RYBREVANT 2240MG Injekční roztok

Jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo Monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo

Terapeutické indikace

Dávkování a způsob podání

Seznam interakcí

Omezení

Preskripční informace

Vykazovací limit

S - Jde-li o přípravek, jehož použití je s ohledem na veřejný zájem účelné koncentrovat do specializovaných pracovišť dle § 15 odst. 10 zákona, označí se v rozhodnutí symbolem "S". Takový přípravek účtuje jako zvlášť účtovaný přípravek zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy uzavřené mezi ním a zdravotní pojišťovnou.

Režim výdeje

R - na lékařský předpis

Doporučení

Bez omezení

Specializace předepisujícího lékaře

Prosíme, ověřte si pro jistotu možnost preskripce pro Vaši odbornost pod položkou indikační omezení.

Indikační omezení úhrady

Amivantamab je hrazen v kombinaci s lazertinibem v první linii léčby dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých byla prokázána delece exonu 19 nebo substituce L858R exonu 21 genu EGFR. Pacient má výkonnostní stav 0-1 dle ECOG. Léčba je hrazena do progrese onemocnění.

Další informace

Název LP

RYBREVANT 2240MG Injekční roztok

Složení

Žádna data

Léková forma

Injekční roztok

Držitel registrace

Janssen-Cilag International N.V., Beerse

Poslední aktualizace SmPC

16. 7. 2026

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

Naskenujte kód pomocí fotoaparátu v mobilu.

4.9

Více než 36k hodnocení

Používejte aplikaci Mediately

Získávejte informace o léčivech rychleji.

4,9 hvězdičky, více než 20 tisíc hodnocení

SPC - RYBREVANT 2240MG

Terapeutické indikace

Subkutánní léková forma přípravku Rybrevant je indikována:

v kombinaci s lazertinibem jako první linie léčby dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) s delecemi v exonu 19 nebo substitučními mutacemi L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR.
v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s delecemi v exonu 19 nebo substitučními mutacemi L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR po selhání předchozí léčby zahrnující inhibitor tyrosinkinázy (TKI) EGFR.
v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem jako první linie léčby dospělých pacientů

s pokročilým NSCLC s aktivujícími inzerčními mutacemi v exonu 20 genu kódujícího EGFR.
v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s aktivujícími inzerčními mutacemi v exonu 20 genu kódujícího EGFR po selhání léčby na bázi platiny.

Dávkování a způsob podání

Léčbu subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant má zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s používáním protinádorových léčivých přípravků.

Před zahájením léčby subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant je nutno v nádorové tkáni nebo ve vzorku plasmy pomocí validované testovací metody stanovit stav mutace EGFR. Pokud se žádná mutace nedetekuje ve vzorku plasmy, je třeba testovat nádorovou tkáň, pokud je k dispozici

v dostatečném množství a kvalitě, kvůli možnosti falešně negativních výsledků při použití testu z plasmy. Jakmile se stav mutace EGFR stanoví, testování se nemusí opakovat (viz bod 5.1).

Subkutánní léková formu přípravku Rybrevant má podávat zdravotnický pracovník s přístupem

k odpovídající lékařské podpoře, aby bylo možné zvládnout reakce související s podáním, pokud se vyskytnou.

U pacientů, kteří jsou v současnosti léčeni intravenózní lékovou formou amivantamabu, lze použít subkutánní lékovou formu přípravku Rybrevant jako alternativu k intravenózní lékové formě amivantamabu počínaje další plánovanou dávkou.

U pacientů, kteří jsou v současnosti léčeni subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant

v dávkovacím režimu každé 2 týdny, lze jako alternativu použít dávkovací režim každé 4 týdny počínaje další plánovanou dávkou.

Dávkování

Ke snížení rizika reakcí souvisejících s podáním subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant má být podávána premedikace (viz „Úpravy dávky“ a „Doporučené souběžné léčivé přípravky“ níže).

Subkutánní léková forma přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem nebo jako monoterapie Doporučená dávkování subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem nebo v monoterapii na základě tělesné hmotnosti jsou uvedena v tabulce 1 (dávkování každé 4 týdny) a v tabulce 2 (dávkování každé 2 týdny).

Tabulka 1: Doporučené dávkování subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem nebo v monoterapii (dávkování každé 4 týdny)

Výchozí tělesná hmotnost*	Doporučená dávka	Dávkovací schéma
Méně než 80 kg	1 600 mg
Méně než 80 kg	3 520 mg
80 kg nebo vyšší	2 240 mg
80 kg nebo vyšší	4 640 mg

Jednou týdně (celkem 4 dávky) od týdne 1 do týdne 4

Každé 4 týdny počínaje týdnem 5

Jednou týdně (celkem 4 dávky) od týdne 1 do týdne 4

Každé 4 týdny počínaje týdnem 5

* Při následných změnách tělesné hmotnosti není úprava dávky potřebná.

Tabulka 2: Doporučené dávkování subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem nebo v monoterapii (dávkování každé 2 týdny)

Výchozí tělesná hmotnost*	Doporučená dávka	Dávkovací schéma
Méně než 80 kg	1 600 mg
80 kg nebo vyšší	2 240 mg

Jednou týdně (celkem 4 dávky) od týdne 1 do týdne 4
Každé 2 týdny počínaje týdnem 5

Jednou týdně (celkem 4 dávky) od týdne 1 do týdne 4
Každé 2 týdny počínaje týdnem 5

* Při následných změnách tělesné hmotnosti není úprava dávky potřebná.

Při podávání subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem se doporučuje Rybrevant podávat kdykoli po lazertinibu, pokud se podávají ve stejný den. Informace o doporučeném dávkování lazertinibu si přečtěte v bodu 4.2 souhrnu údajů o přípravku pro lazertinib.

Subkutánní léková forma přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem Doporučená dávkování subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant při použití v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem na základě tělesné hmotnosti na začátku léčby jsou uvedena v tabulce 3.

Tabulka 3: Doporučené dávkování subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant

v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem (dávkování každé 3 týdny)

Výchozí tělesná hmotnost*	Doporučená dávka	Dávkovací schéma
Méně než 80 kg	1 600 mg	První dávka v týdnu 1 v den 1
Méně než 80 kg	2 400 mg
80 kg nebo vyšší	2 240 mg	První dávka v týdnu 1 v den 1
80 kg nebo vyšší	3 360 mg

Jednou týdně (celkem 3 dávky) od týdne 2 do týdne 4
Každé 3 týdny počínaje týdnem 7

Jednou týdně (celkem 3 dávky) od týdne 2 do týdne 4
Každé 3 týdny počínaje týdnem 7

* Při následných změnách tělesné hmotnosti není úprava dávky potřebná.

Pokud se používá v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem, má se subkutánní léková forma přípravku Rybrevant podávat po karboplatině a pemetrexedu v následujícím pořadí: pemetrexed, karboplatina a poté přípravek Rybrevant. Ohledně pokynů k dávkování karboplatiny a pemetrexedu viz bod 5.1 a informace o přípravku poskytnuté výrobcem.

Délka léčby

Doporučuje se, aby pacienti byli léčeni subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Vynechaná dávka

Dávkování každé 4 týdny nebo každé 2 týdny: Pokud se dávka subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant vynechá mezi týdny 1 až 4, má se podat do 24 hodin. Pokud se dávka subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant vynechá počínaje týdnem 5, má se podat do 7 dní.

Dávkování každé 3 týdny: Pokud se dávka subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant vynechá mezi týdny 1 až 3, má se podat do 24 hodin. Pokud se dávka subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant vynechá počínaje týdnem 4, má se podat do 7 dní.

Pokud se vynechaná dávka nepodá podle tohoto pokynu, nemá se vynechaná dávka podávat a příští dávka se má podat podle obvyklého dávkovacího schématu.

Úpravy dávky

Dávkování má být přerušeno v případě nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4, dokud se nežádoucí účinek neupraví na stupeň ≤ 1 nebo k výchozí hodnotě. Pokud přerušení trvá 7 dní nebo méně, začněte znovu s aktuální dávkou. Pokud je přerušení delší než 7 dní, doporučuje se znovu začít se sníženou dávkou, jak je uvedeno v tabulce 4. Viz také specifické úpravy dávky při specifických nežádoucích účincích pod tabulkou 4.

Pokud se přípravek podává v kombinaci s lazertinibem, přečtěte si informace o úpravách dávky v bodu 4.2 souhrnu údajů o přípravku pro lazertinib.

Tabulka 4: Doporučené úpravy dávky v případě nežádoucích účinků

Dávka*	Dávka po 1. přerušenív případě nežádoucího účinku	Dávka po 2. přerušenív případě nežádoucího účinku	Dávka po 3. přerušenív případě nežádoucího účinku
1 600 mg	1 050 mg	700 mg	Ukončení léčby subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant
2 240 mg	1 600 mg	1 050 mg
2 400 mg	1 600 mg	1 050 mg
3 360 mg	2 240 mg	1 600 mg
3 520 mg	2 400 mg	1 600 mg
4 640 mg	3 360 mg	2 240 mg

* Dávka, při které se nežádoucí účinek objevil

Reakce související s podáním

Ke snížení rizika reakcí souvisejících s podáním subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant má být podána premedikace (viz „Doporučené souběžné léčivé přípravky“). Injekce se mají přerušit při prvních známkách reakcí souvisejících s podáním. Podle klinické indikace se mají podávat další podpůrné léčivé přípravky (např. další glukokortikoidy, antihistaminika, antipyretika a antiemetika) (viz bod 4.4).

Stupeň 1 - 3 (lehký - těžký): Po odeznění příznaků obnovte podávání injekcí subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant. Při příští dávce se mají podávat souběžné léčivé přípravky, včetně dexamethasonu (20 mg) nebo jeho ekvivalentu (viz tabulka 5).

Opakující se stupeň 3 nebo stupeň 4 (život ohrožující): Podávání přípravku Rybrevant trvale ukončete.

Žilní tromboembolické příhody (venous thromboembolic events, VTE) při souběžném podávání s lazertinibem

U pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem mají být při zahájení léčby podávána profylaktická antikoagulancia k prevenci VTE příhod. V souladu

s klinickými pokyny musí pacienti dostávat profylaktické dávky buď přímo působícího perorálního antikoagulancia, nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Použití antagonistů vitaminu K se nedoporučuje.

U VTE příhod spojených s klinickou nestabilitou (např. respirační selhání nebo srdeční dysfunkce) se mají oba léčivé přípravky vysadit, dokud pacient nebude klinicky stabilní. Poté lze oba léčivé přípravky znovu nasadit ve stejné dávce. Při recidivě, navzdory odpovídající léčbě antikoagulancii, je nutno léčbu přípravkem Rybrevant ukončit. Léčba lazertinibem může pokračovat ve stejné dávce (viz bod 4.4).

Reakce na kůži a nehtech

U pacientů léčených přípravkem Rybrevant se ke snížení rizika a závažnosti reakcí na kůži a nehtech doporučuje profylaktická léčba perorálními a topickými antibiotiky. Také se na obličej a celé tělo (kromě vlasaté části hlavy) doporučuje nekomedogenní hydratační krém (upřednostňují se přípravky na bázi ceramidu nebo jiné přípravky, které poskytují dlouhodobou hydrataci kůže a neobsahují vysušující látky) a k omývání rukou a nohou roztok chlorhexidinu. Pacienty je třeba poučit, aby během léčby přípravkem Rybrevant a 2 měsíce po ní omezili pobyt na slunci. Další informace

o profylaxi reakcí na kůži a nehtech viz bod 4.4.

Pokud se u pacienta objeví kožní reakce nebo reakce na nehtech stupně 1-2, je podle klinické indikace potřeba zahájit podpůrnou léčbu; pokud nedojde ke zlepšení po 2 týdnech, je při přetrvávající vyrážce stupně 2 potřeba zvážit snížení dávky (viz tabulka 4). Pokud se u pacienta objeví kožní reakce nebo reakce na nehtech stupně 3, je podle klinické indikace potřeba zahájit podpůrnou péči a zvážit přerušení podávání subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant, dokud se nežádoucí účinky nezlepší. Po odeznění reakce kůže nebo nehtů na stupeň ≤ 2 má být subkutánní léková forma přípravku Rybrevant znovu podávána ve snížené dávce. Pokud se u pacienta objeví kožní reakce stupně 4, trvale ukončete podávání přípravku Rybrevant (viz bod 4.4).

Intersticiální plicní procesy

Při podezření na intersticiální plicní procesy (interstitial lung disease, ILD) nebo nežádoucí účinky podobné ILD (pneumonitida) se má subkutánní léková forma přípravku Rybrevant vysadit. Pokud se u pacienta potvrdí ILD nebo nežádoucí účinky podobné ILD (např. pneumonitida), trvale ukončete podávání přípravku Rybrevant (viz bod 4.4).

Doporučené souběžné léčivé přípravky

Před zahajovací dávkou (týden 1, den 1) se mají podávat antihistaminika, antipyretika a glukokortikoidy ke snížení rizika reakcí souvisejících s podáním (viz tabulka 5). Při dalších dávkách je nutné podávat antihistaminika a antipyretika. Po delším vysazení dávek je také nutno znovu nasadit glukokortikoidy. Podle potřeby mají být podávána antiemetika.

Tabulka 5: Dávkovací schéma premedikací

Premedikace	Dávka	Cesta podání	Doporučené dávkovací okénko před podáním subkutánní lékové formypřípravku Rybrevant
Antihistaminikum*	difenhydramin (25 až 50 mg) nebo jehoekvivalent	intravenózní	15 až 30 minut
Antihistaminikum*	difenhydramin (25 až 50 mg) nebo jehoekvivalent	perorální	30 až 60 minut
Antipyretikum*	paracetamol (650 až1 000 mg) nebo jeho ekvivalent	intravenózní	15 až 30 minut
Antipyretikum*	paracetamol (650 až1 000 mg) nebo jeho ekvivalent	perorální	30 až 60 minut
Glukokortikoid†	dexamethason (20 mg) nebo jeho ekvivalent	intravenózní	45 až 60 minut
Glukokortikoid†	dexamethason (20 mg) nebo jeho ekvivalent	perorální	nejméně 60 minut
Glukokortikoid‡	dexamethason (10 mg) nebo jeho ekvivalent	intravenózní	45 až 60 minut
Glukokortikoid‡	dexamethason (10 mg) nebo jeho ekvivalent	perorální	60 až 90 minut

* Vyžadováno při všech dávkách.

† Vyžadováno při zahajovací dávce (týden 1, den 1) nebo při další dávce v případě výskytu reakce související s podáním.

‡ Při následujících dávkách volitelné.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Použití amivantamabu u pediatrické populace při léčbě NSCLC není relevantní.

Starší osoby

Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.8, bod 5.1 a bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné formální studie amivantamabu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě populačních farmakokinetických analýz (PK) není u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin nutná žádná úprava dávky. Opatrnosti je třeba dbát u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, protože amivantamab nebyl u této populace pacientů studován (viz bod 5.2). Pokud je zahájena léčba, pacienti mají být sledováni z hlediska nežádoucích účinků s úpravou dávky podle výše uvedených doporučení.

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné formální studie amivantamabu u pacientů s poruchou funkce jater. Na základě populačních analýz PK není u pacientů s lehkou poruchou funkce jater nutná žádná úprava dávky. Opatrnosti je třeba dbát u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater, protože amivantamab nebyl u této populace pacientů studován (viz bod 5.2). Pokud je zahájena léčba, pacienti mají být sledováni z hlediska nežádoucích účinků s úpravou dávky podle výše uvedených doporučení.

Způsob podání

Přípravek Rybrevant injekční roztok je určen pouze k subkutánnímu podání.

Subkutánní léková forma přípravku Rybrevant není určena k intravenóznímu podání a smí se podávat pouze subkutánní injekcí s použitím ve specifikovaných dávkách. Viz bod 6.6 ohledně pokynů

k zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním.

Potřebný objem subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant podávejte injekcí do podkožní tkáně na břiše po dobu přibližně 5 minut. Do jiných částí těla nepodávejte, protože k dispozici nejsou žádné údaje.

Pokud pacient cítí bolest, podávání přerušte nebo zpomalte. Pokud se bolest přerušením nebo zpomalením rychlosti podávání nezmírní, lze k podání zbytku dávky zvolit druhé injekční místo na opačné straně břicha.

Při podávání subkutánní infuzní soupravou zajistěte, aby se infuzní soupravou podala celá dávka. K vypláchnutí zbývajícího léčivého přípravku z hadičky lze použít roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).

Nepodávejte injekci do tetování nebo jizev ani do oblastí, kde je kůže zarudlá, s modřinami, citlivá, zatvrdlá, porušená, ani do 5 cm kolem periumbilikální oblasti.

Při následujících injekcích se mají injekční místa střídat.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Reakce související s podáním

U pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant se vyskytly reakce související s podáním(viz bod 4.8).

Před zahajovací dávkou (týden 1, den 1) se mají podávat antihistaminika, antipyretika a glukokortikoidy ke snížení rizika reakcí souvisejících s podáním. Při dalších dávkách je nutné podávat antihistaminika a antipyretika.

Pacienti mají být léčeni v prostředí s odpovídající lékařskou podporou pro léčbu reakcí souvisejících s podáním. Při prvních známkách reakcí jakékoli závažnosti souvisejících s podáním se má podávání injekcí přerušit, pokud probíhá, a podle klinické indikace se mají podat léčivé přípravky určené

k podání po injekci. Poté, co příznaky vymizí, se má injekce obnovit. Při reakcích souvisejících

s podáním stupně 4 nebo při opakujících se reakcích souvisejících s podáním stupně 3 se podávání přípravku Rybrevant musí trvale ukončit (viz bod 4.2).

Intersticiální plicní procesy

U pacientů léčených amivantamabem byly hlášeny intersticiální plicní procesy (interstitial lung disease, ILD) nebo nežádoucí účinky podobné ILD (např. pneumonitida), včetně fatálních příhod (viz bod 4.8). U pacientů se mají sledovat příznaky naznačující ILD/pneumonitidu (např. dušnost, kašel, horečka). Pokud se objeví příznaky, léčba přípravkem Rybrevant má být přerušena až do vyšetření těchto příznaků. Má být vyhodnoceno podezření na ILD nebo na nežádoucí účinky podobné ILD a podle potřeby má být zahájena vhodná léčba. U pacientů s potvrzenou ILD nebo nežádoucími účinky podobnými ILD je třeba léčbu přípravkem Rybrevant trvale ukončit (viz bod 4.2).

Žilní tromboembolické příhody (VTE) při souběžném užívání s lazertinibem

U pacientů léčených amivantamabem v kombinaci s lazertinibem byly hlášeny žilní tromboembolické příhody, včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) (viz bod 4.8). U intravenózní lékové formy amivantamabu byly pozorovány fatální příhody.

V souladu s klinickými pokyny musí pacienti dostávat profylaktické dávky buď přímo působícího perorálního antikoagulancia, nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Použití antagonistů vitaminu K se nedoporučuje.

Známky a příznaky VTE příhod se mají monitorovat. Pacienti s VTE příhodami se mají léčit antikoagulancii podle klinické indikace. U VTE příhod spojených s klinickou nestabilitou se má léčba vysadit, dokud pacient nebude klinicky stabilní. Poté lze oba léčivé přípravky znovu nasadit ve stejné dávce.

Při recidivě, navzdory odpovídající léčbě antikoagulancii, se má léčba přípravkem Rybrevant ukončit. Léčba lazertinibem může pokračovat ve stejné dávce (viz bod 4.2).

Reakce na kůži a nehtech

U pacientů léčených amivantamabem se vyskytla vyrážka (včetně akneiformní dermatitidy), pruritus, suchá kůže a kožní vřed (viz bod 4.8). Pacienty je třeba poučit, aby během léčby přípravkem Rybrevant a po dobu 2 měsíců po ní omezili pobyt na slunci. Doporučuje se ochranný oděv a používání opalovacího krému s ochranou před širokým spektrem UVA/UVB. K prevenci vyrážky se doporučuje profylaktický přístup. Ten zahrnuje při zahájení terapie profylaktickou léčbu perorálním antibiotikem (např. doxycyklin nebo minocyklin, 100 mg dvakrát denně) od 1. dne léčby po dobu prvních 12 týdnů léčby, a po ukončení perorální antibiotické terapie lokální antibiotický roztok na vlasatou část hlavy (např. 1% klindamycin) po dobu dalších 9 měsíců léčby. Od 1. dne léčby a dále po celou dobu léčby se na obličej a celé tělo (kromě pokožky hlavy) doporučuje nekomedogenní hydratační krém (upřednostňují se přípravky na bázi ceramidu nebo jiné přípravky, které poskytují dlouhodobou hydrataci kůže a neobsahují vysušující látky) a k omývání rukou a nohou roztok chlorhexidinu.

Doporučuje se, aby v době zahájení léčby byly k dispozici recepty na topická a/nebo perorální antibiotika a topické kortikosteroidy k minimalizaci jakéhokoli zpoždění reaktivní léčby, pokud by se navzdory profylaktické léčbě objevila vyrážka. Pokud se kožní reakce objeví, má se poskytnout podpůrná péče a mají být podány topické kortikosteroidy a topická a/nebo perorální antibiotika.

U příhod stupně 3 nebo špatně snášených příhod stupně 2 se mají také podávat systémová antibiotika a perorální steroidy. Pacienti se závažnou vyrážkou, která má atypický vzhled nebo místa výskytu, nebo se nezlepší do 2 týdnů, mají být neprodleně odesláni k dermatologovi. V závislosti na závažnosti stavu má být dávka přípravku Rybrevant snížena, případně jeho podávání přerušeno nebo trvale ukončeno (viz bod 4.2).

Byla hlášena toxická epidermální nekrolýza (TEN). Pokud se potvrdí TEN, léčba tímto přípravkem se má ukončit.

Poruchy oka

U pacientů léčených amivantamabem se vyskytly poruchy oka, včetně keratitidy (viz bod 4.8). Pacienti se zhoršujícími se očními příznaky mají být neprodleně odesláni k oftalmologovi a mají přerušit používání kontaktních čoček až do vyhodnocení příznaků. Ohledně úpravy dávky při poruchách oka stupně 3 nebo 4 viz bod 4.2.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“ (viz bod 6.6).

Obsah polysorbátu

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 80 v jednom ml, což odpovídá 6 mg v 10ml injekční lahvičce, 8,4 mg ve 14ml injekční lahvičce, 9 mg v 15ml injekční lahvičce nebo 13,2 mg ve 22ml injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Interakce

Seznam interakcí

Přidat k interakcím

Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí. Vzhledem k tomu, že se jedná o monoklonální protilátku IgG1, je nepravděpodobné, že by se intaktní amivantamab vylučoval ledvinami a byl metabolizován jaterními enzymy. Proto se neočekává, že by změny v enzymech metabolizujících léčiva ovlivnily eliminaci amivantamabu. Vzhledem k vysoké afinitě k jedinečnému epitopu na EGFR a MET se nepředpokládá, že by amivantamab měnil enzymy metabolizující léčiva.

Vakcíny

Ohledně účinnosti a bezpečnosti očkování u pacientů používajících amivantamab nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Během doby, kdy pacienti používají amivantamab, se vyhněte používání živých nebo atenuovaných vakcín.

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby amivantamabem a ještě 3 měsíce po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje pro posouzení rizika používání amivantamabu během těhotenství. Nebyly provedeny žádné reprodukční studie na zvířatech, které by informovaly o riziku spojeném s lékem. Podávání molekul inhibitorů EGFR a MET březím zvířatům vedlo ke zvýšenému výskytu poruch embryonálního vývoje, embryonální letalitě a potratům. Na základě mechanismu účinku a nálezů na zvířecích modelech by proto amivantamab mohl při podávání těhotným ženám způsobit

poškození plodu. Amivantamab nesmí být podáván během těhotenství, pokud se přínos léčby pro ženu nepovažuje za převažující nad možnými riziky pro plod. Pokud pacientka během používání tohoto léčivého přípravku otěhotní, musí být informována o možném riziku pro plod (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda se amivantamab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo, že lidské IgG se během prvních několika dní po porodu vylučují do mateřského mléka, brzy poté jejich koncentrace klesají na nízkou hladinu. Během tohoto krátkého poporodního období nelze riziko pro kojence vyloučit, i když je pravděpodobné, že IgG se v trávicím traktu kojence degradují a neabsorbují. Je nutno se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit/odložit léčbu amivantamabem, přičemž se vezme v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Fertilita

Ohledně účinku amivantamabu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Účinky na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny.

Schopnost řízení

Přípravek Rybrevant může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Viz bod 4.8 (např. závratě, únava, porucha zraku). Pokud se u pacientů vyskytnou příznaky související s léčbou, včetně nežádoucích účinků ovlivňujících zrak, které mají dopad na jejich schopnost soustředit se a reagovat, doporučuje se, aby pacienti neřídili a neobsluhovali stroje, dokud tento účinek neodezní.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Přípravek Rybrevant v monoterapii

V souboru dat intravenózní lékové formy přípravku Rybrevant v monoterapii (n = 380) byly nejčastějšími nežádoucími účinky ve všech stupních vyrážka (76 %), reakce související s infuzí (67 %), toxické změny na nehtech (47 %), hypalbuminemie (31 %), edém (26 %), únava (26 %),

stomatitida (24 %), nauzea (23 %) a zácpa (23 %). Závažné nežádoucí účinky zahrnovaly ILD (1,3 %), reakci související s infuzí (infusion-related reaction, IRR) (1,1 %) a vyrážku (1,1 %). Z důvodu nežádoucích účinků ukončila léčbu přípravkem Rybrevant tři procenta pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby, byly IRR (1,1 %), ILD (0,5 %) a toxické změny na nehtech (0,5 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 6 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů léčených přípravkem Rybrevant v monoterapii.

Údaje odrážejí expozici přípravku Rybrevant intravenózní lékové formy u 380 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání chemoterapie na bázi platiny. Pacienti dostávali amivantamab v dávce 1 050 mg (pacienti < 80 kg) nebo 1 400 mg (pacienti

≥ 80 kg). Medián expozice amivantamabu byl 4,1 měsíce (rozsah: 0,0 až 39,7 měsíce).

Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).

V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Rybrevant v monoterapii (n = 380)

Třídy orgánových systémůNežádoucí účinek	Kategorie frekvence	Jakýkoli stupeň (%)	Stupeň 3 - 4 (%)
Poruchy metabolismu a výživy
Hypalbuminemie^* (viz bod 5.1)	Velmi časté	31	2†
Snížená chuť k jídlu		16	0,5^†
Hypokalcemie		10	0,3^†
Hypokalemie	Časté	9	2
Hypomagnesemie	Časté	8	0
Poruchy nervového systému
Závratě^*	Velmi časté	13	0,3^†
Poruchy oka
Porucha zraku^*	Časté	3	0
Růst řas^*		1	0
Jiné poruchy oka^*		6	0
Keratitida	Méně časté	0,5	0
Uveitida	Méně časté	0,3	0

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Intersticiální plicní procesy^*	Časté	3	0,5^†
Gastrointestinální poruchy
Průjem	Velmi časté	11	2†
Stomatitida^*		24	0,5^†
Nauzea		23	0,5^†
Zácpa		23	0
Zvracení		12	0,5^†
Bolest břicha^*	Časté	9	0,8^†
Hemoroidy	Časté	3,7	0
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy	Velmi časté	15	2
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy		13	1
Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi		12	0,5^†
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka^*	Velmi časté	76	3†
Toxické změny na nehtech^*		47	2†
Suchá kůže^*		19	0
Pruritus		18	0
Kožní vřed	Méně časté	0,8	0
Toxická epidermální nekrolýza	Méně časté	0,3	0,3^†
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie	Velmi časté	11	0,3^†
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Edém^*	Velmi časté	26	0,8^†
Únava^*		26	0,8^†
Pyrexie		11	0
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Reakce související s infuzí	Velmi časté	67	2

* Skupinové pojmy

† Pouze příhody stupně 3

Rybrevant v kombinaci s lazertinibem

Celkově byl bezpečnostní profil subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant konzistentní se zavedeným bezpečnostním profilem intravenózní lékové formy přípravku Rybrevant s nižší incidencí reakcí souvisejících s podáním a VTE pozorovaných u subkutánní lékové formy v porovnání

s intravenózní lékovou formou.

V datovém souboru k přípravku Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) v kombinaci s lazertinibem (n = 829) byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (≥ 20 % pacientů) vyrážka (87 %), toxické změny na nehtech (68 %), hypalbuminemie (49 %), hepatotoxicita (43 %), stomatitida (43 %), edém (42 %), únava (34 %), parestezie (29 %), průjem (26 %), zácpa

(25 %), suchá kůže (25 %), nauzea (24 %), svědění (24 %) a snížená chuť k jídlu (23 %).

Klinicky relevantní rozdíly mezi intravenózní a subkutánní lékovou formou, pokud se podávají v kombinaci s lazertinibem, byly pozorovány u reakcí souvisejících s podáním (63 % u intravenózní vs. 14 % u subkutánní) a VTE (37 % u intravenózní vs. 11 % u subkutánní).

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 14 % pacientů, kteří dostávali subkutánní lékovou formu přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem, včetně ILD (4,2 %), VTE (2,2 %), hepatotoxicity (2,2 %) a únavy (1,5 %). Sedm procent pacientů subkutánní lékovou formu přípravku Rybrevant kvůli nežádoucím účinkům vysadilo. U pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (≥ 1 % pacientů) vedoucími k vysazení subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant ILD (3,7 %), vyrážka (1,2 %) a toxické změny na nehtech (1,0 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 7 shrnuje nežádoucí účinky přípravku Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) při podávání v kombinaci s lazertinibem.

Níže uvedené bezpečnostní údaje odrážejí expozici přípravku Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) v kombinaci s lazertinibem u 829 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, včetně 421 pacientů ve studii MARIPOSA, 202 pacienti v kohortách 1, 5 a 6 ve studii PALOMA-2 a 206 pacientů v rameni léčeném subkutánně ve studii PALOMA-3. Pacienti dostávali přípravek Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Medián doby trvání léčby amivantamabem celkově jak u intravenózní, tak u subkutánní lékové formy byl 9,1 měsíce (rozmezí: 0,1 až 31,4 měsíce. Medián doby trvání léčby subkutánní lékovou formou byl 6,1 měsíce (rozmezí: 0,1 až 13,2 měsíce), zatímco medián doby trvání léčby intravenózní lékovou formou byl 18,5 měsíce (rozmezí: 0,2 až 31,4 měsíce).

Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit).

Tabulka 7: Nežádoucí účinky přípravku Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) při podávání v kombinaci s lazertinibem (n = 829)

Třída orgánových systémůNežádoucí účinek	Kategorie frekvence	Jakýkoli stupeň (%)	Stupeň 3 - 4 (%)
Poruchy metabolismu a výživy
Hypalbuminemie^*	Velmi časté	49	4,6
Snížená chuť k jídlu		23	0,7
Hypokalcemie		18	1,1
Hypokalemie		12	2,7
Hypomagnesemie	Časté	6	0
Poruchy nervového systému
Paraestesie^*,^a	Velmi časté	29	1,2
Závrať^*	Velmi časté	12	0
Poruchy oka
Jiné poruchy oka^*	Velmi časté	19	0,5
Zhoršené vidění^*	Časté	3,6	0
Keratitida		1,9	0,2
Růst řas^*		1,8	0
Cévní poruchy
Žilní tromboembolismus
Intravenózní amivantamab^*,^b	Velmi časté	37	11
Subkutánní amivantamab^*,^c	Velmi časté	11	0,7
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Intersticiální plicní procesy^*	Časté	3,6	1,7
Gastrointestinální poruchy
Stomatitida^*	Velmi časté	43	2,2
Průjem		26	1,8
Zácpa		25	0
Nauzea		24	0,7
Zvracení		15	0,5
Bolest břicha^*	Časté	9	0,1
Hemoroidy	Časté	8	0,1
Poruchy jater a žlučových cest
Hepatotoxicita^*	Velmi časté	43	7
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka^*	Velmi časté	87	22
Toxické změny na nehtech^*	Velmi časté	68	8

Suchá kůže^*		25	0,7
Svědění		24	0,4
Kožní vřed	Časté	3,7	0,5
Syndrom palmoplantární erytrodysestesie		3,5	0,1
Kopřivka		1,6	0
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie	Velmi časté	15	0,5
Svalové spasmy	Velmi časté	13	0,4
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Edém^*	Velmi časté	42	2,4
Únava^*		34	3,4
Pyrexie		11	0
Reakce v místě injekce^*,^c,^d	Časté	6	0
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Reakce související s infuzí/podáním
Intravenózní amivantamab^b,^e	Velmi časté	63	6
Subkutánní amivantamab^c,^f	Velmi časté	14	0,5

* Skupinové pojmy.

Platí pouze pro lazertinib.
Frekvence je založena pouze na studii intravenózního amivantamabu (MARIPOSA [n = 421]).
Frekvence je založena pouze na studiích subkutánního amivantamabu (kohorty 1 a 6 studie PALOMA-2 [n = 125], kohorta 5 [n = 77] a subkutánní rameno studie PALOMA-3 [n = 206]).
Reakce v místě injekce jsou lokální známky a příznaky spojené se subkutánním způsobem podání.
Reakce související s infuzí jsou systémové známky a příznaky spojené s intravenózní infuzí amivantamabu.
Reakce související s podáním jsou systémové známky a příznaky spojené se subkutánním podáním amivantamabu.

Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem

V datovém souboru přípravku Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem (n = 444) byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (≥20 % pacientů) vyrážka (83 %), toxické změny na nehtech (57 %), neutropenie (56 %), únava (46 %), nauzea (44 %), stomatitida (42 %), edém (41 %), trombocytopenie (40 %), zácpa (39 %), hypalbuminemie (36 %), snížená chuť k jídlu (32 %), zvýšení alaninaminotransferázy (28 %), zvýšení aspartátaminotransferázy (24 %) a zvracení (23 %).

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 19 % pacientů, kteří byli léčeni subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem, včetně zvracení (2,8 %), ILD

(2,8 %), nauzey (2,1 %), únavy (2,1 %), VTE (2,1 %), neutropenie (2,1 %), průjmu (1,4 %) a hypokalcemie (1,4 %). Šest % pacientů subkutánní lékovou formu přípravku Rybrevant kvůli nežádoucím účinkům vysadilo. U pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (≥ 1 % pacientů), které vedly k vysazení subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant, ILD (2,8 %) a vyrážka (1,4 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 8 shrnuje nežádoucí účinky přípravku Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) při podávání v kombinacis karboplatinou a pemetrexedem.

Níže uvedené bezpečnostní údaje odrážejí expozici přípravku Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem u 444 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, včetně 151 pacientů ve studii PAPILLON, 130 pacientů ve studii MARIPOSA-2, 20 pacientů ve studii CHRYSALIS a 143 pacientů ve studii PALOMA-2 kohorty 2 a 3b. Pacienti byli léčeni přípravkem Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) do progrese oenmocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Medián trvání léčby amivantamabem celkově jak pro intravenózní, tak pro subkutánní lékovou formu byl 7,4 měsíce (rozmezí: 0,0 až 28,1 měsíce). Medián setrvání na léčbě u subkutánní lékové formy byl 6,9 měsíce (rozmezí: 0,0 až 15,4 měsíce), zatímco medián setrvání na léčbě u intravenózní lékové formy byl 7,7 měsíce (rozmezí: 0,0 až 28,1 měsíce).

Tabulka 8: Nežádoucí účinky přípravku Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) při podávání v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem (n = 444)

Třídy orgánových systémůNežádoucí účinek	Kategorie frekvence	Jakýkoli stupeň (%)	Stupeň 3 - 4 (%)
Poruchy krve a lymfatického systému
Neutropenie	Velmi časté	56	36
Trombocytopenie	Velmi časté	40	13
Poruchy metabolismu a výživy
Hypalbuminemie^*	Velmi časté	36	5
Snížená chuť k jídlu		32	1,1
Hypokalamia		19	7
Hypokalcemie		14	2,0
Hypomagnesemia		11	1,8
Poruchy nervového systému
Závrať^*	Velmi časté	10	0,5
Poruchy oka
Jiné poruchy oka^*	Velmi časté	15	0
Zhoršené vidění^*	Časté	2,9	0
Růst řas	Méně časté	0,7	0
Keratitida		0,2	0
Uveitida		0,2	0
Cévní poruchy
Žilní tromboembolismus
Intravenózní amivantamab^*,^a	Velmi časté	14	3,0
Subkutánní amivantamab^*,^b	Velmi časté	18	2,8
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Intersticiální plicní procesy^*	Časté	2,5	1,4
Gastrointestinální poruchy
Nauzea	Velmi časté	44	1,4
Stomatitida^*		42	4,3
Zácpa		39	0,2
Zvracení		23	2,9
Průjem		19	2,5
Bolest břicha^*		12	0,5
Hemoroidy	Časté	8	0,5
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka^*	Velmi časté	83	14
Toxické změny na nehtech^*		57	4,3
Suchá kůže^*		14	0,2
Svědění		12	0
Kožní vřed	Časté	3,2	0,7
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie	Časté	6	0,5
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únava^*	Velmi časté	46	6
Edém^*		41	1,4
Pyrexie		13	0,2
Reakce v místě injekce^*,^b,^c	Časté	3,5	0
Vyšetření
Zvýšení alaninaminotransferázy	Velmi časté	28	4,1

Zvýšení aspartátaminotransferázy		24	1,4
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi	Časté	8	0,2
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Reakce související s infuzí/podáním
Intravenózní amivantamab^a,^d	Velmi časté	51	3,0
Subkutánní amivantamab^b,^e	Časté	7	0

* Skupinové pojmy.

Frekvence je založena pouze na studiích intravenózního amivantamabu (CHRYSALIS [n = 20], PAPILLON [n = 151], MARIPOSA-2 [n =130]).
Frekvence je založena pouze na studiích subkutánního amivantamabu (PALOMA-2 kohorty 2 a 3B [n = 143]).
Reakce v místě injekce jsou lokální známky a příznaky spojené se subkutánním způsobem podání.
Reakce související s infuzí jsou systémové známky a příznaky spojené s intravenózní infuzí amivantamabu.
Reakce související s podáním jsou systémové známky a příznaky spojené se subkutánním podáním amivantamabu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s podáním

Reakce související s podáním byly hlášeny u 14 % pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem a 7 % pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem. Nejčastější známky a příznaky reakcí souvisejících s podáním zahrnují dušnost, návaly horka, horečku, zimnici, nauzeu a nepříjemné pocity na hrudi. U pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem byl medián času do nástupu první reakce související s podáním 1,9 hodiny (rozmezí: 0,0 až 176,5 hodiny), přičemž většina reakcí souvisejících s podáním (96 %) byla stupně závažnosti 1 nebo 2. U pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem byl medián času do nástupu prvních reakcí souvisejících s podáním 2,1 hodiny (rozmezí: 0,7 až 3,1 hodiny), přičemž závažnost všech reakcí souvisejících s podáním byla stupně 1 nebo 2. Ve studii PALOMA-3 byly reakce související s podáním hlášeny u 13 % pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem v porovnání se 66 % při léčbě intravenózní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem.

Reakce v místě injekce

Reakce v místě injekce se objevily u 6 % pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem a 3,5 % pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem. Všechny reakce v místě injekce byly závažnosti 1 nebo 2. Nejčastějším příznakem reakce v místě injekce byl erytém.

Intersticiální plicní procesy

Při použití amivantamabu i jiných inhibitorů EGFR byly hlášeny intersticiální plicní procesy (ILD) nebo nežádoucí účinky podobné ILD. ILD bylo hlášeno u 3,6 % pacientů léčených přípravkem Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) v kombinaci s lazertinibem, včetně 2 (0,2 %) pacientů s fatální reakcí a 2,5 % pacientů léčených přípravkem Rybrevant (buď intravenózní nebo subkutánní léková forma) v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem. Pacienti s ILD v anamnéze, včetně léky navozené ILD nebo radiační pneumonitidy, byli z účasti ve studiích PALOMA-2 a PALOMA-3 vyloučeni.

Žilní tromboembolické příhody (VTE) při souběžném používání s lazertinibem

U 11 % pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem ve studiích PALOMA-2 a PALOMA-3 byly hlášeny příhody VTE, včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). Většina případů byla stupně 1 nebo 2, přičemž příhody stupně 3 se objevily u 3 (0,7 %) pacientů. Navíc 336 (82 %) z těchto 408 pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant užívalo během prvních čtyř měsíců hodnocené terapie profylaktická antikoagulancia s přímým perorálním antikoagulanciem nebo nízkomolekulárním heparinem.

Ve studii PALOMA-3, při přímém porovnání léčebných ramen, byla incidence příhod VTE 9 % u pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem versus

14 % při léčbě intravenózní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem s podobnou mírou používání profylaktických antikoagulancií v obou léčebných ramenech (80 %

v subkutánním rameni vs. 81 % v intravenózním rameni). U pacientů, kteří nedostávali profylaktická antikoagulancia, byla celková incidence příhod VTE 17 % u pacientů léčených subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem, kdy všechny hlášené příhody VTE byly stupně 1 - 2, přičemž závažné příhody VTE byly hlášeny u 4,8 % těchto pacientů, v porovnání

s celkovou incidencí 26 % u pacientů léčených intravenózní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem, kdy příhody VTE stupně 3 a stupně 4 byly hlášeny u 10 %, respektive 2,6 % pacientů a závažné příhody VTE u 10 % těchto pacientů.

Reakce na kůži a nehtech

U pacientů léčených přípravkem Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) se vyskytla vyrážka (včetně akneiformní dermatitidy), pruritus a suchá kůže. Vyrážka se objevila u 87 % pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s lazertinibem a u 83 % pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem, k vysazení přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem vedla u 0,6 % pacientů, k vysazení přípravku Rybrevant v kombinaci

s karboplatinou a pemetrexedem vedla u 0,5 % pacientů. U pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s lazertinibem byla většina případů stupně 1 nebo 2, přičemž reakce stupně 3 se objevily u 22 % pacientů a stupně 4 u 0,1 % pacientů. U pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem byla většina případů stupně 1 nebo 2, přičemž reakce stupně 3 se vyskytly u 14 % pacientů.

K vyhodnocení profylaktické léčby perorálními antibiotiky, topickými antibiotiky na pokožku vlasaté části hlavy, hydratačními krémy na obličej a celé tělo (kromě vlasaté části hlavy) a antiseptik na ruce a nohy byla u pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s lazertinibem provedena studie fáze 2 (viz body 4.2 a 4.4). Během prvních 12 týdnů léčby bylo prokázáno snížení incidence dermatologických nežádoucích příhod stupně ≥ 2 v porovnání se standardní dermatologickou léčbou používanou v klinické praxi (38,6 % vs. 76,5 %, p < 0,0001). Kromě toho během prvních 12 týdnů léčby došlo ke snížení nežádoucích příhod stupně ≥ 2 postihujících pokožku vlasaté části hlavy (8,6 % vs. 29,4 %) spolu s nižší incidencí snížení dávek (7,1 % vs. 19,1 %), přerušení (15,7 % vs. 33,8 %) a ukončení léčby (1,4 % vs. 4,4 %) kvůli dermatologickým nežádoucím příhodám.

Poruchy oka

U pacientů léčených přípravkem Rybrevant (buď intravenózní, nebo subkutánní léková forma) se vyskytly poruchy oka včetně keratitidy u 1,9 % pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s lazertinibem a 0,2 % pacientů léčených přípravkem Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem. Další hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly růst řas, zhoršené vidění a další poruchy oka.

Zvláštní populace

Starší osoby

Ohledně amivantamabu u pacientů ve věku 75 let nebo starších jsou k dispozici jen omezené klinické údaje (viz bod 5.1). Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a pacienty ve věku < 65 let nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

O předávkování subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant nejsou žádné informace, přičemž na předávkování žádné specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování musí být léčba přípravkem Rybrevant ukončena, pacient má být sledován kvůli jakýmkoli známkám nebo příznakům

nežádoucích příhod a mají být okamžitě zavedena vhodná obecná podpůrná opatření, dokud se klinická toxicita nesníží nebo neodezní.

Farmakologické vlastnosti - RYBREVANT 2240MG

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: monoklonální protilátky a konjugáty léčiv s protilátkami, ATC kód: L01FX18.

Subkutánní léková forma přípravku Rybrevant obsahuje vorhyaluronidasu alfa (rekombinantní lidská hyaluronidasa rHuPH20). rHuPH20 lokálně a přechodně degraduje hyaluronan ((HA), což je přirozeně se vyskytující glykoaminoglykan nacházející se v celém těle) v extracelulární matrix subkutánního prostoru, kdy štěpí vazbu mezi dvěma cukry (N-acetylglukosamin a kyselina glukuronová), které tvoří HA.

Mechanismus účinku

Amivantamab je plně lidská bispecifická protilátka proti EGFR-MET na bázi IgG1 s nízkým obsahem fukózy a s imunitní aktivitou zaměřenou na nádory s aktivujícími mutacemi genu receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), jako jsou delece v exonu 19, substituce L858R v exonu 21 a inzerční mutace v exonu 20. Amivantamab se váže na extracelulární domény EGFR a MET.

Amivantamab narušuje signalizační dráhy EGFR a MET tím, že blokuje vazbu ligandu a zesiluje degradaci EGFR a MET, čímž zabraňuje růstu a progresi nádoru. Přítomnost EGFR a MET na povrchu nádorových buněk také umožňuje, aby tyto buňky byly cíleně ničeny imunitními efektorovými buňkami (jako jsou NK buňky a makrofágy), prostřednictvím buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC) a trogocytózy.

Farmakodynamické účinky

Po první plné dávce subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant se po dobu trvání léčby u všech studovaných dávek průměrné sérové koncentrace EGFR a MET podstatně snížily a zůstaly suprimované.

Albumin

Subkutánní léková forma přípravku Rybrevant snižovala koncentraci albuminu v séru, což je farmakodynamický účinek inhibice MET, typicky během prvních 8 týdnů (viz bod 4.8); poté se koncentrace albuminu na zbytek léčby amivantamabem stabilizovala.

Klinické zkušenosti se subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant

Účinnost subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s mutovaným genem kódujícím EGFR je založena na dosažení noninferiorní farmakokinetické expozice intravenóznímu amivantamabu ve studii noninferiority PALOMA-3 (viz bod 5.2). Tato studie prokázala noninferiorní účinnost subkutánního vůči intravenóznímu amivantamabu podávanému v kombinaci s lazertinibem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s mutovaným genem kódujícím EGFR, jejichž choroba progredovala během léčby osimertinibem a na chemoterapii založené na platině nebo po ní.

Klinické zkušenosti s intravenózní lékovou formou přípravku Rybrevant

Dosud neléčený NSCLC s delecemi v exonu 19 nebo substitučními mutacemi L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR (MARIPOSA)

NSC3003 (MARIPOSA) je randomizovaná, otevřená, aktivním komparátorem kontrolovaná multicentrická studie fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost intravenózní lékové formy přípravku

Rybrevant v kombinaci s lazertinibem v porovnání s osimertinibem v monoterapii v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s mutací EGFR, kteří nejsou vhodní ke kurativní terapii. Bylo požadováno, aby vzorky od pacientů měly jednu ze dvou častých mutací genu kódujícího EGFR (delece v exonu 19 nebo substituční mutace L858R v exonu 21) podle zjištění lokálním testováním. Ke zjišťování stavu delece v exonu 19 a/nebo substituční mutace L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR byly u všech pacientů testovány vzorky nádorové tkáně (94 %) a/nebo plasmy (6 %) pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) u 65 % pacientů a sekvenování nové generace (NGS) u 35 % pacientů

Celkem bylo randomizováno 1 074 pacientů (2:2:1) do skupiny léčené intravenózní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem, do skupiny léčené osimertinibem v monoterapii nebo do skupiny léčené lazertinibem v monoterapii do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Intravenózní léková forma přípravku Rybrevant se podávala intravenózně v dávce 1 050 mg (u pacientů < 80 kg) nebo 1 400 mg (u pacientů ≥ 80 kg) jednou týdně po dobu 4 týdnů, poté od 5. týdne každé 2 týdny. Lazertinib se podával v dávce 240 mg perorálně jednou denně. Osimertinib se podával v dávce 80 mg perorálně jednou denně. Randomizace byla stratifikována podle typu mutace genu kódujícího EGFR (delece v exonu 19 nebo L858R v exonu 21), rasy (asijská nebo neasijská) a mozkových metastáz v anamnéze (ano nebo ne).

Výchozí demografie a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené. Medián věku byl 63 (rozmezí: 25 až 88) let, přičemž 45 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let; 62 % byly ženy a 59 % byli Asijci a 38 % byli běloši. Výchozí výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (34 %) nebo 1 (66 %); 69 % pacientů nikdy nekouřilo; 41 % mělo předtím mozkové metastázy a 90 % mělo při prvotní diagnóze nádorové onemocnění ve stadiu IV. Pokud jde o stav mutace genu kódujícího EGFR, 60 % byly delece v exonu 19 a 40 % byly substituční mutace L858R v exonu 21.

U intravenózní lékové formy přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení přežití bez progrese onemocnění (PFS) podle hodnocení BICR.

Závěrečná analýza OS prokázala statisticky významné zlepšení OS u přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem v porovnání s osimertinibem (viz tabulka 9 a obrázek 2).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ve studii MARIPOSA

	Intravenózní léková forma přípravku Rybrevant + lazertinib(n = 429)	Osimertinib (n = 429)
Přežití bez progrese onemocnění (PFS)a
Počet příhod	192 (45 %)	252 (59 %)
Medián, měsíce (95% CI)	23,7 (19,1; 27,7)	16,6 (14,8; 18,5)
Poměr rizik (95% CI); p-hodnota	0,70 (0,58; 0,85); p = 0,0002
Celkové přežití (OS)
Počet příhod	173 (40 %)	217 (51 %)
Medián, měsíce (95% CI)	NE (42,9; NE)	36,7 (33,4; 41,0)
Poměr rizik (95% CI); p-hodnota	0,75 (0,61; 0,92); p = 0048
Míra objektivní odpovědi (ORR)a,b
ORR % (95% CI)	80 % (76 %, 84 %)	77 % (72 %, 81 %)
Trvání odpovědi (DOR)a,b
Medián (95% CI), měsíce	25,8 (20,3; 33,9)	18,1 (14,8; 20,1)

BICR = zaslepené nezávislé centrální hodnocení; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout.

Výsledky PFS jsou k uzávěrce údajů 11. srpna 2023 s mediánem sledování 22,0 měsíce. Výsledky DOR a ORR jsou k uzávěrce údajů 13. května 2024 s mediánem sledování 31,3 měsíce. Výsledky OS jsou k uzávěrce údajů 4. prosince 2024 s mediánem sledování 37,8 měsíce.

BICR podle RECIST v1.1.
Na základě potvrzených respondérů.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka PFS u dosud neléčených pacientů s NSCLC podle hodnocení BICR

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka OS u dosud neléčených pacientů s NSCLC

Ve studii MARIPOSA byly intrakraniální ORR a DOR podle BICR předem specifikovanými kritérii hodnocení. U podsouboru pacientů s intrakraniálními lézemi při zahájení se u kombinace intravenózní

lékové formy přípravku Rybrevant a lazertinibu prokázalo podobné intrakraniální ORR jako u kontroly. Podle protokolu bylo u všech pacientů ve studii MARIPOSA provedeno sériové MR mozku s cílem vyšetřit intrakraniální odpověď a trvání. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10: Intrakraniální ORR a DOR podle hodnocení BICR u subjektů s intrakraniálními lézemi při zahájení - MARIPOSA

	Intravenózní léková forma přípravku Rybrevant + lazertinib(n = 180)	Osimertinib (n = 186)
Vyhodnocení odpovědi intrakraniálního nádoru
Intrakraniální ORR (CR+PR), %	78 %	77 %
(95% CI)	(71 %, 84 %)	(71 %, 83 %)
Kompletní odpověď	64 %	59 %
Intrakraniální DOR
Počet respondérů	140	144
Medián, měsíce (95% CI)	35,0 (20,4; NE)	25,1 (22,1; 31,2)

CI = interval spolehlivosti NE = nelze odhadnout

Výsledky intrakraniálního ORR a DOR jsou k uzávěrce údajů 4. prosince 2024 s mediánem sledování 37,8 měsíce.

Dříve léčený NSCLC s delecemi v exonu 19 nebo se substitučními mutacemi L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR (MARIPOSA-2)

Studie MARIPOSA-2 je randomizovaná (2:2:1), otevřená, multicentrická studie fáze 3 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s delecemi v exonu 19 nebo se substitučními

mutacemi L858R v exonu 21 genu kódujícího EGFR (testování mutací mohlo být provedeno v době diagnózy lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění nebo později. Pokud byl mutační status předtím stanoven, nemuselo být testování v době zařazení do studie opakováno) po selhání předchozí terapie zahrnující inhibitor tyrosinkinázy (TKI) EGFR třetí generace. Do studie bylo randomizováno celkem 657 pacientů z nichž 263 dostávalo karboplatinu a pemetrexed (CP) a 131, kteří dostávali intravenózní lékovou formu přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem (intravenózní léková forma přípravku Rybrevant-CP). Dále bylo 263 pacientů randomizováno do skupiny léčené v samostatném rameni studie intravenózní lékové formy přípravku Rybrevant v kombinaci s lazertinibem, karboplatinou a pemetrexedem. Přípravek Rybrevant intravenózní léková forma se podával intravenózně v dávce 1 400 mg (pacientům < 80 kg) nebo

1 750 mg (pacientům ≥ 80 kg) jednou týdně po dobu 4 týdnů, poté počínaje 7. týdnem každé 3 týdny v dávce 1 750 mg (pacientům < 80 kg) nebo 2 100 mg (pacientům ≥ 80 kg) do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Karboplatina se podávala intravenózně v dávce odpovídající ploše pod křivkou (závislosti koncentrace na čase) a cílovou expozicí 5 mg·min/ml (AUC 5) jednou za 3 týdny, po dobu až 12 týdnů. Pemetrexed se podával intravenózně v dávce 500 mg/m² jednou za 3 týdny do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Pacienti byli stratifikováni podle linie léčby osimertinibem (první linie nebo druhá linie), předchozích mozkových metastáz (ano nebo ne) a asijské rasy (ano nebo ne).

U 394 pacientů randomizoaných do ramene léčeného intravenózní lékovou formou přípravku Rybrevant-CP nebo do ramene léčeného CP byl medián věku 62 (rozmezí: 31 až 85) let, přičemž 38 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let; 60 % byly ženy a 48 % byli Asijci a 46 % byli běloši. Výchozí výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (40 %) nebo 1 (60 %); 66 % nikdy nekouřilo; 45 % mělo mozkové metastázy v anamnéze a 92 % mělo při prvotní diagnóze rakovinu stadia IV.

Intravenózní léková forma přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem vykázala v porovnání s karboplatinou a pemetrexedem statisticky významné zlepšení přežití bez progrese onemocnění (PFS) s HR 0,48 (95% interval spolehlivosti: 0,36; 0,64; p< 0,0001). V době druhé předběžné analýzy OS s mediánem sledování přibližně 18,6 měsíce u intravenózní lékové formy přípravku Rybrevant-CP a přibližně 17,8 měsíce u CP byl poměr rizik OS 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,54, 0,99; p = 0,0386). To nebylo statisticky významné (testováno na předem specifikované hladině významnosti 0,0142).

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti ve studii MARIPOSA-2

	Intravenózní léková forma přípravku Rybrevant + karboplatina + pemetrexed(n = 131)	Karboplatina + pemetrexed(n = 263)
Přežití bez progrese onemocnění (PFS)a
Počet příhod (%)	74 (57)	171 (65)
Medián, měsíce (95% CI)	6,3 (5,6; 8,4)	4,2 (4,0; 4,4)
HR (95% interval spolehlivosti); p-hodnota	0,48 (0,36; 0,64); p< 0,0001
Celkové přežití (OS)
Počet příhod (%)	65 (50)	143 (54)
Medián, měsíce (95% CI)	17,7 (16,0; 22,4)	15,3 (13,7; 16,8)
HR (95% interval spolehlivosti); p-hodnotab	0,73 (0,54; 0,99); p = 0,0386
Míra objektivní odpovědia
ORR, % (95% CI)	64 % (55 %; 72 %)	36 % (30 %;42 %)
Poměr šancí (95% CI); p-hodnota	3,10 (2,00; 4,80); p< 0,0001
Trvání odpovědi (DOR) a
Medián (95% CI), měsíce	6,90 (5,52, NE)	5,55 (4,17; 9,56)
Pacienti s DOR ≥ 6 měsíců	31,9 %	20,0 %

CI = interval spolehlivosti NE = nelze odhadnout

Výsledky PFS, DOR a ORR jsou k uzávěrce údajů 10. července 2023, kdy bylo provedeno testování hypotézy a konečná analýza těchto kritérií hodnocení. Výsledky OS jsou k uzávěrce údajů 26. dubna 2024 z druhé předběžné analýzy OS.

Hodnoceno BICR
P-hodnota se porovnává s dvoustrannou hladinou významnosti 0,0142. Výsledky OS tedy nejsou ke druhé předběžné analýze významné.

Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka PFS u již léčených pacientů s NSCLC podle hodnocení BICR

Přínosy intravenózní lékové formy přípravku Rybrevant-CP v porovnání s CP ohledně PFS byly konzistentní u všech analyzovaných předem definovaných podskupin, včetně etnicity, věku, pohlaví, kouření v anamnéze a metastáz v CNS při vstupu do studie.

Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka OS u již léčených pacientů s NSCLC

Údaje o účinnosti na intrakraniální metastázy

Pacienty s asymptomatickými nebo již léčenými a stabilními intrakraniálními metastázami bylo možno zařadit do randomizované studie MARIPOSA-2. Léčba intravenózní lékovou formou přípravku Rybrevant-CP byla spojena s numerickým zvýšením intrakraniálního ORR (23,3 % u intravenózní lékové formy přípravku Rybrevant-CP versus 16,7 % u CP, poměr šancí 1,52; 95% interval spolehlivosti (0,51, 4,50) a intrakraniálního DOR (13,3 měsíce; 95% interval spolehlivosti

(1,4, NE) v rameni léčeném intravenózní lékovou formou přípravku Rybrevant-CP v porovnání

s 2,2 měsíce; 95% interval spolehlivosti (1,4, NE) v rameni léčeném CP). Medián doby sledování u intravenózní lékové formy přípravku Rybrevant-CP byl přibližně 18,6 měsíce.

Dříve neléčený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s inzerčními mutacemi v exonu 20 (PAPILLON)

Studie PAPILLON je randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze 3 porovnávající léčbu intravenózní lékové formy přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem

s chemoterapií samotnou (karboplatina a pemetrexed) u pacientů s dříve neléčeným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivujícími inzerčními mutacemi v exonu 20 genu kódujícího EGFR. Nádorová tkáň (92,2 %) a/nebo vzorky plasmy (7,8 %) ode všech 308 pacientů byly testovány lokálně ke stanovení stavu inzerční mutace v exonu 20 genu kódujícího EGFR pomocí sekvenování nové generace (NGS) u 55,5 % pacientů a/nebo pomocí polymerázové řetezové reakce (PCR) u 44,5 % pacientů. Také bylo provedeno centrální testování pomocí tkáňového testu AmoyDx^® LC10, Thermo Fisher Oncomine Dx Target Test a testu z plasmy Guardant 360^® CDx.

Pacienti s mozkovými metastázami při screeningu byli k účasti vhodní, jakmile byli řádně zaléčeni, klinicky stabilní, asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy po dobu nejméně 2 týdnů před randomizací.

Intravenózní léková forma přípravku Rybrevant se podávala intravenózně v dávce 1 400 mg (pacientům < 80 kg) nebo 1 750 mg (pacientům ≥ 80 kg) jednou týdně po dobu 4 týdnů, pak každé 3 týdny v dávce 1 750 mg (pacientům < 80 kg) nebo 2 100 mg (pacientům ≥ 80 kg) počínaje

7. týdnem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Karboplatina se podávala intravenózně v dávce odpovídající ploše pod křivkou (závislosti koncentrace na čase) a cílovou expozicí

5 mg·min/ml (AUC 5) jednou za 3 týdny, po dobu až 12 týdnů.

Pemetrexed se podával intravenózně v dávce 500 mg/m² jednou za 3 týdny do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle výkonnostního stavu dle ECOG (0 nebo 1) a předchozích mozkových metastáz (ano nebo ne). Pacientům randomizovaným do ramene léčeného karboplatinou a pemetrexedem, kteří měli potvrzenou progresi onemocnění, bylo umožněno přejít na léčbu intravenózní lékovou formou přípravku Rybrevant v monoterapii.

Do skupiny léčené intravenózní lékovou formou přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem (n = 153) nebo karboplatinou a pemetrexedem (n = 155) bylo randomizováno (1:1) celkem 308 subjektů. Medián věku byl 62 (rozmezí: 27 až 92) let, přičemž 39 % subjektů bylo ve věku

≥ 65 let; 58 % byly ženy a 61 % byli Asijci a 36 % byli běloši. Výchozí výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 (35 %) nebo 1 (64 %); 58 % nikdy nekouřilo; 23 % mělo mozkové metastázy v anamnéze a 84 % měla při počáteční diagnóze rakovinu stadia IV.

Primárním cílovým parametrem ve studii PAPILLON bylo PFS hodnocené BICR. Medián doby sledování byl 14,9 měsíce (rozmezí: 0,3 až 27,0).

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii PAPILLON

	Intravenózní léková forma přípravku Rybrevant + karboplatina + pemetrexed(n = 153)	Karboplatina + pemetrexed(n = 155)
Přežití bez progrese onemocnění (PFS) a
Počet příhod	84 (55 %)	132 (85 %)
Medián, měsíce (95% CI)	11,4 (9,8; 13,7)	6,7 (5,6; 7,3)
HR (95% CI); p-hodnota	0,395 (0,29; 0,52); p< 0,0001

Míra objektivní odpovědia, b
ORR, % (95% CI)	73 % (65 %, 80 %)	47 % (39 %, 56 %)
Poměr šancí (95% CI); p-hodnota	3,0 (1,8, 4,8); p< 0,0001
Úplná odpověď	3,9 %	0,7 %
Částečná odpověď	69 %	47 %
Celkové přežití (OS)c
Počet příhod	40	52
Medián OS, měsíce (95% CI)	NE (28,3, NE)	28,6 (24,4, NE)
HR (95% CI); p-hodnota	0,756 (0,50; 1,14); p = 0,1825

CI = interval spolehlivosti NE = nelze odhadnout

Zaslepené nezávislé centrální hodnocení podle RECIST v1.1
Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu.
Na základě výsledků aktualizovaného OS s mediánem doby sledování 20,9 měsíce. Analýza OS nebyla upravena na potenciálně matoucí efekty přechodu (78 [50,3 %] pacientů z ramene léčeného karboplatinou + pemetrexedem, kteří byli následně léčeni intravenózní lékovou formou přípravku Rybrevant v monoterapii).

Obrázek 5: Kaplanova-Meierova křivka PFS u dříve neléčených papcientů s NSCLC podle hodnocení BICR

Přínosy intravenózní lékové formy přípravku Rybrevant v kombinaci s karboplatinou a pemetrexedem v porovnání s karboplatinou a pemetrexedem ohledně PFS byly konzistentní u všech analyzovaných předem definovaných podskupin metastáz v CNS při vstupu do studie (ano nebo ne), věku (< 65 nebo

≥ 65), pohlaví (muži nebo ženy), rasy (Asijská nebo neasijská), tělesné hmotnosti (< 80 kg nebo

≥ 80 kg), výkonnostního stavu dle ECOG (0 nebo 1) a kouření v anamnéze (ano nebo ne).

Obrázek 6: Kaplanova-Meierova křivka OS u dříve neléčených pacientů s NSCLC

Dříve léčený nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s inzerčními mutacemi v exonu 20 (CHRYSALIS)

CHRYSALIS je multicentrická, otevřená multikohortová studie prováděná za účelem posouzení bezpečnosti a účinnosti intravenózní lékové formy přípravku Rybrevant u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC. Účinnost byla hodnocena u 114 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, kteří měli inzerční mutace v exonu 20 genu kódujícího EGFR, jejichž onemocnění progredovalo v průběhu chemoterapie na bázi platiny nebo po ní, a u nichž byl medián sledování 12,5 měsíce. Vzorky nádorové tkáně (93 %) a/nebo plazmy (10 %) od všech pacientů byly lokálně testovány za účelem stanovení stavu inzerčních mutací v exonu 20 genu kódujícího EGFR pomocí sekvenování nové generace (NGS) u 46 % pacientů a/nebo pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) u 41 % pacientů; u 4 % pacientů nebyla metoda testování specifikovaná. Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami nebo s anamnézou ILD vyžadující léčbu steroidy s prodlouženým účinkem nebo jinými imunosupresivy v posledních 2 letech nebyli do této studie zařazeni. Intravenózní léková forma přípravku Rybrevant byla podávána intravenózně

v dávce 1 050 mg u pacientů s tělesnou hmotností < 80 kg nebo v dávce 1 400 mg u pacientů ≥ 80 kg jednou týdně po dobu 4 týdnů, pak každé 2 týdny počínaje týdnem 5 do ztráty klinického přínosu nebo do nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl zkoušejícím hodnocený celkový výskyt odpovědi (ORR), definovaný jako potvrzená kompletní odpověď (CR, complete response) nebo částečná odpověď (PR, partial response) na základě RECIST v1.1. Primární cílový parametr byl navíc hodnocen nezávislou centrální revizní komisí (BICR). Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly trvání odpovědi (DOR).

Medián věku byl 62 let (rozmezí: 36-84) let, z toho 41 % pacientů ≥ 65 let; 61 % tvořily ženy, 52 % Asijci a 37 % běloši. Medián počtu předchozích terapií byl 2 (rozmezí: 1 až 7 terapií). Na začátku léčby mělo 29 % pacientů výkonnostní stav 0 podle ECOG a 70 % pacientů mělo výkonnostní stav 1 podle ECOG; 57 % pacientů nikdy nekouřilo; 100 % pacientů mělo karcinom ve stadiu IV a 25 % pacientů bylo v minulosti léčeno kvůli mozkovým metastázám. Inzerce v exonu 20 genu kódujícího EGFR byly pozorovány na 8 různých místech; nejčastěji byly inzerce pozorovány na pozicích A767 (22 %), S768 (16 %), D770 (12 %) a N771 (11 %).

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii CHRYSALIS

	Hodnocení zkoušejícího (n = 114)
Celkový výskyt odpovědia,b (95% CI)	37 % (28 %; 46 %)
Úplná odpověď	0 %
Částečná odpověď	37 %
Trvání odpovědi
Medián^c (95% CI), měsíce	12,5 (6,5; 16,1)
Pacienti s DOR ≥ 6 měsíců	64 %

CI = Interval spolehlivosti

Potvrzená odpověď
Výsledky ORR a DOR hodnocené zkoušejícím byly konzistentní s výsledky hlášenými podle hodnocení BICR; ORR podle hodnocení BICR bylo 43 % (34 %, 53 %), s 3% výskytem CR a 40% výskytem PR, medián DOR podle hodnocení BICR byl 10,8 měsíce (95% CI: 6,9; 15,0), přičemž pacientů s DOR ≥ 6 měsíců dle hodnocení BICR bylo 55 %.
Na základě Kaplanova-Meierova odhadu.

Protinádorová aktivita byla pozorována u všech studovaných subtypů mutací. Imunogenita

Po léčbě subkutánní lékovou formou přípravku Rybrevant byly méně často detekovány protilátky proti léčivu (anti-drug antibodies, ADA). Nebyl pozorován žádný vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. Ze 741 účastníků, kteří dostávali subkutánní lékovou formu přípravku Rybrevant

v monoterapii nebo jako součást kombinované terapie, bylo 66 účastníků (9 %) pozitivních na protilátky proti rHuPH20 vznikající při léčbě. Imunogenita vůči rHuPH20 pozorovaná u těchto účastníků neměla na farmakokinetiku amivantamabu vliv.

Starší osoby

Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a pacienty ve věku < 65 let nebyly v účinnosti pozorovány žádné celkové rozdíly.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Rybrevant u všech podskupin pediatrické populace s NSCLC (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetika

Absorpce

Po subkutánním podání je geometrický průměr (%CV) biologické dostupnosti amivantamabu 66,6 % (14,9 %) s mediánem času do dosažení maximální koncentrace 3 dny, založeno na individuálních odhadech farmakokinetických parametrů amivantamabu u účastníků se subkutánním podáváním

v populační farmakokinetické analýze.

U subkutánního dávkovacího režimu každé 2 týdny byl geometrický průměr (%CV) nejnižších minimálních koncentrací amivantamabu po 4. dávce podávané každý týden 335 µg/ml (32,7 %). Průměrná hodnota AUC1 týden se od 1. dávky do 1. dne 2. cyklu zvýšila 3,5násobně. Nejnižší minimální koncentrace amivantamabu po subkutánním podávání v monoterapii a v kombinaci s lazertinibem se obvykle pozoruje na konci týdenního podávání (2. cyklus 1. den). Rovnovážné koncentrace amivantamabu se dosáhne přibližně ve 13. týdnu. Geometrický průměr (%CV) minimálních rovnovážných koncentrací amivantamabu ve 4. cyklu 1. den byl 206 µg/ml (39,1 %).

Tabulka 14 uvádí pozorované geometrické průměry (%CV) nejnižších minimálních koncentrací

(2. cyklus 1. den Cmin) a plochu pod křivkou průběhu koncentrace v čase (AUCden 1-15) ve 2. cyklu po doporučených dávkách amivantamabu podávaných subkutánně a intravenózně pacientům s NSCLC.

Tato farmakokinetická kritéria hodnocení byla základem k prokázání noninferiority, která podporuje přenos závěrů z intravenózního podání na podání subkutánní.

Tabulka 14: Souhrn parametrů sérové farmakokinetiky amivantamabu u pacientů s NSCLC (studie PALOMA-3)

Parametr	Subkutánní léková forma přípravku Rybrevant1 600 mg(2 240 mg pro tělesnou hmotnost≥ 80 kg)	Intravenózní léková forma přípravku Rybrevant1 050 mg(1 400 mg pro tělesnou hmotnost≥ 80 kg)
Parametr	Geometrický průměr (%CV)
Cmin 2. cyklus 1. den (µg/ml)	335 (32,7 %)	293 (31,7 %)
AUC(den1-15) ve2. cyklu (µg/ml)	135 861 (30,7 %)	131 704 (24,0 %)

U subkutánního dávkovacího režimu každé 3 týdny byl geometrický průměr (%CV) nejnižších minimálních koncentrací amivantamabu po 3. dávce podávané každý týden 438 µg/ml (26,6 %). Geometrický průměr (%CV) minimálních koncentrací amivantamabu v rovnovážném stavu byl 208 µg/ml (35,6 %).

U subkutánního dávkovacího režimu každé 4 týdny byl geometrický průměr (%CV) nejnižších minimálních koncentrací amivantamabu po 4. dávce podávané každý týden 350 µg/ml (30,5 %). Geometrický průměr (%CV) minimálních koncentrací amivantamabu v rovnovážném stavu byl 131 µg/ml (55,9 %).

Distribuce

Na základě individuálních odhadů farmakokinetických parametrů amivantamabu u účastníků, jimž se v populační farmakokinetické analýze podávalo subkutánně, je geometrický průměr (%CV) celkového distribučního objemu amivantamabu podávaného subkutánně 5,69 litru (23,8 %).

Eliminace

Na základě individuálních odhadů farmakokinetických parametrů amivantamabu u účastníků, jimž se v populační farmakokinetické analýze podávalo subkutánně, je odhadovaný geometrický průměr (%CV) lineární Cl 0,224 l/den (26,0 %) a souvisejícího terminálního poločasu 18,8 dne (34,3 %).

Zvláštní populace

Starší osoby

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice amivantamabu v závislosti na věku (21 - 88 let).

Porucha funkce ledvin

Nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku amivantamabu u pacientů

s lehkou (60 ≤ clearance kreatininu [CrCl] < 90 ml/min), středně těžkou (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) nebo těžkou (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) poruchou funkce ledvin. Údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené (n = 1), nicméně neexistuje žádný důkaz naznačující, že by u těchto pacientů byla úprava dávky potřebná. Vliv onemocnění ledvin v terminálním stadiu (CrCl < 15 ml/min) na farmakokinetiku amivantamabu není znám.

Porucha funkce jater

Je nepravděpodobné, že by změny jaterních funkcí měly vliv na eliminaci amivantamabu, protože molekuly na bázi IgG1, jako je amivantamab, nejsou metabolizovány jaterními cestami.

Na základě lehké [(celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN) nebo (ULN < celkový bilirubin

≤ 1,5x ULN)] nebo středně těžké (1,5×ULN < celkový bilirubin ≤ 3×ULN a jakákoli hodnota AST) poruchy funkce jater nebyl pozorován žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku amivantamabu. Údaje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater jsou omezené (n = 1), nicméně neexistuje žádný důkaz naznačující, že by u těchto pacientů byla úprava dávky potřebná. Účinek těžké (celkový bilirubin > 3x ULN) poruchy funkce jater na farmakokinetiku amivantamabu není znám.

Pediatrická populace

Farmakokinetika amivantamabu u pediatrických pacientů nebyla zkoumána.

Farmaceutické údaje - RYBREVANT 2240MG

Seznam pomocných látek

Vorhyaluronidasa alfa Dihydrát dinatrium-edetátu Ledová kyselina octová Methionin

Polysorbát 80 (E 433) Trihydrát natrium-acetátu Sacharosa

Voda pro injekci

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky

Připravená injekční stříkačka

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, následovaná až 24 hodinami při teplotě 15 °C až 30 °C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob ředění nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po přípravě injekční stříkačky jsou uvedeny v bodě 6.3.

Druh obalu a obsah balení

10 ml roztoku v injekční lahvičce ze skla třídy 1 s elastomerovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem obsahující 1 600 mg amivantamabu. Velikost balení je 1 injekční lahvička.

14 ml roztoku v injekční lahvičce ze skla třídy 1 s elastomerovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem obsahující 2 240 mg amivantamabu. Velikost balení je 1 injekční lahvička.

15 ml roztoku v injekční lahvičce ze skla třídy 1 s elastomerovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem obsahující 2 400 mg amivantamabu. Velikost balení je 1 injekční lahvička.

22 ml roztoku v injekční lahvičce ze skla třídy 1 s elastomerovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem obsahující 3 520 mg amivantamabu. Velikost balení je 1 injekční lahvička.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Subkutánní léková forma přípravku Rybrevant je určena pouze k jednorázovému použití a je připravena k použití.

Injekční roztok je nutno připravit pomocí aseptické techniky následovně: Příprava

Na základě výchozí tělesné hmotnosti pacienta určete požadovanou dávku a příslušnou

potřebnou injekční lahvičku (příslušné potřebné injekční lahvičky) subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant (viz bod 4.2).
Při dávkování každé 4 týdny pacienti s tělesnou hmotností < 80 kg dostávají 1 600 mg každý týden od 1. týdne do 4. týdne, poté počínaje 5. týdnem 3 520 mg každé 4 týdny. Pacienti

s tělesnou hmotností ≥ 80 kg dostávají 2 240 mg každý týden od 1. týdne do 4. týdne, poté počínaje 5. týdnem 4 640 mg každé 4 týdny.
Při dávkování každé 2 týdny pacienti s tělesnou hmotností < 80 kg dostávají 1 600 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 kg dostávají 2 240 mg každý týden od 1. týdne do 4. týdne a poté počínaje 5. týdnem každé 2 týdny.
Při dávkování každé 3 týdny pacienti s tělesnou hmotností < 80 kg dostávají 1 600 mg

v 1. týdnu 1. den, poté 2 400 mg každý týden od 2. týdne do 4. týdne a poté každé 3 týdny

počínaje 7. týdnem. Pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 kg dostávají 2 240 mg v 1. týdnu 1. den, poté 3 360 mg každý týden od 2. týdne do 4. týdne a poté každé 3 týdny počínaje 7. týdnem.
Z chladničky (2 °C až 8 °C) vyjměte příslušnou injekční lahvičku (příslušné injekční lahvičky) subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant.
Zkontrolujte, zda je roztok přípravku Rybrevant bezbarvý až světle žlutý. Nepoužívejte jej, pokud jsou přítomny neprůsvitné částice, změna barvy nebo jiné cizí částice.
Nejméně 15 minut nechejte subkutánní lékovou formu přípravku Rybrevant ohřívat na pokojovou teplotu (15 °C až 30 °C). Subkutánní lékovou formu přípravku Rybrevant neohřívejte žádným jiným způsobem. Neprotřepávejte.
Pomocí přenosové jehly natáhněte požadovaný injekční objem subkutánní lékové formy přípravku Rybrevant z injekční lahvičky do injekční stříkačky o příslušné velikosti. Menší injekční stříkačky vyžadují při přípravě a podávání použití menší síly.
Objem žádné injekce nesmí přesáhnout 15 ml. Dávky vyžadující více než 15 ml rozdělte do několika injekčních stříkaček o přibližně stejných objemech.
Subkutánní léková forma přípravku Rybrevant je kompatibilní s nerezovými injekčními jehlami, polypropylenovými a polykarbonátovými injekčními stříkačkami a polyethylenovými, polyurethanovými a polyvinylchloridovými subkutánními infuzními soupravami. V případě potřeby je také možné použít k propláchnutí infuzní soupravy roztok chloridu sodného

o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).
Přenosovou jehlu vyměňte za odpovídající příslušenství pro transport nebo podání. K zajištění snadného podání se doporučuje jehla nebo infuzní souprava o velikosti 21G až 23G.

Uchovávání připravené injekční stříkačky

Obsah připravené injekční stříkačky se má podat ihned. Pokud okamžité podání není možné, připravenou injekční stříkačku uchovávejte v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu maximálně 24 hodin, poté při pokojové teplotě 15 °C až 30 °C maximálně 24 hodin. Připravenou injekční stříkačku je nutno zlikvidovat, pokud byla uchovávána v chladničce déle než 24 hodin nebo déle než 24 hodin při pokojové teplotě. Pokud se uchovává v chladničce, musí se roztok před podáním nechat ohřát na pokojovou teplotu.

Likvidace

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.