ADTRALZA 150MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH07.

Mechanismus účinku

Tralokinumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG4, která se specificky váže na cytokin typu 2 nazvaný interleukin-13 (IL-13) a způsobuje inhibici jeho interakcí s receptory pro IL-13. Tralokinumab neutralizuje biologickou aktivitu IL-13 blokováním jeho interakcí s receptorovým komplexem IL-13Rα1/IL-4Rα. IL-13 je hlavním spouštěčem lidského zánětlivého onemocnění typu 2, jako je atopická dermatitida, a inhibicí dráhy IL-13 tralokinumabem se u pacientů snižuje mnoho mediátorů zánětu typu 2.

Farmakodynamické účinky

V klinických hodnoceních vedla léčba tralokinumabem ke sníženým hladinám biomarkerů zánětu typu 2 v narušené kůži (CCL17, CCL18 a CCL26) i v krvi (CCL17, periostin a IgE). V narušené kůži vedla léčba tralokinumabem také ke snížení epidermální tloušťky a ke zvýšení markeru integrity epiteliální bariéry (lorikrin). Kolonizace kůže bakterií Staphylococcus aureus byla u pacientů léčených tralokinumabem snížena více než 10násobně. Léčba tralokinumabem také vedla k posunu lipidového profilu stratum corneum z lézí na kůži bez lézí, což poukazuje na zlepšení integrity bariéry kůže.

Imunogenita

Protilátky proti léčivému přípravku (ADA) byly běžně detekovány. Vliv ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost nebyl prokázán.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost tralokinumabu v monoterapii a při současném podávání topických kortikosteroidů (TCS) byly vyhodnoceny ve třech pivotních randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (ECZTRA 1, ECZTRA 2 a ECZTRA 3) u 1 976 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou definovanou podle hodnoty skóre globálního hodnocení zkoušejícího (Investigator’s Global Assessment, IGA) 3 nebo 4 (středně těžká nebo těžká), hodnoty skóre indexu plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16 ve výchozím stavu a minimálním postižením plochy povrchu těla (body surface area, BSA) ≥ 10 %.

Způsobilí pacienti zařazení do těchto tří studií měli dříve nedostatečnou odpověď na topické léčivé přípravky.

Ve všech třech studiích pacienti dostali 1) úvodní dávku 600 mg tralokinumabu (čtyři injekce po

150 mg) 1. den, po které následovala dávka 300 mg podávaná každé dva týdny (Q2W) až do

16. týdne, nebo 2) odpovídající placebo. Ve studii ECZTRA 3 pacienti současně dostávali topické kortikosteroidy na aktivní léze podle potřeby. Tralokinumab byl ve všech studiích podáván subkutánní (s.c.) injekcí.

Aby bylo možné zhodnotit udržení odpovědi ve studiích ECZTRA 1 a ECZTRA 2, pacienti, kteří reagovali na úvodní 16týdenní léčbu tralokinumabem (tj. dosáhli IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75), byli znovu randomizováni k podávání 1) tralokinumabu 300 mg Q2W, nebo 2) tralokinumabu 300 mg každé čtyři týdny (Q4W) (střídavé podávání tralokinumabu 300 mg a placeba Q2W), nebo 3) placeba Q2W po dobu až 52 týdnů. Hlavní cílové parametry k vyhodnocení udržení odpovědi byly hodnoty IGA 0 nebo 1 a EASI-75 v 52. týdnu. Pacienti, kteří reagovali na úvodní 16týdenní léčbu placebem, dále dostávali placebo. Subjekty, které v 16. týdnu nedosáhly IGA 0 nebo 1 ani EASI-75,

a subjekty, které si neudržely odpověď během udržovacího období, byly převedeny na otevřenou léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W s volitelným použitím topických kortikosteroidů. Léčebné období ve studiích trvalo 52 týdnů.

Ve studii ECZTRA 3 byli pacienti, kteří reagovali na úvodní 16týdenní léčbu tralokinumabem + TCS (tj. dosáhli IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75) znovu randomizováni k podávání 1) tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS, nebo 2) tralokinumabu 300 mg Q4W + TCS (střídavě tralokinumab 300 mg

a placebo Q2W) po dobu až 32 týdnů. Hlavní cílové parametry k vyhodnocení udržení odpovědi byly hodnoty IGA 0 nebo 1 a EASI-75 v 32. týdnu. Pacienti, kteří reagovali na úvodní 16týdenní léčbu placebem + TCS, dále dostávali placebo + TCS. Pacienti, kteří v 16. týdnu nedosáhli IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75, pokračovali v léčbě tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS bez ohledu na úvodní léčbu. Léčebné období ve studii trvalo 32 týdnů.

Do studie ECZTRA 1 bylo zařazeno 802 pacientů (199 k používání placeba, 603 k používání tralokinumabu 300 mg Q2W).

Do studie ECZTRA 2 bylo zařazeno 794 pacientů (201 k používání placeba, 593 k používání tralokinumabu 300 mg Q2W).

Do studie ECZTRA 3 bylo zařazeno 380 pacientů (127 k používání placeba + TCS, 253 k používání tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS).

Cílové parametry

Ve všech třech pivotních studiích představovaly primární cílové parametry dosažení IGA 0 nebo 1

(„čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže) a nejméně 75% snížení EASI (EASI-75) od výchozího stavu do

16. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly snížení svědění definované nejméně 4bodovým poklesem na číselné hodnoticí stupnici (Numeric Rating Scale, NRS) pro nejhorší denní pruritus od

výchozího stavu do 16. týdne, snížení na stupnici hodnocení atopické dermatitidy (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) od výchozího stavu do 16. týdne a změnu od výchozího stavu do 16. týdne

v dermatologickém indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Doplňující sekundární cílové parametry zahrnovaly snížení EASI nejméně o 50 % (EASI-50) resp. nejméně

o 90 % (EASI-90) a snížení NRS (týdenního průměru) pro nejhorší denní pruritus od výchozího stavu do 16. týdne. Další cílové parametry zahrnovaly změnu v měřítku ekzému z hlediska pacienta (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) od výchozího stavu do 16. týdne, a to nejméně 4bodové zlepšení POEM a NRS spánku vzhledem k ekzému.

Výchozí charakteristiky

Ve studiích monoterapie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) byl napříč všemi léčebnými skupinami průměrný věk 37,8 roku, 5,0 % pacientů bylo starších 65 let, průměrná tělesná hmotnost byla 76,0 kg, 40,7 % byly ženy, 66,5 % byli běloši, 22,9 % byli Asijci a 7,5 % byli černoši. V těchto studiích mělo 49,9 % pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 49,7 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 4 (těžká atopická dermatitida) a 42,5 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu imunosupresivy (cyklosporin, methotrexát, azathioprin a mykofenolát). Průměrná výchozí hodnota skóre EASI byla 32,3, průměrná výchozí hodnota pro NRS nejhoršího denního pruritu byla 7,8, průměrná výchozí hodnota pro DLQI byla 17,3, průměrná výchozí hodnota pro skóre SCORAD byla 70,4, průměrná výchozí hodnota pro skóre POEM byla 22,8 a průměrná výchozí hodnota pro fyzickou a duševní složku SF-36 byla 43,4, resp. 44,3.

Ve studii souběžné léčby topickými kortikosteroidy (ECZTRA 3) byl napříč oběma léčebnými skupinami průměrný věk 39,1 roku, 6,3 % pacientů bylo starších 65 let, průměrná tělesná hmotnost byla 79,4 kg, 45,0 % byly ženy, 75,8 % byli běloši, 10,8 % byli Asijci a 9,2 % byli černoši. V této studii mělo 53,2 % pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3, 46,3 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 4 a 39,2 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu imunosupresivy. Průměrná výchozí hodnota skóre EASI byla 29,4, výchozí hodnota pro NRS nejhoršího denního pruritu byla 7,7, průměrná výchozí hodnota pro DLQI byla 17,5, průměrná výchozí hodnota pro skóre SCORAD byla 67,6 a průměrná výchozí hodnota pro skóre POEM byla 22,3.

Klinická odpověď

Studie monoterapie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2), úvodní období léčby 0 až 16 týdnů

Ve studii ECZTRA 1 a ECZTRA 2 dosáhl v období od výchozího stavu do 16. týdne významně vyšší podíl pacientů, kteří byli randomizováni na tralokinumab a byl jim podán, hodnot IGA 0 nebo 1, EASI-75 a/nebo zlepšení o ≥ 4 body na NRS nejhoršího denního pruritu ve srovnání s placebem (viz tabulka 2).

LS = nejmenší čtverce; SE = směrodatná chyba, FAS = celý analyzovaný soubor – zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni a byla jim podána dávka.

Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře.

1. Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nich chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry.

2. Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže na škále IGA od 0

   do 4).

3. Údaje získané po zahájení užívání záchranné léčby nebo po trvalém vysazení léčby byly považovány za chybějící. Vícenásobná imputace chybějících údajů na základě placeba.

4. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s výchozí hodnotou ≥ 4.

5. Není upraveno z důvodu multiplicity.

*p < 0,05, ^#p < 0,01, ^§p < 0,001.

V obou studiích monoterapie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) tralokinumab snižoval svědění, měřeno procentuální změnou oproti výchozí hodnotě u nejhoršího denního pruritu NRS, již v 1. týdnu ve srovnání s placebem. Snížení svědění bylo pozorováno souběžně se zlepšením objektivních známek a příznaků atopické dermatitidy a kvality života.

V těchto dvou studiích potřebovalo záchrannou léčbu (topické kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy, nesteroidní imunosupresiva) méně pacientů randomizovaných k podávání přípravku Adtralza 300 mg Q2W ve srovnání s pacienty randomizovanými k používání placeba (29,3 %, resp. 45,3 %, napříč oběma studiemi). Použití záchranné léčby bylo vyšší, pokud měli pacienti na počátku těžkou atopickou dermatitidu (39,3 %, pokud dostávali léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W oproti 56,7 % ve skupině s placebem).

Studie monoterapie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) – udržovací období (16. až 52. týden)

Aby bylo možné zhodnotit udržení odpovědi, 185 subjektů ze studie ECZTRA 1 a 227 subjektů ze studie ECZTRA 2 léčených tralokinumabem 300 mg Q2W po dobu 16 týdnů, které dosáhly IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, bylo opětovně randomizováno k podávání dodatečné 36týdenní léčby ve formě 1) 300 mg tralokinumabu každé dva týdny (Q2W), nebo 2) střídavého podávání tralokinumabu 300 mg a placeba Q2W (tralokinumab Q4W), nebo 3) placeba Q2W, po celou dobu 52týdenní studijní léčby. Míry odpovědi (IGA 0/1 nebo EASI-75) v 52. týdnu v souhrnu monoterapií byly 56,2 %, resp. 50 % pro tralokinumab 300 mg Q2W a tralokinumab 300 mg Q4W u subjektů, které dosáhly klinické odpovědi v 16. týdnu.

Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře.

1. Subjekty, které dostaly záchrannou léčbu nebo u nich chyběly údaje, byly považovány za non-respondéry. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s odpovědí v 16. týdnu.

2. p < 0,001 ve srovnání s placebem.

3. p < 0,05 ve srovnání s placebem.

4. p > 0,05 ve srovnání s placebem.

5. Všichni pacienti byli zpočátku léčeni tralokinumabem 300 mg Q2W, a to od 0. do 16. týdne.

6. Skóre IGA 0/1 v 52. týdnu bylo hodnoceno u subjektů, které měly IGA 0/1 v 16. týdnu.

7. Skóre EASI-75 v 52. týdnu bylo hodnoceno u subjektů, které měly EASI-75 v 16. týdnu.

Ze subjektů randomizovaných k podávání tralokinumabu, které nedosáhly IGA 0 nebo 1 či EASI-75 v 16. týdnu a byly převedeny na otevřenou léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W + volitelné TCS, dosáhlo 20,8 % ve studii ECZTRA 1 a 19,3 % ve studii ECZTRA 2 skóre IGA 0 nebo 1 v 52. týdnu a 46,1 % ve studii ECZTRA 1 a 39,3 % ve studii ECZTRA 2 dosáhlo skóre EASI-75 v 52. týdnu.

Klinická odpověď byla vyvolána převážně pokračující léčbou tralokinumabem spíše než volitelnou léčbou topickými kortikosteroidy.

Studie 32týdenní souběžné léčby TCS (ECZTRA 3), úvodní období léčby 0 až 16 týdnů

Ve studii ECZTRA 3 dosáhl v období od výchozího stavu do 16. týdne významně vyšší podíl pacientů, kteří byli randomizováni k podávání tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS, hodnoty skóre IGA 0 nebo 1, EASI-75 a/nebo zlepšení o ≥ 4 body na NRS pro nejhorší denní pruritus ve srovnání s placebem + TCS (viz tabulka 4).

LS = nejmenší čtverce; SE = směrodatná chyba, FAS = celý analyzovaný soubor – zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni a byla jim podána dávka.

Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře. Podávané TCS nepředstavovaly záchrannou léčbu.

1. Subjekty, které dostaly záchrannou léčbu nebo u nich chyběly údaje, byly považovány za non-respondéry.

2. Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže na škále IGA od 0

   do 4).

3. Údaje získané po zahájení užívání záchranné léčby nebo po trvalém vysazení léčby byly považovány za chybějící. Vícenásobná imputace chybějících údajů na základě placeba.

4. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s výchozí hodnotou ≥ 4.

5. Není upraveno z důvodu multiplicity.

*p < 0,05, ^#p < 0,01, ^§p < 0,001.

Ve studii ECZTRA 3 bylo zjištěno, že subjekty, které dostávaly tralokinumab 300 mg Q2W od 0. do

16. týdne, použily v 16. týdnu o 50 % méně vydaných topických kortikosteroidů v porovnání se subjekty, které dostávaly placebo.

V souběžné studii TCS (ECZTRA 3) tralokinumab + TCS snížily svědění, měřeno procentuální změnou oproti výchozí hodnotě u nejhoršího denního pruritu NRS již ve 2. týdnu ve srovnání

s placebem + TCS. Snížení svědění bylo pozorováno souběžně se zlepšením objektivních známek

a příznaků atopické dermatitidy a kvality života.

Studie 32týdenní souběžné léčby TCS (ECZTRA 3), udržovací období 16. až 32. týden

Aby bylo možné zhodnotit udržení odpovědi, subjekty léčené tralokinumabem 300 mg + TCS po dobu 16 týdnů ve studii ECZTRA 3, které dosáhly skóre IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, byly znovu randomizovány k podávání dodatečné 16týdenní léčby ve formě 1) 300 mg tralokinumabu každé dva týdny (Q2W) + TCS, nebo 2) střídavého podávání tralokinumabu 300 mg + TCS a placeba každé dva týdny (tralokinumab Q4W), po celou dobu 32týdenní studijní léčby. Byla zjištěna vysoká úroveň udržení klinické účinnosti ve 32. týdnu napříč skupinami používajícími tralokinumab 300 mg Q2W + TCS a tralokinumab 300 mg Q4W + TCS u subjektů, které dosáhly klinické odpovědi

v 16. týdnu (viz tabulka 5).

Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře.

1. Subjekty, které dostaly záchrannou léčbu nebo u nich chyběly údaje, byly považovány za non-respondéry. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s odpovědí v 16. týdnu.

2. Skóre IGA 0/1 v 32. týdnu bylo hodnoceno u subjektů, které měly IGA 0/1 v 16. týdnu.

3. Skóre EASI-75 v 32. týdnu bylo hodnoceno u subjektů, které měly EASI-75 v 16. týdnu.

U všech subjektů, které dosáhly IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, činilo průměrné procento zlepšení ve skóre EASI od výchozího stavu 93,5 % ve 32. týdnu při používání udržovací léčby tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS a 91,5 % ve 32. týdnu u subjektů, které používaly tralokinumab 300 mg Q4W + TCS.

Ze subjektů randomizovaných k podávání tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS, které nedosáhly IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, 30,5 % dosáhlo IGA 0/1 a 55,8 % dosáhlo EASI-75 ve 32. týdnu při nepřetržité léčbě tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS po dobu dodatečných 16 týdnů.

Bylo pozorováno pokračující zlepšování u subjektů, které nedosáhly IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, spolu se zlepšením NRS pro nejhorší denní pruritus a zlepšením objektivních známek atopické dermatitidy včetně skóre SCORAD.

LS: nejmenší čtverce, SE: směrodatná chyba.

Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře.

1. Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nich chyběly údaje, byli v analýzách považováni za non-respondéry.

2. Údaje získané po zahájení užívání záchranné léčby nebo po trvalém vysazení léčby byly z analýz vyloučeny.

3. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s výchozí hodnotou ≥ 4.

4. Všichni pacienti byli zpočátku léčeni tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS, a to od 0. do 16. týdne. Poté byli léčeni tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS nebo Q4W + TCS.

5. Respondéři v 16. týdnu byli definováni jako pacienti, kteří dosáhli IGA 0/1 a/nebo EASI-75.

Výsledky hlášené pacienty

V obou studiích monoterapie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) a ve studii souběžné léčby TCS (ECZTRA 3) zlepšoval tralokinumab příznaky atopické dermatitidy hlášené pacienty měřené podle ukazatele POEM a vliv atopické dermatitidy na spánek měřený podle ukazatele hodnocení spánku vzhledem k ekzému pomocí NRS v 16. týdnu ve srovnání s placebem. U vyššího podílu pacientů léčených tralokinumabem bylo zjištěno klinicky významné snížení ukazatele POEM (definované jako zlepšení o nejméně

4 body) od výchozího stavu do 16. týdne ve srovnání s placebem. Klinická účinnost a bezpečnost u dospívajících

Účinnost a bezpečnost tralokinumabu v monoterapii u dospívajících pacientů byly vyhodnoceny v multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (ECZTRA 6)

u 289 dospívajících pacientů ve věku 12 až 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou definovanou podle hodnoty skóre IGA ≥ 3 v celkovém hodnocení lézí atopické dermatitidy na škále závažnosti od 0 do 4, skóre EASI ≥ 16 ve výchozím stavu a minimálním postižením BSA ≥ 10 %.

Způsobilí pacienti zařazení do této studie měli dříve nedostatečnou odpověď na topické léky.

Pacienti dostávali úvodní dávku 600 mg tralokinumabu nebo 300 mg 1. den a následně 300 mg Q2W pro dávku 600 mg nebo 150 mg Q2W pro dávku 300 mg až do 16. týdne. Pro vyhodnocení udržení odpovědi až do 52. týdne pacienti reagující (tj. dosáhli IGA 0 nebo 1 nebo EASI‑75) na úvodní 16týdenní období léčby tralokinumabem 150 mg Q2W nebo 300 mg Q2W, bez použití záchranné léčby, k podávání Q2W nebo Q4W (subjekty původně léčené tralokinumabem 300 mg byly znovu randomizovány v poměru 1 : 1 k podávání tralokinumabu 300 mg Q2W nebo tralokinumabu

300 mg Q4W; subjekty původně léčené tralokinumabem 150 mg byly znovu randomizovány v poměru 1 : 1 k podávání tralokunumabu 150 mg Q2W nebo tralokinumabu 150 mg Q4W). Pacienti, kteří v 16. týdnu nedosáhli IGA 0/1 nebo EASI-75, pacienti, u nichž se nezachovala odpověď během období udržovací léčby a ti, kteří během úvodního období použili záchrannou léčbu, byli převedeni na otevřenou léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W s volitelným použitím topických kortikosteroidů.

Pacienti randomizovaní k používání placeba během úvodního období léčby, kteří dosáhli klinické odpovědi v 16. týdnu, pokračovali během období udržovací léčby v podávání placeba Q2W.

V této studii byl průměrný věk 14,6 roku, průměrná tělesná hmotnost byla 61,5 kg, 48,4 % byly ženy, 56,7 % byli běloši, 24,6 % byli Asijci a 11,1 % byli černoši. 53,3 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 46,7 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 4 (těžká atopická dermatitida), průměrná hodnota postižení BSA byla 51,1 % a 21,1 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu imunosupresivy (cyklosporin, methotrexát, azathioprin a mykofenolát). Průměrná výchozí hodnota skóre EASI byla 31,7, průměrná výchozí hodnota pro NRS nejhoršího denního pruritu byla 7,6, průměrná výchozí hodnota pro skóre SCORAD byla 67,8, průměrná výchozí hodnota pro skóre POEM byla 20,4 a průměrná výchozí hodnota pro index CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index) byla 13,2. Celkově mělo 84,4 % pacientů alespoň jeden přidružený alergický stav; 68,2 % mělo alergickou rýmu, 50,9 % astma a 57,1 % potravinové alergie. Primární cílové parametry představovaly podíl pacientů s IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže)

a podíl pacientů s EASI-75 (nejméně 75% snížení EASI od výchozího stavu) do 16. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly snížení svědění měřené podílem subjektů s ≥ 4bodovým poklesem na číselné hodnoticí stupnici NRS pro nejhorší denní pruritus od výchozího stavu do 16. týdne, absolutní změnu na stupnici hodnocení atopické dermatitidy SCORAD od výchozího stavu do 16. týdne

a absolutní změnu od výchozího stavu do 16. týdne v indexu CDLQI. Doplňující sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl subjektů s EASI-50 a EASI-90. Další cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů s ≥ 6bodovým zlepšením v indexu CDLQI a v měřítku POEM do 16. týdne.

Klinická odpověď

Výsledky účinnosti v 16. týdnu u dospívajících pacientů jsou uvedeny v tabulce 7.

LS = nejmenší čtverce; SE = směrodatná chyba; FAS = celý analyzovaný soubor – zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni a byla jim podána dávka.

Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře.

1. Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu od 2. do 16. týdne nebo u nich chyběly údaje, byli považováni za

   non-respondéry.

2. Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže na škále IGA od 0

   do 4).

3. Údaje získané po zahájení užívání záchranné léčby nebo po trvalém vysazení léčby byly považovány za chybějící. Vícenásobná imputace chybějících údajů na základě placeba.

4. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s výchozí hodnotou ≥ 4.

5. Není upraveno z důvodu multiplicity.

*p < 0,05, ^#p < 0,01, ^§p < 0,001.

Vyšší podíl pacientů dosáhl hodnoty skóre EASI-90 v 16. týdnu ve skupině s tralokinumabem 150 mg

(19,4 %) a s tralokinumabem 300 mg (17,5 %) ve srovnání se skupinou s placebem (4,3 %).

Větší zlepšení příznaků hlášených pacienty a dopadů na kvalitu života (např. spánek) bylo pozorováno v 16. týdnu ve skupině s tralokinumabem 150 mg a s tralokinumabem 300 mg ve srovnání s placebem, měřeno podílem pacientů se zlepšením ≥ 6bodovým v měřítku POEM a podílem pacientů se zlepšením ≥ 6bodovým v indexu CDLQI.

V souladu s výsledky monoterapie u dospělých naznačují údaje o účinnosti u dospívajících, že klinický přínos dosažený v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne.

Ze subjektů randomizovaných k podávání tralokinumabu, které nedosáhly IGA 0 nebo 1 nebo

EASI-75 v 16. týdnu nebo kterým byla podána záchranná léčba během úvodního období léčby a byly převedeny na otevřenou léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W + volitelné TCS, 33,3 % dosáhlo skóre IGA 0 nebo 1 v 52. týdnu a 57,8 % dosáhlo skóre EASI‑75 v 52. týdnu. Klinická odpověď byla vyvolána převážně pokračující léčbou tralokinumabem spíše než volitelnou léčbou topickými kortikosteroidy.

Otevřená rozšířená studie (ECZTEND)

Dlouhodobá účinnost tralokinumabu byla dále hodnocena v otevřené rozšířené studii (ECZTEND) u dospělých (1 545 subjektů) a u dospívajících ve věku od 12 let (127 subjektů) se středně těžkou až

těžkou atopickou dermatitidou, kteří se účastnili předchozích studií tralokinumabu po dobu až 1 roku. U celkové populace činil medián doby expozice ve studii ECZTEND 2,6 roku a maximální doba expozice činila 5,1 roku; u dospívajících činil medián doby expozice ve studii ECZTEND 1,8 roku

a maximální doba expozice činila 2,2 roku.

Údaje o účinnosti ze studie ECZTEND naznačují, že klinický přínos dosažený během úvodní léčby a udržovací léčby přetrvává i během dlouhodobé léčby s dávkou 300 mg tralokinumabu každé dva týdny (Q2W) a volitelné TCS podle potřeby.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tralokinumabem u atopické dermatitidy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Absorpce

Po podání subkutánní (s.c.) dávky tralokinumabu byl medián doby do dosažení maximální koncentrace v séru (tmax) 5 až 8 dní. Absolutní biologická dostupnost tralokinumabu po s.c. podání byla odhadnuta pomocí populační farmakokinetické analýzy na 76 %. Ve studii fáze 1 (10 subjektů v jednom rameni) byla biologická dostupnost odhadována na 62 % pro dávku 150 mg a 60 % pro dávku 300 mg.

Ustáleného stavu koncentrací bylo dosaženo do 16. týdne po podání zahajovací dávky 600 mg

a 300 mg každý druhý týden. Ve všech klinických studiích (ECZTRA 1, ECZTRA 2 a ECZTRA 3) ležela průměrná hodnota ± SD minimální koncentrace v ustáleném stavu v případě dávky 300 mg podávané každý druhý týden v rozmezí 98,0 ± 41,1 µg/ml až 101,4 ± 42,7 µg/ml.

Distribuce

Distribuční objem tralokinumabu je přibližně 4,2 l; tento odhad byl získán pomocí populační farmakokinetické analýzy.

Biotransformace

Specifické studie metabolismu nebyly provedeny, protože tralokinumab je bílkovina. Předpokládá se, že tralokinumab je odbouráván na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace

Tralokinumab je eliminován prostřednictvím proteolytické dráhy, která nepodléhá saturaci. Poločas činí 22 dní, v souladu s typickým odhadem pro monoklonální protilátky IgG4 zaměřené proti rozpustným cytokinům. Ve studiích ECZTRA 1, ECZTRA 2 a ECZTRA 3 byla clearance odhadnuta pomocí populační farmakokinetické analýzy na 0,149 l/den. Ve studiích fáze 1 s intravenózním dávkováním byla clearance odhadnuta na 0,179 až 0,211 l/den.

Linearita/nelinearita

Expozice tralokinumabu se zvyšuje přímo úměrně dávce tralokinumabu v rozsahu mezi 150 až

600 mg.

Zvláštní populace

Pohlaví

Nebylo zjištěno, že by pohlaví mělo klinicky významný dopad na systémovou expozici tralokinumabu stanovenou pomocí populační farmakokinetické analýzy.

Věk

Nebylo zjištěno, že by věk měl klinicky relevantní dopad na systémovou expozici tralokinumabu stanovenou pomocí populační farmakokinetické analýzy. Do analýzy bylo zahrnuto 109 subjektů starších 65 let.

Rasa

Nebylo zjištěno, že by rasa měla klinicky významný dopad na systémovou expozici tralokinumabu stanovenou pomocí populační farmakokinetické analýzy.

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že tralokinumab je monoklonální protilátka, neočekává se, že by byl významně eliminován játry. Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku tralokinumabu. Pomocí populační farmakokinetické analýzy bylo zjištěno, že lehká porucha funkce jater nemá vliv na farmakokinetiku tralokinumabu. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze velmi omezené údaje.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že tralokinumab je monoklonální protilátka, neočekává se, že by byl významně eliminován ledvinami. Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku tralokinumabu. Pomocí populační farmakokinetické analýzy bylo zjištěno, že lehká nebo středně těžká porucha funkce ledvin nemá klinicky významný vliv na systémovou expozici tralokinumabu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze velmi omezené údaje.

Vysoká tělesná hmotnost

Expozice tralokinumabu (AUC) u subjektů s vyšší tělesnou hmotností byla nižší (viz bod 4.2).

Vypočtená hodnota AUC v ustáleném stavu pro interval dávkování 300 mg Q2W u subjektu určité tělesné hmotnosti podle vztahu mezi clearance a tělesnou hmotností. Clearance = 0,149 × (W/75)^˄0,873.

AUC = F × clearance dávky, kde F = 0,761.

Pediatrická populace

Farmakokinetika tralokinumabu u pediatrických pacientů do 12 let věku dosud nebyla studována.

U dospívajících ve věku 12 až 17 let s atopickou dermatitidou byla průměrná hodnota ± SD minimální koncentrace v ustáleném stavu (v 16. týdnu) v případě dávky 300 mg podávané každý druhý týden

v rozmezí 112,8 ± 39,2 µg/ml.

Trihydrát natrium-acetátu (E 262)

Kyselina octová (E 260) Chlorid sodný Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

5 let.

Je-li to nezbytné, lze předplněné injekční stříkačky nebo předplněná pera uchovávat v původní krabičce při pokojové teplotě až do 30 °C po dobu maximálně 14 dní v rámci doby použitelnosti, přičemž během této doby se přípravek nesmí vrátit zpět do chladničky. Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Pokud je třeba krabičku z chladničky vyjmout trvale, lze na krabičku napsat datum vyjmutí. Po vyjmutí z chladničky musí být přípravek Adtralza použit do 14 dní nebo zlikvidován.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Adtralza 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

1 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce z čirého silikonizovaného skla třídy 1 s tenkostěnnou ocelovou jehlou o velikosti 27 gauge a délce ½ palce, elastomerová zarážka pístu, prodloužená obruba na prst a chránič jehly.

Velikost balení:

• 2 předplněné injekční stříkačky

• Vícečetné balení obsahující 4 (2 balení po 2) předplněné injekční stříkačky

• Vícečetné balení obsahující 12 (6 balení po 2) předplněných injekčních stříkaček

  Adtralza 300 mg injekční roztok v předplněném peru

  2 ml roztoku v injekční stříkačce z čirého silikonizovaného skla třídy 1 v předplněném peru s tenkostěnnou ocelovou jehlou o velikosti 27 gauge a délce ½ palce.

  Velikost balení:

• 2 předplněná pera

• Vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2) předplněných per Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Roztok má být čirý až opalizující, bezbarvý až slabě žlutý. Pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo obsahuje viditelné částice, nesmí se použít. Jestliže jsou předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero poškozené nebo byly upuštěny na tvrdý povrch, nepoužívejte je.

Po vyjmutí předplněné injekční stříkačky nebo předplněného pera z chladničky se má vyčkat, aby přípravek dosáhl pokojové teploty:

• 30 minut před injekční aplikací pomocí předplněné injekční stříkačky

• 45 minut před injekční aplikací pomocí předplněného pera.

  Přípravek Adtralza obsahuje sterilní injekční roztok. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, který zůstal v předplněné injekční stříkačce nebo předplněném peru, zlikvidujte.