KISQALI 200MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EF02

Mechanismus účinku

Ribociklib je selektivní inhibitor cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4 a 6 dosahující v biochemických testech 50% inhibiční koncentrace (IC⁵⁰) 0,01 (4,3 ng/ml) a 0,039 μM (16,9 ng/ml). Tyto kinázy jsou aktivovány po navázání na D-cykliny a hrají zásadní roli v signalizační kaskádě, která vede k progresi buněčného cyklu a buněčné proliferaci. Komplex cyklin D-CDK4/6 reguluje progresi buněčného cyklu pomocí fosforylace retinoblastomového proteinu (pRb).

Ribociklib snižoval fosforylaci pRb in vitro vedoucí k zástavě fáze G1 buněčného cyklu, redukoval proliferaci a senescentní fenotyp v modelech karcinomu prsu. Léčba monoterapií ribociklibem vedla in vivo k regresi nádoru, která korelovala s inhibicí fosforylace pRb.

V in vivo studiích užívajících xenograftový model estrogen-receptor pozitivního karcinomu prsu získaného od pacientky měla kombinace ribociklibu a antiestrogenů (např. letrozol) za následek vynikající inhibici růstu nádoru s trvalou regresí nádoru a zpožděným opětovným růstem nádoru po ukončení dávkování ve srovnání s jednotlivými látkami v monoterapii. Při podávání pacientům může být ribociklib také imunomodulační, snižuje regulační T-lymfocyty a relativní hladiny CD3+ T lymfocytů. Navíc byla hodnocena in vivo protinádorová aktivita ribociklibu v kombinaci

s fulvestrantem u imunodeficientních myší nesoucích lidský xenograft karcinomu prsu ZR751 ER+ a kombinace s fulvestrantem vedla k úplné inhibici růstu nádoru.

Při testování v panelu buněčných linií karcinomu prsu se známým ER stavem se ribociklib ukázal být účinnější u ER+ buněčných linií karcinomu prsu než u ER- linií. V dosud testovaných preklinických modelech byl pro aktivitu ribociklibu požadován nepoškozený pRb.

Srdeční elektrofyziologie

Pro hodnocení účinku ribociklibu na interval QT pacientek s pokročilým karcinomem byly shromážděny výsledky tří po sobě jdoucích sériových měření EKG po užití jedné dávky a v ustáleném stavu. Farmakokineticko-farmakodynamická analýza zahrnovala celkem 997 pacientek léčených ribociklibem v dávkách mezi 50 až 1 200 mg. Analýza naznačovala, že ribociklib způsobuje prodloužení intervalu QT závislé na dávce.

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu byla odhadovaná průměrná změna intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě pro 600 mg přípravku Kisqali 22,0 ms (90% CI: 20,56; 23,44) v kombinaci s NSAI a 23,7 ms (90% CI: 22,31; 25,08) v kombinaci s fulvestrantem při průměrné C^max v ustáleném stavu, ve srovnání s 34,7 ms (90% CI: 31,64; 37,78) v kombinaci s tamoxifenem (viz

bod 4.4).

U pacientů s časným karcinomem prsu existuje podobné prodloužení intervalu QTc závislé na koncentraci. Odhaduje se, že odhadovaná průměrná změna intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě je nižší u pacientů s časným karcinomem prsu léčených 400 mg přípravku Kisqali ve srovnání s pacientkami s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu léčenými 600 mg přípravku Kisqali.

Klinická účinnost a bezpečnost

Časný karcinom prsu

Studie CLEE011O12301C (NATALEE)

Přípravek Kisqali byl hodnocen v randomizované, otevřené, multicentrické klinické studii fáze III v léčbě pre-/postmenopauzálních žen a mužů s hormonálně pozitivním, HER2-negativním časným karcinomem prsu s anatomickým stadiem II nebo III bez ohledu na stav uzlin s vysokým rizikem recidivy v kombinaci s inhibitorem aromatázy (AI, letrozol nebo anastrozol) oproti samotné AI, což bylo:

• Anatomické stadium skupiny IIB-III, nebo

• Anatomické stadium skupiny IIA, které je buď:

  • s pozitivitou uzlin

  • s negativitou uzlin, s:

    • Histologickým stupněm 3, nebo

    • Histologickým stupněm 2, s kterýmkoli z následujících kritérií:

- Ki67 ≥20%

- Vysoké riziko zjištěné testováním na reprezentativní “podpisové”genové sekvence

Premenopauzální ženy a muži dostávali také goserelin. Na základě kritérií TNM studie NATALEE zahrnovala pacienty s jakýmkoli postižením lymfatických uzlin, nebo v případě, že uzliny nebyly postiženy, velikost tumoru >5 cm, nebo velikost tumoru 2-5 cm buď se stupněm 2 (a vysokým genomickým rizikem nebo Ki67 ≥20%) nebo stupněm 3.

Celkem 5 101 pacientů, včetně 20 pacientů mužského pohlaví, bylo randomizováno v poměru 1:1, aby dostávali buď přípravek Kisqali 400 mg a AI (n=2 549) nebo pouze AI (n=2 552). Randomizace k léčbě byla stratifikována podle anatomického stadia (skupina II [n=2 154 (42,2 %)] oproti skupině III [n=2 947 (57,8 %)]), předchozí léčby (neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie Ano [n=4 432

(86,9 %)] versus Ne [n=669 (13,1 %)]), menopauzálního stavu (premenopauzální ženy a muži

[n=2 253 (44,2 %)] versus postmenopauzální ženy [n=2 848 (55,8 %)]) a geografické oblasti (Severní Amerika/západní Evropa/Oceánie [n=3 128 (61,3 %)] versus zbytek světa [n=1 973 (38,7 %)]).

Přípravek Kisqali byl podáván perorálně v dávce 400 mg jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů, po kterých následovalo 7 dnů bez léčby v kombinaci s letrozolem 2,5 mg nebo anastrozolem

1 mg perorálně jednou denně po dobu 28 dnů. Goserelin byl podáván v dávce 3,6 mg jako injekční subkutánní implantát podávaný 1. den každého 28denního cyklu. Léčba přípravkem Kisqali pokračovala až do dokončení 3leté léčby od data randomizace (přibližně 39 cyklů).

Pacienti zařazení do této studie měli medián věku 52 let (rozmezí 24 až 90 let). Celkem 15,2 % pacientů bylo ve věku 65 let a více, včetně 123 pacientů (2,4 %) ve věku 75 let a více. Zařazení pacienti byli běloši (73,4 %), Asijci (13,2 %) a černoši nebo Afroameričané (1,7 %). Všichni pacienti měli výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Celkem 88,2 % pacientů podstoupilo chemoterapii v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě a 71,6 % dostalo hormonální terapii v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě během 12 měsíců před vstupem do studie.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez invazivního onemocnění (iDFS) definované jako doba od randomizace do prvního výskytu: lokální invazivní recidivy karcinomu prsu, regionální invazivní recidivy karcinomu prsu, vzdálené recidivy karcinomu prsu, úmrtí (z jakékoli příčiny), kontralaterálního invazivního karcinomu prsu, nebo druhého primárního invazivního nádorového onemocnění kromě karcinomu prsu (s výjimkou bazocelulárních a spinocelulárních karcinomů kůže).

Primární cílový parametr studie byl splněn při primární analýze (ukončení sběru dat 11. ledna 2023). Statisticky významné zlepšení iDFS (HR: 0,748, 95% CI: 0,618; 0,906; jednostranný stratifikovaný log-rank test: p-hodnota 0,0014) bylo prokázáno u pacientů užívajících přípravek Kisqali + AI oproti samotné AI. Konzistentní výsledky byly pozorovány napříč podskupinami podle anatomického stadia, menopauzálního stavu, geografické oblasti, stavu uzlin, věku, rasy a předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie nebo hormonální terapie.

Data z další analýzy (ukončení sběru dat 21. července 2023) jsou shrnuta v tabulce 8, Kaplanova-Meierova křivka pro iDFS je uvedena na obrázku 1. Medián trvání léčby v době konečné analýzy iDFS byl přibližně 30 měsíců s mediánem sledování pro iDFS 33,3 měsíců napříč oběma rameny studie. Data pro celkové přežití (OS) zůstávají neúplná. Celkem 172 pacientů (3,5 %) zemřelo (83/2 525 v rameni s ribociklibem oproti 89/2 442 v rameni se samotnou AI, HR 0,892, 95% CI: 0,661; 1,203).

100

90

80

Pravděpodobnost přežití bez příhody%

70

60

50

40

30

20 Léčba

AI + ribociklib

10 AI pouze

Startifikovaný log-rank

0

226/2 549

283/2 552

p-hodnota: 0,0006

0,749 (0,628; 0,892)

Reference

+ Cenzorováno

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Čas (Měsíce)

AI = inhibitor aromatázy (letrozol nebo anastrozol)

p-hodnota z jednostranného stratifikovaného log-rank testu.

V rameni s přípravkem Kisqali + AI bylo 204 (8,0 %) příhod přežití bez vzdálené recidivy (DDFS) ve srovnání s 256 (10 %) příhodami v rameni pouze s AI (HR: 0,749, 95% CI: 0,623; 0,900).

Pokročilý karcinom prsu

Studie CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze III v léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu, které nedostávaly žádnou předchozí léčbu kvůli pokročilému onemocnění v kombinaci s letrozolem versus letrozol v monoterapii.

Celkem 668 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Kisqali v dávce 600 mg a letrozolem (n=334) nebo placebem a letrozolem (n=334) a rozděleno podle přítomnosti jaterních a/nebo plicních metastáz (Ano [n=292 (44 %)]) vs. Ne [n=376 (56 %)]). Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly vyvážené a srovnatelné mezi studijními rameny. Kisqali byl podáván perorálně v dávce 600 mg denně 21 po sobě jdoucích dnů, následovaných 7 dny bez léčby

v kombinaci s letrozolem v dávce 2,5 mg jednou denně po dobu 28 dnů. Během studie nebo při progresi onemocnění nebylo pacientkám povoleno přestoupit z placeba na přípravek Kisqali.

Pacientky zařazené v této studii měly medián věku 62 let (rozmezí 23 až 91). Celkem 44,2 % pacientek bylo ve věku 65 let a starších, včetně 69 pacientek starších 75 let. Zařazené pacientky byly bělošky (82,2 %), Asiatky (7,6 %) a černošky (2,5 %). Všechny pacientky měly ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. V rameni s přípravkem Kisqali před vstupem do studie dostávalo 46,6 % pacientek neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii a 51,3 % dostávalo antihormonální neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii. Celkem 34,1 % pacientek mělo onemocnění de novo, 22,0 % pacientek mělo onemocnění pouze kostí a 58,8 % pacientek mělo viscerální onemocnění. Pacientky s předchozí (neo)adjuvantní terapií anastrozolem nebo letrozolem musely tuto léčbu ukončit nejméně 12 měsíců před randomizací.

Primární analýza

Primární cílový parametr studie byl splněn při plánované průběžné analýze provedené po zpozorování 80 % příhod cílového parametru přežití bez progrese (PFS) za použití kritérií RECIST v1.1. na základě hodnocení zkoušejícím v celkové populaci (všechny randomizované pacientky) a potvrzeno zaslepeným nezávislým centrálním radiologickým hodnocením.

Výsledky účinnosti prokázaly v celkové analýze statisticky významné zlepšení PFS u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus letrozol ve srovnání s pacientkami užívajícími placebo plus letrozol (poměr rizik 0,556, 95% CI: 0,429; 0,720, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 0,00000329) s klinicky významným léčebným účinkem.

Údaje o globálním zdravotním stavu/kvalitě života neukázaly žádné relevantní rozdíly mezi ramenem

s léčbou přípravkem Kisqali plus letrozolem a placebem plus letrozolem.

Čerstvější aktualizace údajů o účinnosti (ukončení sběru dat 2. ledna 2017) je poskytnuta

v tabulkách 9 a 10.

Medián PFS byl 25,3 měsíců (95% CI: 23,0; 30,3) u pacientek léčených kombinací ribociklib plus letrozol a 16,0 měsíců (95% CI: 13,4; 18,2) u pacientek užívajících placebo plus letrozol. Bylo odhadnuto, že ve 24 měsících léčby je 54,7 % pacientek užívajících ribociklib plus letrozol bez progrese onemocnění ve srovnání s 35,9 % pacientek ve skupině s placebem plus letrozolem.

Cenzorováno Ribociklib (n=334) Placebo (n=334)

Počet případů - Ribociklib: 140, Placebo: 205

Poměr rizik = 0,568; 95% CI [0,457; 0,704]

Kaplan-Meierův odhad - Ribociklib: 25,3 měsíců; Placebo: 16,0 měsíců

Log rank p-hodnota = 9,63*10^(-8)

100

Pravděpodobnost přežití bez příhody (%)

80

60

40

20

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Čas (Měsíce)

Série PFS analýz předem specifikovaných podskupin byla provedena na základě prognostických faktorů a základních charakteristik k výzkumu interní konzistence léčebného efektu. Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch skupiny léčené přípravkem Kisqali plus letrozolem bylo pozorováno u všech pacientek v jednotlivých podskupinách dle věku, rasy, předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie nebo hormonální terapie, jaterního a/nebo plicního postižení a metastazujícího onemocnění omezeného na kosti. Toto bylo zřejmé u pacientek s jaterními nebo plicními metastázami (HR 0,561 [95% CI: 0,424; 0,743], medián přežití bez progrese [mPFS] byl

24,8 měsíců v rameni přípravku Kisqali plus letrozol versus 13,4 měsíců v rameni pouze s letrozolem), nebo bez jaterních a/nebo plicních metastáz (HR 0,597 [95% CI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 měsíců

versus 18,2 měsíců).

Aktualizované výsledky pro celkovou odpověď a celkový klinický přínos jsou zobrazeny v tabulce 10.

Konečná analýza celkového přežití (OS)

Výsledky konečné analýzy OS v celkové populaci ve studii jsou uvedeny v tabulce 11 a na obrázku 3.

Cenzorováno Ribociklib (n = 334) Placebo (n = 334)

Počet případů

Ribociklib: 181, Placebo: 219

Poměr rizik= 0,765

95% CI [0,628; 0,932]

Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: 63,9 měsíců

Placebo: 51,4 měsíců

Log-rank p-hodnota = 0,004

Pravděpodobnost přežití bez příhody (%)

Čas Ribociklib Placebo

Počet pacientek v riziku

Čas (Měsíce)

Log-rank test a Coxův PH model jsou stratifikovány podle jaterních a/nebo plicních metastáz podle IRT.

Jednostranná p-hodnota se získá ze stratifikovaného log-rank testu.

Studie CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Přípravek Kisqali byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze III v léčbě pre- a perimenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu v kombinaci s NSAI nebo tamoxifenem plus goserelinem versus placebo v kombinaci s NSAI nebo tamoxifenem plus goserelinem. Pacientky

ve studii MONALEESA-7 nedostávaly žádnou předchozí hormonální léčbu pokročilého karcinomu

prsu.

Celkem 672 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Kisqali v dávce 600 mg plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (n=335) nebo placebem plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (n=337) a stratifikováno podle: přítomnosti jaterních a/nebo plicních metastáz (Ano [n=344 (51,2 %)] vs. Ne [n=328 (48,8 %)]), předchozí chemoterapie pro pokročilé onemocnění (Ano [n=120 (17,9 %)] vs. Ne [n=552 (82,1 %)]) a hormonálního partnera v kombinaci (NSAI a goserelin [n=493 (73,4 %)] vs. tamoxifen a goserelin [n=179 (26,6 %)]). Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly vyvážené a srovnatelné mezi rameny studie. Přípravek Kisqali byl podáván perorálně v dávce 600 mg denně 21 po sobě jdoucích dnů, následovaných 7 dny bez léčby

v kombinaci s NSAI (2,5 mg letrozolu nebo 1 mg anastrozolu) nebo tamoxifenem (20 mg) perorálně jednou denně po dobu 28 dnů a goserelinem (3,6 mg) subkutánně každých 28 dnů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Během studie nebo při progresi onemocnění nebylo pacientkám povoleno přestoupit z placeba na přípravek Kisqali. Rovněž nebylo povoleno zaměňování hormonálních partnerů v kombinaci.

Pacientky zařazené do této studie měly medián věku 44 let (rozmezí 25 až 58) a 27,7 % pacientek bylo mladších 40 let. Většina pacientek byly bělošky (57,7 %), Asiatky (29,5 %) a černošky (2,8 %) a téměř všechny pacientky (99,0 %) měly ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Z těchto 672 pacientek dostávalo před vstupem do studie 14 % chemoterapii pro metastazující onemocnění, 32,6 % dostávalo adjuvantní chemoterapii a 18,0 % neoadjuvantní chemoterapii; 39,6 % dostávalo adjuvantní a 0,7 % neoadjuvantní hormonální terapii. Ve studii E2301 mělo 40,2 % pacientek de novo metastazující onemocnění, 23,7 % mělo onemocnění pouze kostí a 56,7 % mělo viscerální onemocnění.

Primární cílový parametr studie byl dosažen při prvotní analýze provedené po 318 událostech cílového parametru přežití bez progrese (PFS) za použití kritérií RECIST v1.1. na základě hodnocení zkoušejícím v celkové populaci (všechny randomizované pacientky). Primární výsledky účinnosti byly podpořeny výsledky PFS na základě zaslepeného nezávislého centrálního radiologického hodnocení. Medián délky sledování byl v době primární analýzy PFS 19,2 měsíců.

V celkové populaci studie výsledky účinnosti prokázaly statisticky významné zlepšení PFS

u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin ve srovnání

s pacientkami užívajícímí placebo plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (poměr rizik 0,553, 95% CI: 0,441; 0,694, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 9,83x10^-8) s klinicky významným léčebným účinkem. Medián PFS byl 23,8 měsíců (95% CI: 19,2; NE) pro pacientky léčené přípravkem Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin a 13,0 měsíců (95% CI: 11,0; 16,4) pro pacientky užívající přípravek Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin.

Distribuce PFS je znázorněna Kaplan-Meierovou křivkou pro PFS na obrázku 4.

Pravděpodobnost přežití bez příhody (%)

Cenzorováno Ribociklib (n=335) Placebo (n=337)

Počet případů

Ribociclib: 131, Placebo: 187

Poměr rizik= 0,553

95% CI [0,441; 0,694]

Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: 23,8 měsíců

Placebo: 13,0 měsíců

Log rank p-hodnota = 9,83*10^(-8)

Měsíce Ribociklib Placebo

Počet pacientek v riziku

Čas (Měsíce)

Výsledky PFS, založené na zaslepeném nezávislém centrálním radiologickém hodnocení náhodně vybrané podskupiny přibližně 40 % randomizovaných pacientek, potvrzovaly primární výsledky účinnosti podle hodnocení zkoušejícím (poměr rizik 0,427; 95% CI: 0,288; 0,633).

V době primární analýzy PFS nebyly údaje o celkovém přežití při 89 (13 %) úmrtích (HR 0,916 [95% CI: 0,601; 1,396]) úplné.

Celkový podíl odpovědí na léčbu (ORR) dle kritérií RECIST v1.1 hodnocený zkoušejícími byl vyšší v rameni s přípravkem Kisqali (40,9 %; 95% CI: 35,6; 46,2) ve srovnání s ramenem placeba (29,7 %; 95% CI: 24,8; 34,6, p=0.00098). Pozorovaný celkový klinický přínos (CBR) byl vyšší v rameni

s přípravkem Kisqali (79,1 %; 95% CI: 74,8:83,5) ve srovnání s ramenem placeba (69,7 %; 95% CI: 64,8:74,6, p=0,002).

V analýze předem určené podskupiny 495 pacientek, které užívaly přípravek Kisqali nebo placebo v kombinaci s NSAI plus goserelin, byl medián PFS 27,5 měsíců (95% CI: 19,1; NE) v podskupině s přípravkem Kisqali plus NSAI a 13,8 měsíců (95% CI: 12,6; 17,4) v podskupině s placebem plus NSAI [HR: 0,569; 95% CI: 0,436; 0,743]. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 12 a Kaplan-Meierovy křivky pro PFS jsou zobrazeny na obrázku 5.

Pravděpodobnost přežití bez příhody(%)

Cenzorováno Ribociklib (n=248) Placebo (n=247)

Počet případů

Ribociklib: 92, Placebo: 132

Poměr rizik= 0,569

95% CI [0,436; 0,743]

Kaplan-Meierův odhad

Ribociklib: 27,5 měsíců

Placebo: 13,8 měsíců

Měsíce Ribociklib Placebo

Počet pacientek v riziku

Čas (Měsíce)

Výsledky účinnosti pro celkový výskyt odpovědí na léčbu (ORR) a celkový klinický přínos (CBR) na

základě hodnocení zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 jsou zobrazeny v tabulce 13.

Výsledky v podskupině užívající přípravek Kisqali plus NSAI byly konzistentní napříč podskupinami definovanými věkem, rasou, předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapií nebo hormonální terapií, postižením jater a/nebo plic a metastatickým onemocněním pouze kostí.

Pokročilejší výsledky celkového přežití (OS) (ukončení sběru dat 30. listopadu 2018) jsou uvedeny v tabulce 14 a na obrázcích 6 a 7.

Ve druhé analýze celkového přežití byl dosažen klíčový sekundární cílový parametr prokazující statisticky významné zlepšení OS.

Pravděpodobnost přežití bez příhody (%)

Cenzorováno Ribociklib (n=335) Placebo (n=337)

Počet případů

Ribociklib: 83, Placebo: 109

Poměr rizik = 0,712

95% CI [0,535; 0,948]

Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: NE Placebo: 40,9 měsíců

Log-rank p-hodnota = 0,00973

Čas (měsíce) Ribociklib Placebo

Počet pacientek v riziku

Čas (Měsíce)

Log-rank test a Coxův model jsou stratifikovány z jaterních a/nebo plicních metastáz, pro pokročilá onemocnění před chemoterapií, endokrinní partner IRT.

Pravděpodobnost přežití bez příhody (%)

Cenzorováno Ribociklib (n=248) Placebo (n=247)

Počet případů

Ribociklib: 61, Placebo: 80

Poměr rizik = 0,699

95% CI [0,501; 0,976]

Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: NE Placebo: 40,7 měsíců

Čas (měsíce) Ribociklib Placebo

Počet pacientek v riziku

Čas (Měsíce)

Poměr rizik je založen na nestratifikovaném Coxově modelu.

V celkové studované populaci byla pravděpodobnost progrese do další fáze terapie nebo úmrtí (PFS2) nižší u pacientek, které ve studii dostávaly ribociklib oproti pacientkám v rameni s placebem s HR 0,692 (95% CI: 0,548; 0,875). Medián PFS2 byl 32,3 měsíců (95% CI: 27,6; 38,3) v rameni s placebem, ve skupině s ribociklibem toho nebylo dosaženo (95% CI: 39,4; NE). Podobné výsledky byly pozorovány pro podskupinu NSAI s HR 0,660 (95% CI: 0,503; 0,868) a mediánem PFS2 32,3 měsíců (95% CI: 26,9; 38,3) v rameni s placebem oproti rameni s ribociklibem (95% CI: 39,4; NE).

Studie CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Přípravek Kisqali byl hodnocen v 2:1 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze III u 726 postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu, které nedostávaly žádnou nebo dostávaly pouze jednu předchozí hormonální léčbu v kombinaci s fulvestrantem versus fulvestrant v monoterapii.

Pacientky zařazené v této studii měly medián věku 63 let (rozmezí 31 až 89). Celkem 46,7 % pacientek bylo starších 65 let včetně 13,8 % pacientek starších 75 let. Zařazené pacientky byly bělošky (85,3 %), Asiatky (8,7 %) a černošky (0,7 %) a téměř všechny pacientky (99,7 %) měly ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. V této studii byly zahrnuty pacientky první a druhé linie (19,1 % pacientek mělo de novo metastazující onemocnění). Před vstupem do studie dostávalo 42,7 % pacientek adjuvantní a 13,1 % neoadjuvantní chemoterapii, zatímco 58,5 % dostávalo adjuvantní a 1,4 % neoadjuvantní hormonální terapii a 21 % dostávalo předchozí hormonální terapii pro pokročilý karcinom prsu. Ve studii F2301 mělo 21,2 % onemocnění pouze kostí a 60,5 % mělo viscerální onemocnění.

Prvotní analýza

Primární cílový parametr studie byl dosažen při prvotní analýze provedené po 361 událostech cílového parametru přežití bez progrese za použití kritérií RECIST v1.1. na základě hodnocení zkoušejícím v celkové populaci (všechny randomizované pacientky, datum ukončení 3. listopadu 2017). Medián délky sledování do další analýzy byl v době primární analýzy PFS 20,4 měsíců.

Primární výsledky účinnosti prokázaly v celkové analýze statisticky významné zlepšení PFS

u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus fulvestrant ve srovnání s pacientkami užívajícími placebo plus fulvestrant (poměr rizik 0,593, 95% CI: 0,480; 0,732, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 4,1x10^-7) s odhadovaným 41% snížením relativního rizika progrese nebo úmrtí ve prospěch ramene s přípravkem Kisqali plus fulvestrant.

Primární výsledky účinnosti byly podpořeny náhodným centrálním šetřením 40% části podskupiny prostřednictvím zaslepeného nezávislého centrálního radiologického hodnocení (poměr rizik 0,492; 95% CI: 0,345; 0,703).

Podrobná aktualizace PFS byla provedena v období druhé interim analýzy OS a aktualizované výsledky PFS na celkové populaci a v podskupinách založených na předchozí hormonální terapii jsou uvedeny v tabulce 15 a Kaplan-Meierově křivce na obrázku 8.

Počet případů

Ribociklib+Fulvestrant: 283, Placebo+Fulvestrant: 193

Poměr rizik = 0,587

95% CI [0,488; 0,705]

Kaplan-Meierův odhad Ribociklib+Fulvestrant: 20,6 měsíců

Placebo+Fulvestrant: 12,8 měsíců

Cenzorováno Ribociklib+Fulvestrant (n = 484) Placebo+Fulvestrant (n = 242)

10

8

6

4

2

0

0 2 4 6 8 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4

Ribokicl 48 40 36 34 32 30 28 25 23 22 20 19 18 17 15 15 14 12 9 6 2 1 4 0

Placeb 24 19 16 15 14 13 11 10 9 8 8 6 6 5 5 4 4 4 2 1 6 2 1 0

Výsledky účinnosti pro celkový výskyt odpovědí na léčbu (ORR) a celkový klinický přínos (CBR)

na základě hodnocení zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 jsou zobrazeny v tabulce 16.

Poměry rizik založené na analýze předem vymezené podskupiny pacientek léčených přípravkem Kisqali plus fulvestrantem vykázaly konzistentní benefit napříč různými podskupinami včetně věku, předchozí léčby (pro časné nebo pokročilé onemocnění), předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie nebo hormonální terapie, jaterního a/nebo plicního postižení a metastazujícího onemocnění omezeného pouze na kosti.

Analýza OS

Ve druhé analýze celkového přežití byl dosažen klíčový sekundární cílový parametr prokazující statisticky významné zlepšení OS.

Konečné výsledky analýzy OS studované v celkové populaci studie a v podskupinách jsou uvedeny v tabulce 17 a na obrázku 9.

Cenzorováno Ribociklib+Fulvestrant (n = 484) Placebo+Fulvestrant (n = 242)

Počet případů

Ribociklib+Fulvestrant: 167, Placebo+Fulvestrant: 108

Poměr rizik = 0,724 95% CI [0,568; 0,924]

Kaplan-Meierův odhad Ribociklib+Fulvestrant: NE Placebo+Fulvestrant: 40,0 měsíců

Log rank p-hodnota = 0,00455

10

8

6

4

2

0

0 2 4 6 8 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4

Ribociklib Placebo

48 47 45 44 43 42 41 40 39 38 37 36 34 33 32 30 30 28 23 15 9 4 1 2 0

24 23 22 22 21 21 20 19 19 18 18 17 16 15 15 14 14 13 10 6 3 1 3 0 0

Log-rank test a Coxův model jsou stratifikovány z plicních a/nebo jaterních metastáz, pro pokročilá

onemocnění před chemoterapií a hormonální kombinační partner IRT.

Doba do druhé následné terapie nebo úmrtí (PFS2) u pacientek v rameni s přípravkem Kisqali byla v celkové populaci studie delší v porovnání s ramenem s placebem (HR: 0,670 [95% CI: 0,542; 0,830]). Medián PFS2 byl 39,8 měsíců (95% CI: 32,5; NE) pro rameno s přípravkem Kisqali a 29,4 měsíců (95% CI: 24,1; 33,1) v rameni s placebem.

Studie CLEE011A3201C (RIGHT Choice)

RIGHT Choice byla randomizovaná, otevřená studie fáze II (n=222), která porovnávala kombinaci ribociklibu, NSAI (letrozolu nebo anastrozolu) a goserelinu (n=112) oproti kombinované chemoterapii (docetaxel plus kapecitabin, paklitaxel plus gemcitabin, nebo kapecitabin plus vinorelbin, n=110)

u pre- a perimenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou HR a negativitou HER-2, u kterých byla indikována kombinovaná chemoterapie. Pacientky nedostávaly předchozí hormonální léčbu, kromě agonistů LHRH, ani chemoterapii pro pokročilý karcinom prsu.

V době primární analýzy (ukončení sběru dat 12. dubna 2022) byl splněn primární cíl přežití bez progrese (PFS), se statisticky významným zlepšením PFS v rameni s ribociklibem a NSAI ve srovnání s ramenem s kombinovanou chemoterapií (HR: 0,536; 95% CI: 0,363; 0,793 při p-hodnotě jednostranného stratifikovaného log-rank testu 0,000727). Medián PFS byl 24,0 měsíců v rameni

s ribociklibem a NSAI oproti 12,3 měsíců v rameni s kombinovanou chemoterapií.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkovou míru odpovědí na léčbu (ORR) a dobu do nástupu léčebné odpovědi (TTR) dle hodnocení lokálního zkoušejícího bez potvrzení zobrazovacími metodami. Nepotvrzená ORR byl 65,2 % v rameni s ribociklibem a NSAI oproti 60,0 % v rameni s kombinovanou chemoterapií. Medián TTR byl 4,9 měsíců v rameni s ribociklibem a NSAI oproti 3,2 měsíců v rameni s kombinovanou chemoterapií.

V době konečného uzávěru sběru dat (10. května 2023) nebyly údaje o OS dostatečně vyzrálé;

v rameni s ribociklibem a NSAI bylo 34 úmrtí (30,4 %) a v rameni s kombinovanou chemoterapií 29 úmrtí (26,4 %). Medián OS nebyl dosažen ani v rameni s ribociklibem a NSAI (95% CI:

38,6 měsíců, NE) ani v rameni s kombinovanou chemoterapií (95% CI: 30,8 měsíců, NE); HR: 0,92, 95% CI: 0,56;1,52.

Starší pacientky

Ze všech pacientek, které dostávaly přípravek Kisqali v klinických studiích MONALEESA-2 a MONALEESA-3, byla reprezentativní část ve věku ≥65 let a ≥75 let (viz bod 5.1). Mezi těmito a mladšími pacientkami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Kisqali (viz bod 4.2).

Pacientky s poruchou funkce ledvin

Ve třech pivotních studiích (MONALEESA-2, MONALEESA-3 a MONALEESA-7) bylo léčeno ribociklibem 510 (53,8 %) pacientek s normální funkcí ledvin, 341 (36 %) pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin a 97 (10,2 %) pacientek se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Do studie nebyla zařazena žádná pacientka s těžkou poruchou funkce ledvin. Výsledky PFS byly srovnatelné u pacientek s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin, které užívaly ribociklib v počáteční dávce 600 mg, s pacientkami s normální funkcí ledvin. Bezpečnostní profil byl obecně shodný ve všech kohortách renálních funkcí (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Klinická studie CLEE011Q12101

Byla provedena multicentrická studie fáze I/II s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost kombinace ribociklibu s TOTEM u pediatrických (4 až <18 let, n=10) a mladých dospělých (18 až 20 let, n=2) pacientů s relabujícím nebo refrakterním (r/r) neuroblastomem (NB) nebo jinými solidními nádory (včetně alveolárního rabdomyosarkomu/rabdomyosarkomu, maligního gliomu, maligního astrocytomu, glioblastomu a meduloblastomu). V části fáze I zaměřené na stanovení dávky byly dokončeny tři kohorty, které zkoumaly následující dávkovací režimy v 28denním léčebném cyklu: ribociklib v dávce 200 mg/m²/den (1. až 21. den) plus topotekan v dávce 0,75 mg/m²/den a temozolomid v dávce 150 mg/m²/den (1. až 5. den) (současné dávkování); ribociklib v dávce

100 mg/m²/den (dny 6 až 21) po topotekanu v dávce 0,75 mg/m²/den a temozolomidu v dávce

150 mg/m²/den (dny 1 až 5) (sekvenční dávkování); ribociklib v dávce 100 mg/m²/den (dny 1 až 14) plus topotekan v dávce 0,75 mg/m²/den a temozolomid v dávce 100 mg/m²/den (dny 1 až 5) (současné dávkování). Medián věku pacientů byl 14 let (n=12), 7 z nich byly dívky. Nebyla pozorována žádná objektivní odpověď. Maximální tolerovaná dávka (MTD) a doporučená dávka fáze II (RP2D) nemohly být v této studii stanoveny z důvodu toxicity limitující dávku (DLT, dose-limiting toxicity). Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Kisqali u všech podskupin pediatrické populace s léčbou karcinomu prsu (informace o

použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetika ribociklibu byla sledována u pacientek s pokročilým karcinomem po perorálním

podání denních dávek 50 mg až 1 200 mg. Zdraví jedinci dostávali jednotlivé perorální dávky v rozmezí od 400 mg do 600 mg nebo opakované denní dávky 400 mg (8 dní).

Absorpce

Geometrický průměr absolutní biologické dostupnosti ribociklibu po jednorázové perorální dávce

600 mg byl u zdravých subjektů 65,8 %.

Doba k dosažení C^max (T^max) po perorálním podání ribociklibu byla mezi 1 a 4 hodinami. Ribociklib

vykazoval mírně nadproporcionální zvýšení expozice (C^max a AUC) napříč testovanými dávkami

(50 až 1 200 mg). Po opakovaném dávkování jednou denně bylo ustáleného stavu obecně dosaženo po

8 dnech a ribociklib se hromadil s geometrickým průměrným akumulačním

koeficientem 2,51 (rozmezí 0,97 až 6,40).

Účinek jídla

Ve srovnání se stavem nalačno nemělo perorální podání jednotlivé dávky 600 mg ribociklibu ve formě potahovaných tablet s vysokotučným, vysoce kalorickým jídlem žádný účinek na rychlost a rozsah absorpce ribociklibu.

Distribuce

Vazba ribociklibu na lidské plazmatické proteiny in vitro byla průměrně 70% a nebyla závislá na koncentraci (10 až 10 000 ng/ml). Ribociklib byl rovnoměrně distribuován mezi erytrocyty a plazmu s průměrným in vivo poměrem krev-plazma 1,04. Na základě populační farmakokinetické analýzy byl zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vss/F) 1 090 l.

Biotransformace

In vitro a in vivo studie ukazují, že ribociklib se u člověka primárně eliminuje prostřednictvím jaterního metabolismu zejména přes CYP3A4. Po perorálním podání jednotlivé dávky 600 mg [¹⁴C] ribociklibu je primární metabolickou cestou ribociklibu u člověka oxidace (dealkylace, C- a/nebo N-oxygenace, oxidace (-2H) a jejich kombinace). Konjugáty fáze II z metabolitů ribociklibu fáze I zahrnovaly N-acetylaci, sulfataci, konjugaci s cysteinem, glykosylaci a glukuronidaci. Ribociklib byl v plazmě hlavní cirkulující entitou odvozenou od léčiva. Mezi hlavní cirkulující metabolity patří metabolit M13 (CCI284, N-hydroxylace), M4 (LEQ803, N-demethylace) a M1 (sekundární glukuronid). Klinická aktivita (farmakologická a bezpečnostní) ribociklibu byla představována v první řadě mateřskou látkou se zanedbatelným podílem cirkulujících metabolitů.

Ribociklib byl rozsáhle metabolizován a nezměněné léčivo odpovídalo 17,3 % dávky ve stolici a 12,1 % v moči. Metabolit LEQ803 byl významným metabolitem v exkrementech a odpovídal průměrně 13,9 % podané dávky ve stolici a 3,74 % v moči. Další četné metabolity byly detekovány jak ve stolici, tak v moči a to v malém množství (≤2,78 % podané dávky).

Eliminace

Geometrický průměr účinného plazmatického poločasu (na základě poměru akumulace) byl 32,0 h (63 % CV) a geometrický průměr zdánlivé clearance po perorálním podání (Cl/F) byl 25,5 l/h

(66 % CV) v ustáleném stavu u pacientek s pokročilou rakovinou při dávce 600 mg. Na základě populační farmakokinetické analýzy se očekává, že expozice ribociklibu u pacientů s časným karcinomem prsu bude mírně nižší než u pacientek s pokročilým karcinomem prsu léčených stejnou dávkou. Ve studiích se zdravými jedinci se geometrický průměr koncového plazmatického poločasu (T^1/2) ribociklibu pohyboval od 29,7 do 54,7 hodin a geometrický průměr Cl/F ribociklibu se pohyboval od 39,9 do 77,5 l/h při dávce 600 mg.

Ribociklib a jeho metabolity jsou vylučovány převážně stolicí s malým podílem renálního vylučování. U 6 zdravých jedinců mužského pohlaví se po podání jednotlivé perorální dávky [¹⁴C] ribociklibu 91,7 % celkové radioaktivní dávky vyloučilo za 22 dnů; stolice byla hlavní cestou vylučování

(69,1 %) a 22,6 % dávky bylo vyloučeno močí.

Linearita/nelinearita

Ribociklib vykazoval lehce nadprůměrné zvýšení expozice (C^max a AUC) v dávkovém rozmezí 50 mg až 1 200 mg jak po jednotlivých, tak i po opakovaných dávkách. Tato analýza byla omezena malou velikostí vzorku pro většinu dávkových kohort s většinou dat pocházejících z kohorty s dávkou

600 mg.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ribociklibu byl hodnocen ve studii se subjekty s poruchou funkce ledvin, která zahrnovala 14 zdravých subjektů s normální funkcí ledvin (absolutní GFR [aGFR]

≥90 ml/min), 8 subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin (aGFR 60 až <90 ml/min), 6 subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (aGFR 30 až <60 ml/min), 7 subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (aGFR 15 až <30 ml/min) a 3 subjekty v terminálním stadiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease, ESRD) (aGFR <15 ml/min) při podání ribociklibu v jedné dávce 400 mg.

Hodnota AUC^inf se oproti zdravým subjektům s normální funkcí ledvin zvýšila 1,6násobně u subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin a hodnota C^max se zvýšila 1,8násobně, u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC^inf zvýšila 1,9násobně a C^max 1,8násobně a u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC^inf zvýšila 2,7násobně a hodnota C^max se zvýšila 2,3násobnět. Jelikož studie účinnosti a bezpečnosti ribociklibu zahrnovaly velkou část pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.1), byly ve studii s poruchou funkce ledvin srovnávány také údaje od subjektů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se souhrnnými údaji u subjektů s normální funkcí ledvin a se subjekty s lehkou poruchou funkce ledvin. Ve srovnání se souhrnnými údaji u subjektů s normální funkcí ledvin a lehkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUC^inf zvýšila 1,6násobně a 2,2násobně a hodnota C^max se zvýšila 1,5násobně a 1,9násobně u subjektů se středně těžkou resp. těžkou poruchou funkce ledvin. Rozdíl násobků u subjektů s ESRD nebyl vypočítán kvůli nízkému počtu subjektů, nicméně výsledky naznačují podobný nebo lehce vyšší nárůst expozice ribociklibu ve srovnání se subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin.

Vliv funkce ledvin na farmakokinetiku ribociklibu byl také hodnocen u pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu zahrnutých do studií účinnosti a bezpečnosti, kde byla pacientkám podána počáteční dávka 600 mg (viz bod 5.1). V analýze farmakokinetických údajů podskupin ze studií u pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po perorálním podání 600 mg ribociklibu v jednorázové dávce nebo v opakovaných dávkách byly hodnoty AUC^inf a C^max ribociklibu u pacientek s lehkou (n = 57) nebo středně těžkou (n = 14) poruchou funkce ledvin srovnatelné

s hodnotami AUC^inf a C^max u pacientek s normální funkcí ledvin (n = 86), což nenaznačuje žádný

klinicky významný účinek lehké nebo středně těžké poruchy funkce ledvin na expozici ribociklibu.

Porucha funkce jater

Na základě farmakokinetické studie u subjektů bez karcinomu s jaterním poškozením nemělo lehké jaterní poškození žádný vliv na expozici ribociklibu (viz bod 4.2). Průměrná expozice ribociklibu byla zvýšena méně než 2násobně u pacientek se středně těžkým (poměr geometrického průměru [GMR]: 1,44 pro C^max; 1,28 pro AUC^inf) a těžkým (GMR: 1,32 pro C^max; 1,29 pro AUC^inf) jaterním poškozením (viz bod 4.2).

Na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 160 pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s normální jaterní funkcí a 47 pacientek se středně těžkým poruchou funkce jater, neměla středně těžká porucha funkce jater žádný vliv na expozici ribociklibu, což dále podpořilo závěry ze studie zabývající se jaterním poškozením. Ribociklib nebyl studován u pacientek s karcinomem prsu se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Účinek věku, tělesné hmotnosti, pohlaví a rasy

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že neexistují žádné relevantní účinky věku, tělesné hmotnosti nebo pohlaví na systémovou expozici ribociklibu, které by vyžadovaly úpravu dávky. Údaje o rozdílech ve farmakokinetice kvůli rase jsou příliš omezené, aby z nich mohly být vytvořeny závěry.

Pediatrická populace

Farmakokinetika ribociklibu byla hodnocena u pediatrických (n=10) a mladých dospělých (n=2) pacientů s relabujícím nebo refrakterním neuroblastomem či jinými solidními nádory v části studie fáze I/II přípravku Kisqali v kombinaci s TOTEM při současném nebo následném podávání (viz

bod 5.1). Expozice ribociklibu se zvyšovala se zvyšující se dávkou ze 100 na 200 mg/m²/den, přičemž T^max byl mezi 1 a 4 hodinami u všech pacientů. Při dávce ribociklibu 100 mg/m²/den se souběžným podáváním kombinace TOTEM byl geometrický průměr Cl/F ribociklibu v ustáleném stavu 35,4 l/hod (69 % CV) a geometrický průměr akumulačního poměru byl 1,06 (53,9 % CV) (n=5).

Studie interakcí in vitro

Účinek ribociklibu na enzymy cytochromu P450

Údaje in vitro naznačují, že ribociklib je v klinicky relevantních koncentracích reverzibilní inhibitor enzymů CYP1A2, CYP2E1 a CYP3A4/5 a na čase závislý inhibitor enzymu CYP3A4/5. Na základě in vitr údajů je patrné, že ribociklib nemá v klinicky relevantních koncentracích potenciál inhibovat enzymy CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Zároveň ribociklib nemá potenciál být na čase závislým inhibitorem enzymů CYP1A2, CYP2C9 a CYP2D6.

Údaje in vitro naznačují, že ribociklib nemá potenciál indukovat enzymy UGT nebo CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 prostřednictvím receptorů PXR. Proto není pravděpodobné, že by měl přípravek Kisqali vliv na substráty těchto enzymů. Neexistují dostatečné in vitro údaje pro vyloučení, že ribociklib nemá potenciál indukovat CYP2B6 prostřednictvím receptorů CAR.

Účinek transportérů na ribociklib

Ribociklib in vitro je substrátem transportního proteinu P-gp, ale na základě údajů hmotnostní bilance není pravděpodobné, že by inhibice P-gp nebo BCRP transportérů ovlivnila expozici ribociklibu v terapeutických dávkách. Ribociklib in vitro není substrátem transportních proteinů jaterního vychytávání OATP1B1, OATP1B3 nebo OCT-1.

Účinek ribociklibu na transportéry

In vitro údaje naznačují, že ribociklib má potenciál inhibovat činnost transportérů P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 a BSEP. V klinicky relevantních koncentracích ribociklib in vitro neinhibuje transportéry OAT1, OAT3 nebo MRP2.

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza Krospovidon (typu A)

Částečně substituovaná hyprolóza Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Sójový lecithin (E 322)

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

Mastek

Oxid titaničitý (E 171) Xanthanová klovatina

Neuplatňuje se.

2 roky.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

PVC/PCTFE (polyvinylchlorid/polychlortrifluorethylen) nebo PA/Al/PVC (polyamid/hliník/polyvinylchlorid) blistry obsahující 14 nebo 21 potahovaných tablet.

Jednotková balení obsahují 21, 42, 63, 126 nebo 189 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahují

63 (3 balení po 21), 126 (3 balení po 42) nebo 189 (3 balení po 63) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.