčbu naléhavých stavů.

Dávkování

Přípravek CARVYKTI je určen k autolognímu použití (viz bod 4.4).

Léčba sestává z jednorázové infuzní dávky obsahující disperzi CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů v jednom infuzním vaku.

Cílová dávka je 0,75 x 10⁶ CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti (nepřesahující 1 × 10⁸ CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů).

Pacienti s tělesnou hmotností 100 kg a méně: 0,5 - 1 x 10⁶ CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů/kg tělesné hmotnosti.

Pacienti s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg: 0,5 - 1 x 10⁸ CAR-pozitivních životaschopných T-lymfocytů (bez ohledu na tělesnou hmotnost).

Další informace týkající se dávky naleznete v přiloženém informačním listu šarže (LIS).

Překlenovací léčba

Před infuzí přípravku CARVYKTI zvažte podání překlenovací léčby podle volby předepisujícího lékaře s cílem redukovat nádorovou nálož nebo stabilizovat onemocnění (viz bod 4.4).

Příprava před léčbou (lymfodepleční režim)

Lymfodepleční režim se musí odložit, pokud má pacient po předcházející překlenovací léčbě závažné nežádoucí účinky (včetně klinicky významné aktivní infekce, srdeční toxicity a plicní toxicity) (viz bod 5.1).

Před zahájením lymfodeplečního režimu musí být potvrzena dostupnost přípravku CARVYKTI. Lymfodepleční režim, sestávající z cyklofosfamidu 300 mg/m² intravenózně a fludarabinu 30 mg/m² intravenózně, se musí podávat každý den po dobu 3 dní. Infuze přípravku CARVYKTI se musí podat 5 až 7 dní po zahájení lymfodeplečního režimu. Pokud toxicita lymfodeplečního režimu neklesne na stupeň 1 nebo méně během doby delší než 14 dní, což má za následek odložení podání přípravku CARVYKTI, musí se lymfodepleční režim podat znovu po nejméně 21 dnech od první dávky prvního lymfodeplečního režimu.

Ohledně úpravy dávky cyklofosfamidu a fludarabinu si přečtěte odpovídající souhrny údajů o přípravcích pro cyklofosfamid a fludarabin.

Premedikace

Všem pacientům se 30 až 60 minut před infuzí přípravku CARVYKTI musí podat následující předinfuzní medikace:

• antipyretikum (650 až 1 000 mg paracetamolu perorálně nebo intravenózně).

• antihistaminikum (25 až 50 mg difenhydraminu nebo jeho ekvivalentu perorálně nebo intravenózně).

Systémové kortikosteroidy se nemají profylakticky používat, protože by mohly interferovat s aktivitou přípravku CARVYKTI.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥ 65 let není úprava dávky nutná.

Pacienti séropozitivní na virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) nebo virus lidské imunodeficience (HIV)

S výrobou přípravku CARVYKTI pro pacienty s pozitivním testem na HIV, aktivní HBV nebo aktivní HCV nejsou v současné době žádné zkušenosti. Před odběrem buněk na výrobu přípravku se musí provést screening na HBV, HCV a HIV a další infekční agens.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku CARVYKTI u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek CARVYKTI je určen pouze k intravenóznímu podání. NEPOUŽÍVEJTE leukodepleční filtr.

Příprava přípravku CARVYKTI k infuzi

Před infuzí a během období zotavování musí být zaručena dostupnost tocilizumabu, nebo vhodné alternativy pro výjimečné případy, kdy tocilizumab nebude dostupný kvůli nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, a vybavení pro léčbu naléhavých stavů.

Před podáním infuze musí být potvrzeno, že totožnost pacienta odpovídá identifikačním údajům pacienta uvedeným na kryokazetě s přípravkem CARVYKTI, infuzním vaku a na informačním listu šarže (viz bod 4.4).

Léčivý přípravek se nesmí rozmrazit, dokud nebude možné jej použít. Načasování rozmrazení přípravku CARVYKTI a infuze se má zkoordinovat; čas infuze je třeba potvrdit předem a čas zahájení rozmrazování se musí upravit tak, aby byl přípravek CARVYKTI k dispozici pro infuzi, až bude pacient připravený. Léčivý přípravek se má podat ihned po rozmrazení a infuze se má dokončit do

2,5 hodiny po rozmrazení.

Podrobný návod k přípravě, podání, opatřením, která je třeba učinit při náhodné expozici a k likvidaci přípravku CARVYKTI je uveden v bodě 6.6.

Hypersenzitivita na léčivou látku/léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Je třeba zvážit kontraindikace lymfodepleční chemoterapie a podpůrné léčby.

Sledovatelnost

Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapie. Aby byla zajištěna sledovatelnost, musí být po dobu 30 let po uplynutí doby použitelnosti léčivého přípravku uchováván záznam s názvem léčivého přípravku, číslem šarže a jménem léčeného pacienta.

Obecná doporučení

Autologní podání

Přípravek CARVYKTI je určen výhradně k autolognímu podání a za žádných okolností se nesmí podat jiným pacientům. Přípravek CARVYKTI se nesmí podat, pokud se informace na štítcích přípravku a informačním listu šarže neshodují s identitou pacienta.

Klinické vyšetření před infuzí přípravku CARVYKTI

Infuze přípravku CARVYKTI se musí odložit, pokud má pacient některý z následujících stavů:

• klinicky významná aktivní infekce nebo zánětlivé poruchy,

• nehematologická toxicita lymfodeplečního režimu spočívajícího v podávání cyklofosfamidu a fludarabinu stupně ≥ 3, kromě nauzey, zvracení, průjmu nebo zácpy stupně 3. Infuze přípravku CARVYKTI se musí odložit, dokud se tyto příhody neupraví na stupeň ≤ 1,

• aktivní reakce štěpu proti hostiteli.

  U pacientů s aktivním významným onemocněním centrálního nervového systému (CNS) nebo s neadekvátní funkcí ledvin, jater, plic nebo srdce nebo s takovými stavy v anamnéze je vyšší

  pravděpodobnost, že budou zranitelnější z pohledu následků níže popsaných nežádoucích účinků a tito pacienti vyžadují zvláštní pozornost. S použitím přípravku CARVYKTI u pacientů s postižením CNS myelomem nebo jiným stávajícím klinicky relevantním onemocněním CNS nejsou žádné zkušenosti. Účinnost/bezpečnost přípravku CARVYKTI u pacientů dříve léčených jinými anti-BCMA terapiemi není známa.

  O účinnosti/bezpečnosti přípravku CARVYKTI u opakovaně léčených pacientů jsou k dispozici omezené důkazy.

  Rychle progredující onemocnění

  Při zvažování pacientů pro léčbu přípravkem CARVYKTI mají lékaři posoudit dopad rychle progredujícího onemocnění na schopnost pacientů dostávat CAR-T infuzi. Pro některé pacienty nemusí být léčba přípravkem CARVYKTI přínosná vzhledem k možnému zvýšenému riziku předčasného úmrtí, pokud onemocnění během překlenovací léčby rychle progreduje.

  Monitorování po infuzi

  Pacienty je nutno 14 dní po infuzi přípravku CARVYKTI monitorovat denně na kvalifikovaném klinickém pracovišti, poté pravidelně další 2 týdny po infuzi přípravku CARVYKTI s ohledem na známky a příznaky CRS, neurologických příhod a dalších toxicit (viz bod 4.4).

  Pacienty je nutno poučit, aby nejméně 4 týdny po infuzi setrvávali v blízkosti kvalifikovaného klinického pracoviště.

  Syndrom z uvolnění cytokinů

  Po infuzi přípravku CARVYKTI se může objevit syndrom z uvolnění cytokinů, včetně fatálních nebo život ohrožujících reakcí.

  CRS se po infuzi přípravku CARVYKTI vyskytl u téměř všech pacientů, přičemž většina případů byla stupně 1 nebo stupně 2 (viz bod 4.8). Medián doby od infuze přípravku CARVYKTI (1. den) do nástupu CRS byl 7 dní (rozmezí: 1 až 23 dní). U přibližně 83 % pacientů se CRS objevil po 3. dni po infuzi přípravku CARVYKTI.

  Téměř ve všech případech se doba trvání CRS pohybovala od 1 do 18 dní (medián 4 dny). U osmdesáti devíti procent pacientů CRS trval ≤ 7 dní.

  Klinické známky a příznaky CRS mohou kromě jiného zahrnovat horečku (s třesavkou nebo bez ní), zimnici, hypotenzi, hypoxii a zvýšené hodnoty jaterních enzymů. Potenciálně život ohrožující komplikace CRS mohou zahrnovat srdeční dysfunkci, neurologickou toxicitu a hemofagocytární lymfohistiocytózu (HLH). U pacientů, u kterých se vyvine HLH, může být zvýšené riziko závažného krvácení. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky těchto příhod, včetně horečky. Rizikové faktory závažného CRS zahrnují vysokou nádorovou nálož před infuzí, aktivní infekci a časný nástup horečky nebo horečku přetrvávající po 24 hodinách symptomatické léčby.

  Infuze přípravku CARVYKTI se musí odložit, pokud se u pacienta nevyřešily závažné nežádoucí účinky předcházející lymfodepleční nebo překlenovací léčby (včetně srdeční toxicity a plicní toxicity), pokud u pacienta dochází k rychlé progresi onemocnění a pokud má klinicky významnou aktivní infekci (viz bod 4.2). Je nutno poskytnout příslušnou profylaxi a léčbu infekcí, přičemž před infuzí přípravku CARVYKTI je nutno zajistit úplné vymizení jakékoli aktivní infekce. Infekce se rovněž mohou objevit souběžně s CRS a mohou zvyšovat riziko fatální příhody.

  Před infuzí musí být zajištěna nejméně jedna dávka tocilizumabu pro případ vzniku CRS. Kvalifikované léčebné centrum musí mít přístup k další dávce tocilizumabu do 8 hodin po každé předchozí dávce. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab nebude k dispozici kvůli nedostatku zaevidovaném v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí mít léčebné centrum místo tocilizumabu přístup ke vhodným alternativám léčby CRS. Pacienty je nutno 14 dní po infuzi přípravku CARVYKTI monitorovat denně v kvalifikovaném klinickém pracovišti s ohledem na známky a příznaky CRS, poté pravidelně další 2 týdny po infuzi přípravku CARVYKTI.

  Pacienty je nutno poučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se kdykoli objeví známky nebo příznaky CRS. Při prvních známkách CRS je nutno pacienta ihned vyšetřit s ohledem na hospitalizaci, přičemž podle údajů v tabulce 1 uvedené níže je nutno zahájit podpůrnou léčbu, tocilizumab nebo tocilizumab a kortikosteroidy.

  U pacientů se závažným nebo nereagujícím CRS je nutno zvážit vyšetření zaměřené na HLH.

  U pacientů s vysokou nádorovou náloží před infuzí, časným nástupem horečky nebo horečkou přetrvávající i po 24 hodinách je nutno zvážit časné nasazení tocilizumabu. Během CRS je třeba se vyhnout použití myeloidních růstových faktorů, zejména faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). U pacientů s vysokou nádorovou náloží před infuzí přípravku CARVYKTI zvažte snížení výchozí nálože pomocí překlenovací léčby (viz bod 4.2).

  Léčba syndromu z uvolnění cytokinů souvisejícího s přípravkem CARVYKTI

  Při podezření na CRS postupujte při léčbě podle doporučení v tabulce 1. Při CRS je nutno podle potřeby podávat podpůrnou péči (včetně antipyretik, i.v. tekutin, vasopresorů, doplňkového kyslíku atd., výčet tím není omezen). Je nutno zvážit laboratorní testování s cílem sledovat diseminovanou intravaskulární koagulaci (DIC), hematologické parametry i plicní, srdeční, renální a jaterní funkce. U pacientů, u kterých se vyvine CRS a HLH vysokého stupně, které budou nadále závažné nebo život ohrožující po předchozím podání tocilizumabu a kortikosteroidů, lze zvážit jiné monoklonální protilátky zacílené na cytokiny (například proti IL1 a/nebo proti TNFα) nebo léčbu zaměřenou na snížení a eliminaci CAR T-lymfocytů.

  Pokud v průběhu CRS současně vznikne podezření na neurologickou toxicitu, podávejte:

• kortikosteroidy podle agresivnější intervence založené na stupni CRS a neurologické toxicity v tabulkách 1 a 2,

• tocilizumab podle stupně CRS v tabulce 1,

• protizáchvatovou medikaci podle neurologické toxicity v tabulce 2.

  Tabulka 1: Stupně CRS a pokyny k léčbě

  Stupeň CRSa	Tocilizumabb	Kortikosteroidyf
  Stupeň 1Teplota ≥ 38 °Cc	Lze zvážit tocilizumab8 mg/kg intravenózně (i.v.) podobu 1 hodiny (dávka nesmí přesáhnout 800 mg).	Neuplatňuje se
  Stupeň 2Příznaky vyžadují střední intervenci a reagují na ni.Teplota ≥ 38 °Cc s:	Podávejte tocilizumab8 mg/kg i.v. po dobu 1 hodiny (dávka nesmí přesáhnout800 mg).	Zvažte methylprednisolon 1 mg/kg intravenózně (i.v.) dvakrát denně nebo dexamethason (např. 10 mgi.v. každých 6 hodin).

  hypotenzí nevyžadující vasopresorika a/nebohypoxií vyžadující kyslík kanyloue nebo nosními brýlemineboorgánovou toxicitou stupně 2.	Podle potřeby každých 8 hodin opakujte podání tocilizumabu, pokudneodpovídá na intravenózní tekutiny do 1 litru nebozvýšené doplňování kyslíku.
  	Pokud do 24 hodin nedojde ke zlepšení nebo dojde k rychlé progresi, opakujte podání tocilizumabu a zvyšte dávku dexamethasonu (20 mg i.v. každých 6 až 12 hodin).Po 2 dávkách tocilizumabu zvažte alternativní anticytokinová léčivadNepřekračujte 3 dávky tocilizumabu za 24 hodin nebo celkem 4 dávky.
  Stupeň 3Příznaky vyžadují agresivní intervenci a reagují na ni.Teplota ≥ 38 °Cc s:hypotenzí vyžadující jeden vasopresor s vasopresinem nebo bez něja/nebohypoxií vyžadující kyslík podávaný vysokým průtokem nosní kanyloue, obličejovou maskou, jednosměrnou výdechovou maskou nebo maskou s Venturiho tryskouneboorgánovou toxicitou stupně 3nebo zvýšením aminotransferáz stupně 4.	Podle stupně 2	Podávejte methylprednisolon 1 mg/kg i.v. dvakrát denně nebo dexamethason (např.10 mg i.v. každých 6 hodin).
  	Pokud do 24 hodin nedojde ke zlepšení nebo dojde k rychlé progresi, opakujte podání tocilizumabu a zvyšte dávku dexamethasonu (20 mg i.v. každých 6 až 12 hodin).Pokud do 24 hodin nedojde ke zlepšení nebo pokračuje rychlá progrese, přejděte na methylprednisolon 2 mg/kg i.v. každých 12 hodin.Po 2 dávkách tocilizumabu zvažte alternativní anticytokinová léčivadNepřekračujte 3 dávky tocilizumabu za 24 hodin nebo celkem 4 dávky.
  Stupeň 4Život ohrožující příznaky. Vyžaduje ventilační podporu, kontinuální veno-venózní hemodialýzu (CVVHD).Teplota ≥ 38 °Cc s:hypotenzí vyžadující více vasopresorů (kromě vasopresinu)a/nebohypoxií vyžadující podávání kyslíku pod tlakem (např.CPAP, BiPAP, intubace a mechanická ventilace)nebo	Podle stupně 2	Podávejte dexamethason 20 mg i.v. každých 6 hodin.
  	Po 2 dávkách tocilizumabu zvažte alternativní anticytokinová léčivad. Nepřekračujte 3 dávky tocilizumabu za 24 hodin nebo celkem 4 dávky.Pokud během 24 hodin nedojde ke zlepšení, zvažte methylprednisolon (1 až 2 g i.v., v případě potřeby opakujte každých 24 hodin; snižujte dávku podle klinické potřeby) nebo jiná imunosupresiva (např. jiné terapie zaměřené protiT lymfocytům).

  orgánovou toxicitou stupně 4 (kromě zvýšeníaminotransferáz).

  1. Na základě klasifikačního systému ASTCT 2019 (Lee et.al, 2019) upraveného tak, aby zahrnoval orgánovou toxicitu.

  2. Podrobnější pokyny naleznete v preskripční informaci k tocilizumabu. Zvažte alternativní opatření (viz body 4.2 a 4.4).

  3. Ve vztahu k CRS. Horečka se nemusí vyskytovat vždy souběžně s hypotenzí nebo hypoxií, protože může být

     maskována intervencemi, jakými jsou podání antipyretik nebo anticytokinové léčby (např. tocilizumabu nebo steroidů). Absence horečky nemá vliv na rozhodování o léčbě CRS. V takovém případě se léčba CRS řídí podle hypotenze a/nebo hypoxie a závažnějšího příznaku, který nesouvisí s žádnou jinou příčinou.

  4. Při nereagujícím CRS lze na základě praxe daného pracoviště zvážit monoklonální protilátky zacílené na cytokiny (například anti-IL1, jako je anakinra).

  5. Nosní kanyla s nízkým průtokem je definovaná průtokem ≤ 6 l/min a nosní kanyla s vysokým průtokem > 6 l/min.

  6. Pokračujte v podávání kortikosteroidů, dokud příhoda nebude stupně 1 nebo nižšího; snižujte dávky steroidů, pokud bude celková expozice kortikosteroidům delší než 3 dny.

     Neurologická toxicita

     Po léčbě přípravkem CARVYKTI se často objevuje neurologická toxicita, která může být fatální nebo život ohrožující (viz bod 4.8). Neurologické toxicity zahrnovaly ICANS, toxicitu postihující hybnost a neurokognitivní funkce (movement and neurocognitive toxicity, MNT) se známkami a příznaky parkinsonismu, Guillainova-Barrého syndromu, periferních neuropatií a obrn hlavových nervů.

     Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích těchto neurologických toxicit a o opožděné povaze nástupu některých z těchto toxicit. Pacienty je třeba poučit, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc s cílem dalšího vyšetření a léčby, pokud se kdykoli objeví známky nebo příznaky některé

     z těchto neurologických toxicit.

     Syndrom neurotoxicity spojený s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)

     Pacienti léčení přípravkem CARVYKTI mohou být po léčbě přípravkem CARVYKTI postiženi fatálním nebo život ohrožujícím ICANS, a to i před nástupem CRS, souběžně s CRS, po vymizení CRS nebo i v případě absence CRS. Příznaky zahrnovaly afázii, pomalou řeč, dysgrafii, encefalopatii, sníženou úroveň vědomí a stav zmatenosti.

     U pacientů s velkou nádorovou náloží je před infuzí přípravku CARVYKTI nutno zvážit redukci výchozí nálože onemocnění pomocí překlenovací léčby, což by mohlo zmírnit riziko vzniku neurologické toxicity (viz bod 4.8). Pacienty je nutno čtyři týdny po infuzi sledovat s ohledem na výskyt známek nebo příznaků ICANS. Při prvních známkách ICANS je třeba ihned zvážit hospitalizaci a zahájení léčby s podpůrnou péčí, jak je uvedeno v tabulce 2 níže. K prevenci výskytu nebo zhoršení neurologické toxicity může být důležitá včasná detekce a agresivní léčba CRS nebo ICANS. Po zotavení z CRS a/nebo ICANS pacienty nadále sledujte s ohledem na známky a příznaky neurologické toxicity.

     Léčba neurologické toxicity související s přípravkem CARVYKTI

     Při prvních známkách neurologické toxicity zahrnující ICANS je nutno zvážit neurologické vyšetření. Je třeba vyloučit jiné příčiny neurologických příznaků. Při závažné nebo život ohrožující neurologické toxicitě poskytněte intenzivní péči a podpůrnou léčbu.

     Pokud v průběhu neurologické toxicity vznikne podezření na souběžné CRS, podávejte:

• kortikosteroidy podle agresivnější intervence založené na stupni CRS a neurologické toxicity v tabulkách 1 a 2,

• tocilizumab podle stupně CRS v tabulce 1,

• protizáchvatovou medikaci podle neurologické toxicity v tabulce 2.

  Tabulka 2: Pokyny k léčbě ICANS

  Stupeň ICANSa	Kortikosteroidy
  Stupeň 1Skóre ICE 7 až 9b	Zvažte dexamethasonc v dávce 10 mg intravenózně každých 6 až 12 hodin po dobu 2 až 3 dnů.

  nebo snížená úroveň vědomí: probouzí se spontánně.	K profylaxi záchvatů křečí zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam).
  Stupeň 2Skóre ICE 3 až 6bnebo snížená úroveň vědomí: probouzí se po oslovení.	Podávejte dexamethasonc v dávce 10 mg intravenózně každých 6 hodin po dobu 2 až 3 dnů nebo déle, pokud příznaky přetrvávají.Pokud je celková expozice kortikosteroidům delší než 3 dny, zvažte postupné snižování dávky steroidu.K profylaxi záchvatů křečí zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam).
  Stupeň 3Skóre ICE 0 až 2b(Pokud je skóre ICE 0, ale pacienta lze probudit (například je vzhůru s celkovou afázií) a je schopen podstoupit vyšetření)nebo snížená úroveň vědomí: probouzí se pouze po taktilním stimulunebo záchvaty křečí, buď:nebo zvýšený nitrolební tlak (ICP):fokální/lokální edém při neurozobrazovací metoděd.	Podávejte dexamethasonc v dávce 10 až 20 mg intravenózně každých 6 hodin.Pokud se po 48 hodinách neurologická toxicita nezlepší nebo pokud se zhorší, zvyšte dávku dexamethasonuc na nejméně 20 mg intravenózně každých 6 hodin; dávku snižujte během 7 dní,NEBO zvyšte dávku methylprednisolonu (1 g/den, v případě potřeby opakujte každých 24 hodin; dávku snižujte podle klinické indikace).K profylaxi záchvatů křečí zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam).
  Stupeň 4Skóre ICE 0b (pacienta nelze probudit a není schopen podstoupit vyšetření ICE)nebo snížená úroveň vědomí, kdy:nebo záchvaty křečí buď:nebo motorické nálezye:	Podávejte dexamethasonc v dávce 10 až 20 mg intravenózně každých 6 hodin.Pokud se po 24 hodinách neurologická toxicita nezlepší nebo pokud se zhorší, zvyšte dávku methylprednisolonu (1 až 2 g/den, v případě potřeby opakujte každých 24 hodin; dávku snižujte podle klinické indikace).K profylaxi záchvatů křečí zvažte nesedativní antiepileptika (např. levetiracetam).Při podezření na zvýšený nitrolební tlak/otok mozku zvažte hyperventilaci a hyperosmolární terapii. Podávejte methylprednisolon ve vysokých dávkách (1 až 2 g/den, v případě potřeby opakujte každých 24 hodin; dávku snižujte podle klinické indikace) a zvažte neurologické a/nebo neurochirurgické konzilium.

  • jakýkoli klinický záchvat křečí, fokální nebo generalizovaný, který rychle ustoupí, nebo

  • nekonvulzivní záchvaty na EEG, které ustoupí po intervenci,

  • pacienta buď nelze probudit nebo k probuzení vyžaduje silné nebo opakované taktilní stimuly, nebo

  • je přítomen stupor nebo kóma,

  • život ohrožující dlouhotrvající záchvat křečí (> 5 min), nebo

  • repetitivní klinické nebo elektrické záchvaty křečí bez návratu k normálu mezi nimi,

  • hluboká fokální motorická slabost, jako je hemiparéza nebo paraparéza,

  nebo zvýšený nitrolební tlak/otok mozku se známkami/příznaky jako jsou:

  • difuzní otok mozku při zobrazovacích metodách vyšetření mozku nebo

  • decerebrační nebo dekortikační poloha nebo

  • obrna VI. hlavového nervu nebo

  • otok papily zrakového nervu nebo

  • Cushingova triáda

EEG=elektroencefalogram; ICE=encefalopatie vyvolaná efektorovými buňkami imunitního systému

Poznámka: stupeň a léčba ICANS jsou určeny podle nejzávažnější příhody (skóre ICE, úroveň vědomí, záchvat křečí, motorické nálezy, zvýšený nitrolební tlak/otok mozku), kterou nelze přičíst k žádné jiné příčině.

1. Kritéria ASTCT 2019 pro určování stupně neurologické toxicity (Lee et.al, 2019).

2. Pokud je možné pacienta probudit a provést u něj vyšetření na ICE, proveďte vyšetření podle tabulky 3 uvedené níže.

3. Všechny odkazy na podání dexamethasonu znamenají dexamethason nebo jeho ekvivalent.

4. Nitrolební krvácení se souvisejícím otokem nebo bez něj se nepovažuje za rys neurotoxicity, a je z určování stupně ICANS vyloučeno. Jeho stupeň lze určit podle CTCAE v5.0.

5. Třes a myoklonus související s terapiemi založenými na efektorových buňkách imunitního systému lze klasifikovat podle CTCAE v5.0, nemají ale vliv na klasifikaci stupně ICANS.

Tabulka 3: Vyhodnocení encefalopatie vyvolané efektorovými buňkami imunitního systému (ICE)

1. Skórování pomocí ICE:

• Skóre 10: žádné zhoršení

• Skóre 7-9: ICANS stupně 1

• Skóre 3-6: ICANS stupně 2

• Skóre 0-2: ICANS stupně 3

• Skóre 0: pacienta nelze probudit a hodnocení ICE u něj není možné provést: ICANS stupně 4

Pohybová a neurokognitivní toxicita se známkami a příznaky parkinsonismu

V klinických hodnoceních přípravku CARVYKTI byla hlášena neurologická toxicita hybnosti

a neurokognitivní toxicita se známkami a příznaky parkinsonismu. Byl pozorován shluk příznaků s proměnlivou dobou nástupu zahrnující více než jednu doménu příznaků, včetně hybnosti (např. mikrografie, třes, bradykineze, rigidita, shrbený postoj, šoupavá chůze), kognitivních změn (např. ztráta paměti, poruchy pozornosti, zmatenost) a změn osobnosti (např. snížená mimika, oploštěné emoce, maskovitý obličej, apatie), často s nenápadným nástupem (např. mikrografie, oploštěné

emoce), které u některých pacientů progredovaly do pracovní neschopnosti nebo neschopnosti o sebe pečovat. Většina těchto pacientů vykazovala kombinaci dvou nebo více faktorů, jako je vysoká výchozí nádorová zátěž (plasmatické buňky kostní dřeně ≥ 80 % nebo sérový M-spike ≥ 5 g/dl nebo volný lehký řetězec v séru ≥ 5 000 mg/l), předchozí CRS stupně 2 nebo vyššího, předchozí ICANS a vysoká expanze a perzistence CAR-T lymfocytů. Léčba levodopou/karbidopou (n=4) nebyla u těchto pacientů při zlepšování symptomatologie účinná.

Pacienty je třeba sledovat ohledně známek a příznaků parkinsonismu, které mohou mít zpožděný nástup, a mají být léčeni opatřeními podpůrné péče.

Guillainův-Barrého syndrom

Po léčbě přípravkem CARVYKTI byl hlášen Guillainův-Barrého syndrom (GBS). Hlášené příznaky zahrnují příznaky konzistentní s Millerovou-Fisherovou variantou GBS, motorickou slabost, poruchy řeči a polyradikuloneuritidu (viz bod 4.8).

Pacienty je třeba sledovat s ohledem na GBS. Pacienty s periferní neuropatií je třeba vyšetřit na GBS. V závislosti na závažnosti toxicity se má zvážit léčba intravenózním imunoglobulinem (IVIG)

a intenzifikace na plasmaferézu.

Periferní neuropatie

V klinických hodnoceních přípravku CARVYKTI byl hlášen výskyt periferní neuropatie, včetně senzorické, motorické nebo senzorimotorické.

Pacienty je třeba sledovat ohledně známek a příznaků periferních neuropatií. V závislosti na závažnost a progresi známek a příznaků se má zvážit léčba krátkodobými systémovými kortikosteroidy.

Obrny hlavových nervů

V klinických hodnoceních přípravku CARVYKTI byl hlášen výskyt obrny 7., 3., 5. a 6. hlavového nervu, z nichž některá byla bilaterální, zhoršení obrny hlavového nervu po zlepšení a výskyt periferní neuropatie u pacientů s obrnou hlavového nervu.

Pacienty je třeba sledovat ohledně známek a příznaků obrn hlavového nervu. V závislosti na závažnost a progresi známek a příznaků se má zvážit léčba krátkodobými systémovými kortikosteroidy.

Prolongované a recidivující cytopenie

Po lymfodepleční chemoterapii a infuzi přípravku CARVYKTI mohou pacienti několik týdnů vykazovat cytopenii, která se musí léčit podle místních pokynů. V klinických hodnoceních přípravku CARVYKTI měli téměř všichni pacienti jeden nebo více cytopenických nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4. Většina pacientů měla medián doby od infuze do prvního nástupu cytopenie stupně 3 nebo 4 méně než dva týdny, přičemž většina pacientů se zotavila na stupeň 2 nebo nižší do 30. dne (viz

bod 4.8).

Před infuzí přípravku CARVYKTI a po ní je třeba sledovat krevní obraz. Při trombocytopenii se má zvážit podpůrná péče s transfuzemi. Prolongovaná neutropenie je spojena se zvýšeným rizikem infekce. Myeloidní růstové faktory, zejména GM-CSF, mají potenciál zhoršit příznaky CRS a během prvních 3 týdnů po podání přípravku CARVYKTI nebo do vymizení CRS se nedoporučují.

Závažná infekce a febrilní neutropenie

Po infuzi přípravku CARVYKTI se u pacientů objevily závažné infekce, včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí (viz bod 4.8).

Před léčbou přípravkem CARVYKTI a během ní se mají pacienti sledovat s ohledem na známky a příznaky infekce a mají být příslušně léčeni. Podle místních pokynů se mají podávat profylaktické antimikrobiální léky. Je známo, že infekce komplikují průběh a léčbu souběžně probíhajícího CRS. U pacientů s klinicky významnou aktivní infekcí se léčba přípravkem CARVYKTI nesmí zahájit, dokud nebude infekce pod kontrolou.

Při febrilní neutropenii je třeba infekci vyhodnotit a příslušně léčit širokospektrými antibiotiky, tekutinami a další podpůrnou péčí tak, jak je medicínsky indikováno.

Pacienti léčení přípravkem CARVYKTI mohou mít zvýšené riziko závažných/fatálních infekcí covid-19. Pacienti mají být poučeni o významu preventivních opatření.

Reaktivace virové infekce

U pacientů léčených léčivými přípravky cílenými proti B-buňkám může dojít k reaktivaci infekce virem HBV, v některých případech vedoucí k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí.

S výrobou přípravku CARVYKTI pro pacienty s pozitivním testem na HIV, s aktivním HBV nebo aktivním HCV nejsou v současné době žádné zkušenosti. Před odběrem buněk na výrobu se musí provést screening na HBV, HCV a HIV a další infekční agens v souladu s místními pokyny (viz bod 4.2).

U pacientů léčených přípravkem CARVYKTI, kteří byli dříve léčeni i jinými imunosupresivy, byla hlášena reaktivace viru Johna Cunninghama (JC viru) vedoucí k progresivní multifokální leukoencefalopatii. Byly hlášeny případy úmrtí.

Hypogamaglobulinemie

U pacientů léčených přípravkem CARVYKTI se může objevit hypogamaglobulinemie.

Po léčbě přípravkem CARVYKTI je třeba sledovat hladiny imunoglobulinů; při IgG < 400 mg/dl se má podávat IVIG. Léčbu provádějte podle standardních pokynů, včetně antibiotické nebo antivirové profylaxe a sledování infekce.

Imunitně zprostředkovaná enterokolitida

U pacientů se může vyvinout imunitně zprostředkovaná enterokolitida, která se může objevit i několik měsíců po infuzi přípravku Carvykti. Některé případy mohou být refrakterní na léčbu kortikosteroidy a může být vhodné zvážit jiné možnosti léčby. Vyskytly se případy gastrointestinální perforace, včetně fatálních následků.

Sekundární malignity, včetně myeloidního a T-buněčného původu

U pacientů léčených přípravkem CARVYKTI se mohou vyvinout sekundární malignity. Po léčbě hematologických malignit T-lymfocyty s CAR zacílené na BCMA nebo CD19, včetně přípravku CARVYKTI, byly hlášeny malignity T-lymfocytů. Malignity T-lymfocytů, včetně CAR pozitivních malignit, byly hlášeny několik týdnů až let po léčbě T-lymfocyty s CAR zacílené na CD19 nebo BCMA. Vyskytly se fatální reakce.

Ohledně sekundárních malignit je třeba sledovat pacienty doživotně. Při výskytu sekundární malignity kontaktujte společnost za účelem hlášení a získání pokynů k odběru vzorků pacienta k testování sekundární malignity T-buněčného původu. U pacientů s infekcí HIV kontaktujte společnost pro testování sekundárních malignit, včetně těch, které nejsou T-buněčného původu.

Po infuzi přípravku CARVYKTI se u pacientů vyskytl myelodysplastický syndrom (MDS) a akutní myeloidní leukemie (AML), včetně fatálních případů (viz bod 4.8).

Interference s virologickým testováním

Vzhledem k omezenému a krátkému rozsahu identické genetické informace u lentivirového vektoru použitého k vytvoření přípravku CARVYKTI a viru HIV mohou některé testy, detekující nukleovou kyselinu HIV (NAT), vést k falešně pozitivnímu výsledku.

Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk

Pacienti léčení přípravkem CARVYKTI nesmějí darovat krev, orgány, tkáně ani buňky

k transplantaci. Tato informace je uvedena v kartě pacienta, kterou je nutno každému pacientovi dát.

Hypersenzitivita

Při infuzi přípravku CARVYKTI se mohou objevit alergické reakce. Následkem podání dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo reziduálního kanamycinu obsaženého v přípravku CARVYKTI se mohou vyskytnout závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe. Pacienti mají být po dobu

2 hodin po infuzi pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky závažné reakce. Léčbu provádějte ihned a pacienty adekvátně ošetřujte podle závažnosti hypersenzitivní reakce.

Dlouhodobé sledování

Předpokládá se, že pacienti budou zařazeni a sledováni v registru s cílem lépe poznat dlouhodobou bezpečnost a účinnost přípravku CARVYKTI.

S přípravkem CARVYKTI nebyly provedeny žádné studie farmakokinetických ani farmakodynamických interakcí.

Souběžné podávání látek, o nichž je známo, že inhibují fungování T-lymfocytů, nebylo formálně studováno. Souběžné podávání látek, o nichž je známo, že stimulují funkci T-lymfocytů, nebylo zkoumáno a účinky nejsou známé.

V klinických hodnoceních přípravku CARVYKTI potřebovali někteří pacienti k léčbě CRS tocilizumab, kortikosteroidy a anakinru. Po podání tocilizumabu přípravek CARVYKTI nadále expanduje a přetrvává. Ve studii MMY2001 měli pacienti léčení tocilizumabem (n=68) o 81 % vyšší Cmax přípravku CARVYKTI a o 72 % vyšší AUC0-28d přípravku CARVYKTI v porovnání s pacienty (n=29), kteří tocilizumab nedostávali. Pacienti, kteří dostávali kortikosteroidy (n=28) měli o 75 % vyšší Cmax přípravku CARVYKTI a o 112 % vyšší AUC0-28d přípravku CARVYKTI v porovnání s pacienty, kteří kortikosteroidy nedostávali (n=69). Dále, pacienti, kteří dostávali anakinru (n=20), měli o 41 % vyšší Cmax a o 72 % vyšší AUC0-28d v porovnání s pacienty, kteří anakinru nedostávali (n=77). Ve studii MMY3002 byly výsledky týkající se tocilizumabu a kortikosteroidu konzistentní se studií MMY2001.

Živé vakcíny

Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem CARVYKTI a po ní nebyla studována. Preventivně se očkování vakcínami obsahujícími živý virus nedoporučuje nejméně 6 týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie, během léčby přípravkem CARVYKTI a do zotavení imunitního systému po léčbě přípravkem CARVYKTI.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Před zahájením léčby přípravkem CARVYKTI je nutno u žen ve fertilním věku ověřit, že nejsou těhotné.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o expozici, aby bylo možné poskytnout doporučení ohledně doby používání antikoncepce po léčbě přípravkem CARVYKTI.

V klinických hodnoceních bylo pacientkám ve fertilním věku doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepční metodu a pacientům s partnerkami ve fertilním věku nebo s těhotnými partnerkami byl dán pokyn, aby používali bariérovou antikoncepční metodu, a to po dobu jednoho roku poté, co byl pacientce/pacientovi přípravek CARVYKTI podán.

Ohledně potřeby antikoncepce u pacientů léčených lymfodepleční chemoterapií viz preskripční informace lymfodepleční chemoterapie.

Těhotenství

O používání přípravku CARVYKTI u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. S přípravkem CARVYKTI nebyly na zvířatech provedeny žádné reprodukční studie ani žádné studie vývojové toxicity. Není známo, zda se může přípravek CARVYKTI přenášet na plod a způsobit fetální toxicitu.

Proto se přípravek CARVYKTI nedoporučuje u těhotných žen ani u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Těhotné ženy je nutné upozornit na potenciální rizika pro plod. Těhotenství po léčbě přípravkem CARVYKTI je nutno prodiskutovat s ošetřujícím lékařem.

Těhotné ženy, kterým byl podán přípravek CARVYKTI, mohou mít hypogamaglobulinemii. U novorozenců matek léčených přípravkem CARVYKTI je třeba zvážit vyšetření hladin imunoglobulinů.

Kojení

Není známo, zda se přípravek CARVYKTI vylučuje do lidského mléka. Kojící ženy je nutno poučit o potenciálních rizicích pro kojence.

Po podání přípravku CARVYKTI je nutno prodiskutovat rozhodnutí zvážit kojení s ošetřujícím lékařem.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku CARVYKTI na fertilitu. Účinky přípravku CARVYKTI na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny (viz bod 5.3).

Přípravek CARVYKTI má velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k možnosti výskytu neurologických příhod jsou pacienti léčení přípravkem CARVYKTI během 8 týdnů po infuzi přípravku CARVYKTI ohroženi narušením nebo snížením vědomí nebo koordinace (viz bod 4.4). Pacienty je nutno poučit, aby se během tohoto úvodního období a při novém nástupu jakýchkoli neurologických příznaků zdrželi řízení a účasti na nebezpečných pracích nebo činnostech, jako je obsluha těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů.

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku CARVYKTI byla vyhodnocena u 396 dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, jimž byl přípravek CARVYKTI podán infuzí ve třech otevřených klinických studiích: studie MMY2001 (n=106), která zahrnovala pacienty z hlavní kohorty fáze 1b/2 (Spojené státy; n=97) a z další kohorty (Japonsko; n=9), studie fáze 2 MMY2003 (n=94) a studie fáze 3 MMY3002 (n=196). Pacienti, kteří dokončí studii MMY2001, MMY2003 nebo MMY3002, jsou vhodní k zařazení do samostatné dlouhodobé sledovací studie (MMY4002).

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku CARVYKTI (≥ 20 %) byly neutropenie (90 %), pyrexie (85 %), CRS (83 %), trombocytopenie (60 %), anemie (60 %), muskuloskeletální bolest (40 %), lymfopenie (38 %), únava (35 %), leukopenie (34 %), hypotenze (34 %), hypogamaglobulinemie (33 %), průjem (32 %), infekce horních cest dýchacích (32 %), zvýšení aminotransferáz (26 %), bolest hlavy (25 %), nauzea (23 %) a kašel (22 %).

Závažné nežádoucí účinky se objevily u 44 % pacientů; závažnými nežádoucími účinky hlášenými

u ≥ 2 % pacientů byly CRS (11 %), pneumonie (9 %), sepse (5 %), virová infekce (5 %), neutropenie (4 %), obrny hlavových nervů (4 %), ICANS (4 %), encefalopatie (3 %), infekce horních cest dýchacích (3 %), bakteriální infekce (2 %), gastroenteritida (2 %), febrilní neutropenie (2 %), trombocytopenie (2 %), hemofagocytární lymfohistiocytóza (2 %), motorická dysfunkce (2 %), dyspnoe (2 %), průjem (2 %) a selhání ledvin (2 %).

Nejčastějšími (≥ 5 %) nehematologickými nežádoucími účinky stupně ≥ 3 bylo zvýšení aminotransferáz (11 %), pneumonie (11 %), febrilní neutropenie (8 %), sepse (7 %), pyrexie (7 %), zvýšení gamaglutamyltransferázy (6 %), hypotenze (6 %), bakteriální infekce (5 %) a hypogamaglobuliemie (5 %).

Nejčastějšími (≥ 20 %) hematologickými abnormalitami stupně ≥ 3 byly neutropenie (89 %), trombocytopenie (45 %), anemie (44 %), lymfopenie (36 %) a leukopenie (33 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 4 shrnuje nežádoucí účinky, které se objevily u pacientů léčených přípravkem CARVYKTI. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence. V každé skupině frekvencí, kde je to relevantní, jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti podle následující zvyklosti: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem CARVYKTI

Nežádoucí účinky hlášené s použitím MedDRA verze 26.1

# Zahrnuje fatální následek (fatální následky).

* Založeno na skupinovém termínu

1 Sepse zahrnuje bakteriemii, bakteriální sepsi, kandidovou sepsi, bakteriemii související se zdravotnickým prostředkem, enterokokovou bakteriemii, enterokokovou sepsi, hemofilovou sepsi, neutropenickou sepsi, pseudomonádovou bakteriemii, pseudomonádovou sepsi, sepsi, septický šok, stafylokokovou bakteriemii, streptokokovou sepsi, systémovou kandidózu a urosepsi.

2 Gastroenteritida zahrnuje bakteriální enterokolitidu, infekční enterokolitidu, virovou enterokolitidu, enterovirovou

infekci, gastroenteritidu, kryptosporidiovou gastroenteritidu, rotavirovou gastroenteritidu, salmonelovou gastroenteritidu, virovou gastroenteritidu, gastroenteritidu vyvolanou Escherichia coli, gastrointestinální infekci a infekci tlustého střeva.

3 Infekce močových cest zahrnuje cystitidu, infekci močových cest bakterií rodu Escherichia, infekci močových cest, bakteriální infekci močových cest a virovou infekci močových cest.

4 Anemie zahrnuje anemii, hypochromní anemii, anemii z nedostatku železa a bledost.

5 Koagulopatie zahrnuje prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas, snížení fibrinogenu v krvi, abnormální koagulační test, prodloužení koagulačního času, koagulopatii, diseminovanou intravaskulární koagulaci, hypofibrinogenemii, zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr, zvýšenou hladinu protrombinu a prodloužený protrombinový čas.

6 Hyperferritinemie zahrnuje hyperferritinemii a zvýšení sérového ferritinu.

7 Delirium zahrnuje agitovanost, delirium, dezorientovanost, euforickou náladu, halucinace, podrážděnost a neklid.

8 Změny osobnosti zahrnují emoční labilitu, apatii, oploštěné emoce, netečnost, změny osobnosti a omezenou mimiku.

9 Encefalopatie zahrnuje amnézii, bradyfrenii, kognitivní poruchu, stav zmatenosti, sníženou úroveň vědomí, narušenou pozornost, encefalopatii, letargii, zhoršení paměti, zhoršení duševního stavu, změny duševního stavu, psychomotorickou retardaci, a pomalou reakci na podněty.

10 Motorická dysfunkce zahrnuje agrafii, bradykinezi, fenomén ozubeného kola, abnormální koordinaci pohybů, dysgrafii,

extrapyramidovou poruchu, ptózu očního víčka, mikrografii, motorickou dysfunkci, svalovou rigiditu, svalové spasmy, svalovou ztuhlost, svalovou slabost, myoklonus, parkinsonismus, abnormální držení těla a stereoptypii.

11 Porucha spánku zahrnuje hypersomnii, insomnii, poruchu spánku a somnolenci.

12 Afázie zahrnuje afázii, dysartrii, pomalou řeč a poruchu řeči.

13 Obrny hlavových nervů zahrnují Bellovu obrnu, paralýzu hlavových nervů, poruchu obličejových nervů, paralýzu obličeje, parézu obličeje, paralýzu III. nervu, obrnu trojklaného nervu a paralýzu VI. nervu.

14 Paréza zahrnuje parézu, hemiparézu a obrnu peroneálního nervu.

15 Ataxie zahrnuje ataxii, poruchu rovnováhy, dysmetrii a poruchu chůze.

16 Periferní neuropatie zahrnuje periferní neuropatii, periferní motorickou neuropatii, periferní senzorimotorickou neuropatii, periferní senzorickou neuropatii a polyneuropatii.

17 Srdeční arytmie zahrnují fibrilaci síní, flutter síní, kompletní atrioventrikulární blokádu, atrioventrikulární blokádu 2. stupně, supraventrikulární tachykardii, komorové extrasystoly a komorovou tachykardii.

18 Hemoragie zahrnuje hemoragii v místě katetrizace, cerebrální hemoragii, konjunktivální hemoragii, kontuzi, epistaxi, kontuzi oka, gastrointestinální hemoragii, hematemezi, hematochezii, hematom, hematurii, hemoptýzu, hematom

v místě infuze, hemoragii v dolní části gastrointestinálního traktu, orální kontuzi, postprocedurální hemoragii, plicní hemoragii, retinální hemoragii, retroperitoneální hemoragii, subarachnoidální hemoragii a subdurální hematom.

19 Dyspnoe zahrnuje akutní respirační selhání, dyspnoe, dyspnoe při námaze, respirační selhání, tachypnoe a sípot.

20 Průjem zahrnuje kolitidu a průjem.

21 Renální selhání zahrnuje akutní poškození ledvin, zvýšení kreatininu v krvi, chronické onemocnění ledvin, selhání ledvin a zhoršení funkce ledvin.

22 Edém zahrnuje otok obličeje, retenci tekutin, generalizovaný edém, hypervolemii, lokalizovaný edém, edém, periferní edém, palatální edém, periorbitální edém, periferní otok, plicní městnání, plicní edém, edém skrota a otok jazyka.

Ze 196 pacientů ve studii MMY3002 došlo u 20 pacientů, kteří měli onemocnění s vyšším rizikem, k časné a rychlé progresi při překlenovací léčbě před podáním infuze přípravku CARVYKTI, a přípravek CARVYKTI dostali jako následnou terapii (viz bod 5.1). U těchto pacientů byla MNT hlášena u jednoho pacienta (5 %) a byla mírná (stupně 1 nebo 2). CRS byla hlášena s vyšším výskytem stupně 3 a stupně 4 (25 %), včetně příhod CRS komplikovaných HLH (10 %) nebo DIC (10 %). ICANS bylo hlášeno s vyšším výskytem (35 %) a vyšší závažností (10 %) u stupně 3. Pět pacientů zemřelo v důsledku fatálních příhod souvisejících s přípravkem CARVYKTI (2 v důsledku hemoragie v kontextu HLH nebo DIC a 3 v důsledku fatálních infekcí).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom z uvolnění cytokinů

CRS byl hlášen u 83 % pacientů (n=330); 79 % (n=314) pacientů mělo CRS stupně 1 nebo stupně 2, 4 % (n=15) pacientů mělo CRS stupně 3 nebo stupně 4 a < 1 % (n=1) pacientů mělo CRS stupně 5. Devadesát osm procent pacientů (n=324) se z CRS zotavilo. U všech pacientů trval CRS ≤ 18 dní,

s výjimkou jednoho pacienta, u kterého CRS trval 97 dní, komplikovaný sekundárním HLH

s následným úmrtím. Nejčastější (≥ 10 %) známky nebo příznaky spojené s CRS zahrnovaly pyrexii (82 %), hypotenzi (28 %), zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST) (12 %) a hypoxii (10 %). Pokyny ke sledování a k léčbě viz bod 4.4.

Neurologická toxicita

Neurologická toxicita se vyskytla u 23 % pacientů (n=90), 6 % (n=22) pacientů mělo neurologickou toxicitu stupně 3 nebo stupně 4 a 1 % (n=3) pacientů mělo neurologickou toxicitu stupně 5 (jedna

v důsledku ICANS, jedna v důsledku neurologické toxicity se stávajícím parkinsonismem a jedna v důsledku encefalopatie). Kromě toho mělo jedenáct pacientů fatální následky s probíhající

neurologickou toxicitou v době úmrtí; osm úmrtí bylo způsobeno infekcí (včetně dvou úmrtí pacientů s přetrvávajícími známkami a příznaky parkinsonismu, jak je uvedeno níže) a po jednom úmrtí

v důsledku respiračního selhání, kardiorespirační zástavy a intraparenchymálního krvácení. Pokyny ke sledování a k léčbě viz bod 4.4.

Syndrom neurotoxicity spojený s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)

V souhrnu studií (n=396) se ICANS objevil u 11 % pacientů (n=45), přičemž 2 % (n=8) mělo ICANS stupně 3 nebo 4 a <1 % (n=1) ICANS stupně 5. Příznaky zahrnovaly afázii, zpomalenou řeč, dysgrafii, encefalopatii, sníženou úroveň vědomí a stav zmatenosti. Medián doby od infuze přípravku CARVYKTI do prvního nástupu ICANS byl 8 dní (rozmezí: 2 až 15 dní, kromě 1 pacienta s nástupem po 26 dnech) a medián trvání byl 3 dny (rozmezí: 1 až 29 dní, kromě 1 pacienta, který po 40 dnech zemřel).

Pohybová a neurokognitivní toxicita se známkami a příznaky parkinsonismu

Z 90 pacientů v souhrnu studií (n=396), u kterých se vyskytla jakákoli neurotoxicita, mělo devět pacientů mužského pohlaví neurologickou toxicitu s několika známkami a příznaky parkinsonismu, odlišnými od ICANS. Maximální stupně toxicity parkinsonismu byly: stupeň 1 (n=1), stupeň 2 (n=2), stupeň 3 (n=6). Medián nástupu parkinsonismu byl 38,0 dne (rozmezí: 14 až 914 dní) od infuze přípravku CARVYKTI. Jeden pacient (stupeň 3) zemřel na neurologickou toxicitu se stávajícím parkinsonismem 247 dní po podání přípravku CARVYKTI a dva pacienti (stupeň 2 a stupeň 3) se stávajícím parkinsonismem zemřeli na infekční příčiny 162 a 119 dní po podání přípravku CARVYKTI. Jeden pacient se uzdravil (stupeň 3). U zbývajících 5 pacientů příznaky parkinsonismu přetrvávaly až 996 dní po podání přípravku CARVYKTI. Všech 9 pacientů mělo v anamnéze CRS (n=1 stupeň 1; n=6 stupeň 2; n=1 stupeň 3; n=1 stupeň 4), zatímco 6 z 9 pacientů mělo předtím ICANS (n=5 stupeň 1; n=1 stupeň 3).

Guillainův-Barrého syndrom

V souhrnu studií (n=396) bylo hlášeno, že jeden pacient má po léčbě přípravkem CARVYKTI GBS.

I když se příznaky GBS po léčbě steroidy a IVIG zlepšily, pacient zemřel 139 dní po podání přípravku CARVYKTI v důsledku encefalopatie po gastroenteritidě se stávajícími příznaky GBS.

Periferní neuropatie

V souhrnu studií (n=396) se u 28 pacientů vyvinula periferní neuropatie projevující se jako senzorická, motorická nebo senzorimotorická neuropatie. Medián doby do nástupu příznaků byl 58 dní (rozmezí:

1 až 914 dní), medián trvání periferních neuropatií byl 142 dní (rozmezí: 1 až 1 062 dní) včetně pacientů se stávající neuropatií. Z těchto 28 pacientů mělo 5 periferní neuropatii stupně 3 nebo stupně 4 (která se upravila u 1 pacienta bez hlášené léčby, a která přetrvávala u 4 dalších pacientů, včetně jednoho pacienta, který se zlepšil po léčbě dexamethasonem). Ze zbývajících 23 s periferní neuropatií stupně ≤ 2 se periferní neuropatie upravila bez hlášené léčby u 7 pacientů a po léčbě duloxetinem u 3 pacientů, a u ostatních 9 pacientů přetrvávala.

Obrny hlavových nervů

V souhrnu studií (n=396) se u 27 pacientů objevily obrny hlavových nervů. Medián doby do nástupu byl 22 dní (rozmezí: 17 až 101 dní) po infuzi přípravku CARVYKTI a medián doby do vymizení byl 61 dní (rozmezí: 1 až 443 dní) po nástupu příznaků.

Prolongované a recidivující cytopenie

Cytopenie stupně 3 nebo 4 1. den po podání, která se do 30. dne po podání infuze přípravku CARVYKTI neupravila na stupeň 2 nebo nižší, zahrnovaly pacienty s trombocytopenií (33 %), neutropenií (28 %), lymfopenií (25 %) a anemií (3 %). Po 60. dni po podání přípravku CARVYKTI po počátečním zotavení z cytopenie stupně 3 nebo 4 došlo u 23 % pacientů k výskytu lymfopenie

stupně 3 nebo 4, u 21 % k výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4, u 7 % pacientů k výskytu anemie stupně 3 nebo 4 a u 4 % pacientů k výskytu trombocytopenie stupně 3 nebo 4.

Tabulka 5 uvádí incidence cytopenií stupně 3 nebo stupně 4, jež se objevily po podání a které se do 30., respektive do 60. dne neupravily na stupeň 2 nebo nižší.

Tabulka 5: Incidence prolongovaných a recidivujících cytopenií po léčbě přípravkem CARVYKTI (n=396)

a V jednom kalendářním dni se používá laboratorní výsledek s nejhorším stupněm toxicity. Definice zotavení: musí mít 2 po sobě jdoucí výsledky stupně ≤ 2 v různých dnech, pokud je doba zotavení ≤10 dní.

Poznámky: analýza zahrnuje laboratorní výsledky získané od 1. do 100. dne ve studiích MMY2001 a MMY2003 nebo

112. dne ve studii MMY3002 nebo do začátku následné terapie, podle toho, co nastane dříve. Trombocytopenie: stupeň 3/4 – počty destiček < 50 000 elementů/µl.

Neutropenie: stupeň 3/4 – počty neutrofilů < 1 000 buněk/µl. Lymfopenie: stupeň 3/4 – počty lymfocytů < 0,5×10⁹ buněk/l.

Anemie: stupeň 3 – hemoglobin < 8g/dl. Stupeň 4 není podle NCI-CTCAE v5 laboratorními počty definován. Procenta jsou založena na počtu léčených pacientů.

Závažné infekce

Infekce se vyskytly u 54 % pacientů (n=213); 18 % pacientů (n=73) mělo infekci stupně 3 nebo stupně 4 a fatální infekce (pneumonie vyvolaná onemocněním covid-19, pneumonie, sepse, kolitida vyvolaná bakterií Clostridium difficile, septický šok, bronchopulmonární aspergilóza, pseudomonádová sepse, neutropenická sepse a plicní absces) se vyskytly u 4 % pacientů (n=17).

Nejčastěji hlášenými (≥ 2 %) infekcemi stupně 3 nebo vyššího byly pneumonie, pneumonie vyvolaná onemocněním covid-19 a sepse. Febrilní neutropenie byla pozorována u 6 % pacientů, přičemž 2 % měla závažnou febrilní neutropenii.

Ohledně sledování a pokynů k léčbě viz bod 4.4.

Hypogamaglobulinemie

V souhrnu studií (n=396) se hypogamaglobulinemie vyskytla u 34 % pacientů, přičemž 5 % pacientů mělo hypogamaglobulinemii stupně 3. Laboratorní hladiny IgG po infuzi klesly pod 500 mg/dl u 91 % (360/396) pacientů léčených přípravkem CARVYKTI. Hypogamaglobulinemie buď jako nežádoucí účinek nebo laboratorní hladiny IgG pod 500 mg/dl se po infuzi objevily u 92 % (364/396) pacientů. Padesát osm procent pacientů dostávalo IVIG po přípravku CARVYKTI buď kvůli nežádoucí reakci nebo jako profylaxi. Ohledně sledování a pokynů k léčbě viz bod 4.4.

Imunogenita

Imunogenita přípravku CARVYKTI byla hodnocena pomocí validovaného stanovení detekujícího vazbu protilátek proti přípravku CARVYKTI před dávkou a v několika časových bodech po infuzi. V souhrnných studiích (n=363) bylo 23 % (83/363) pacientů s příslušnými vzorky pozitivních na protilátky proti CAR, vzniklé při léčbě. Neexistuje žádný jasný důkaz, že pozorované protilátky proti CAR mají vliv na kinetiku počáteční expanze a perzistence přípravku CARVYKTI, jeho účinnost a bezpečnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Ohledně známek nebo následků předávkování přípravkem CARVYKTI nejsou žádné údaje.