REZOLSTA 800MG/150MG Potahovaná tableta

Přípravek REZOLSTA je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience-1 (HIV-1) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 25 kg.

Užívání přípravku REZOLSTA se má řídit genotypovým testováním (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Dávkování

Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg

Pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování je jedna tableta obsahující 800 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně užívaná s jídlem.

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Podávání jedné tablety obsahující 800 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, u kterých však nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě

< 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10⁶/l (viz bod 4.1).

* DRV-RAM V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 25 kg až méně než 40 kg

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování je jedna tableta obsahující 675 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně užívaná s jídlem.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Podávání jedné tablety obsahující 675 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, u kterých však nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě

< 100 000 kopií/ml a počet buněk CD4+ ≥ 100 buněk x 10⁶/l (viz bod 4.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

U všech ostatních pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky nebo není-li dostupné testování genotypu HIV-1, není užívání přípravku REZOLSTA vhodné a má být užita jiná antiretrovirová léčba. Informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku dalších antiretrovirotik.

Dispergovatelné tablety

Přípravek REZOLSTA je také k dispozici jako dispergovatelná tableta s obsahem 600 mg darunaviru/90 mg kobicistatu pro pediatrické pacienty ve věku 3 roky a starší s tělesnou hmotností nejméně 15 kg a méně než 25 kg.

Doporučení při vynechání dávky

V případě vynechání dávky přípravku REZOLSTA do 12 hodin od doby, kdy se obvykle užívá, je třeba pacienty poučit, aby užili předepsanou dávku spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si pacient vynechání uvědomí za dobu delší než 12 hodin od obvyklého užívání, vynechaná dávka se nemá užít a pacient má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Pokud bude pacient během 4 hodin po užití přípravku zvracet, je nutno co nejdříve užít další dávku přípravku REZOLSTA s jídlem. Pokud bude pacient zvracet po více než 4 hodinách po užití přípravku, nebude do doby plánovaného příštího pravidelného podání další dávku potřebovat.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek REZOLSTA u pacientů starších 65 let užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici farmakokinetické údaje týkající se užívání přípravku REZOLSTA.

Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány játry. Na základě samostatných studií darunaviru/ritonaviru a kobicistatu u pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není doporučena úprava dávkování, přípravek REZOLSTA je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností.

Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje vztahující se k užívání darunaviru nebo kobicistatu. Těžká porucha funkce jater by mohla vést ke

zvýšení expozice darunaviru a/nebo kobicistatu a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek REZOLSTA se proto nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Přípravek REZOLSTA se nemá nasazovat u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min v případě, že je také podávána jakákoli další léčivá látka (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir-dipivoxil), která vyžaduje úpravu dávkování podle hodnoty clearance kreatininu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Vzhledem k velmi omezené renální eliminaci kobicistatu a darunaviru nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin třeba žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky přípravku REZOLSTA. Darunavir, kobicistat nebo jejich kombinace dosud nebyly zkoumány u pacientů na dialýze, z toho důvodu není možné u těchto pacientů poskytnout žádná doporučení (viz bod 5.2).

Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat.

Pediatrická populace

Darunavir v kombinaci s kobicistatem se nemá podávat pediatrickým pacientům mladším 3 let

z bezpečnostních důvodů týkajících se toxicity a mortality pozorované u juvenilních potkanů, kterým se darunavir podával do 23. až 26. dne věku (viz bod 5.3).

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/kobicistatem 800/150 mg během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz body 4.4 a 5.2). Proto se tato kombinace nemá během těhotenství nasazovat a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz body 4.4 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit kombinaci darunavir/ritonavir.

Způsob podání

Perorální podání

Pro zajištění podání celé dávky darunaviru a kobicistatu se má tableta spolknout v celku.

Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek REZOLSTA užít během 30 minut po jídle (viz body 4.5 a 5.2).

Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg

U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tabletu 800 mg/150 mg v celku, lze tabletu rozdělit na dvě části pomocí řezačky tablet. Každá část se má užít ihned po rozdělení, aby se zajistilo, že se podá celá dávka.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 25 kg až méně než 40 kg

U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tabletu 675 mg/150 mg v celku, lze tuto tabletu s půlicí rýhou rozdělit ručně na dvě části. Každá část se má užít ihned po rozdělení, aby se zajistilo, že se podá celá dávka.

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater.

Souběžné podání se silnými induktory CYP3A, jako jsou léčivé přípravky uvedené níže, vzhledem k možnosti ztráty terapeutického účinku (viz bod 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

• rifampicin

• lopinavir/ritonavir

• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

  Souběžné podání s léčivými přípravky, jako jsou přípravky uvedené níže, vzhledem k možnosti závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (viz bod 4.5):

• alfuzosin

• amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin

• astemizol, terfenadin

• kolchicin, při použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.5)

• rifampicin

• deriváty námelových alkaloidů (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

• cisaprid

• dapoxetin

• domperidon

• naloxegol

• lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (viz bod 4.5)

• elbasvir/grazoprevir

• triazolam, midazolam podávaný perorálně (opatření u midazolamu podávaného parenterálně viz bod 4.5)

• sildenafil, je-li používán k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil

• simvastatin, lovastatin a lomitapid (viz bod 4.5)

• tikagrelor.

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Darunavir se váže především na α1- kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na α 1- kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

U již dříve léčených pacientů se přípravek REZOLSTA nemá podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu DRV-RAM nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10⁶/l (viz bod 4.2).

Kombinace s optimalizovaným základním režimem (OBR) jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými subtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Těhotenství

Bylo prokázáno, že léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici darunaviru se snížením hladin Cmin okolo 90 % (viz bod 5.2). Hladiny kobicistatu klesají a nemusí poskytovat dostatečnou potenciaci. Podstatné snížení expozice darunaviru může vést k virologickému selhání a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto se tato kombinace během těhotenství nemá nasazovat a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, se mají převést na alternativní léčebný režim (viz body 4.2 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru.

Starší pacienti

Vzhledem k tomu, že jsou dostupné pouze omezené údaje o užívání přípravku REZOLSTA u pacientů starších 65 let, je třeba věnovat těmto pacientům zvýšenou pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a přidružených onemocnění nebo jiné léčby (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce

Během klinického vývoje látek darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny závažné kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením hladin aminotransferáz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom = léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky) a Stevensův-Johnsonův syndrom a během postmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. V případě, že se objeví příznaky závažné kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem REZOLSTA okamžitě ukončit. Příznaky mohou zahrnovat, ale nemusí být omezené na závažnou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolest svalů nebo kloubů, puchýře, orální léze, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii.

Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací darunavir/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze kombinací darunaviru/ritonaviru bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem bez kombinace darunaviru/ritonaviru (viz bod 4.8).

Alergie na sulfonamidy

Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek REZOLSTA má být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita

U kombinace darunavir/ritonavir byla hlášena lékem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývoje (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s kombinací darunavir/ritonavir. U pacientů

s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játra.

V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby přípravkem REZOLSTA je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo

u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby.

Dojde-li ke zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení hladin jaterních enzymů a/nebo příznaků jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost darunaviru a/nebo kobicistatu nebyly stanoveny u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Proto je užívání přípravku REZOLSTA u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikováno. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být přípravek REZOLSTA používán s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Tento vliv na hladiny kreatininu v séru, vedoucí ke snížení odhadované hladiny clearance kreatininu, je třeba vzít v úvahu při podávání přípravku REZOLSTA pacientům, u nichž se hodnoty odhadované clearance kreatininu používají jako měřítko jejich klinické léčby, včetně úpravy dávek souběžně podávaných léčivých přípravků. Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat.

Léčba přípravkem REZOLSTA se nemá zahajovat u pacientů s hodnotou clearance kreatininu nižší než 70 ml/min, pokud jsou souběžně užívány jeden nebo více přípravků, které vyžadují úpravu dávkování na základě hodnot clearance kreatininu (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir-dipivoxil) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky. Vzhledem k tomu, že jsou darunavir a kobicistat vysoce vázány na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků týkajících se ledvin ve srovnání s režimy, které zahrnují podávání tenofovir-disoproxilu bez kobicistatu.

Pacienti s hemofilií

Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni inhibitory proteázy HIV (PI HIV). Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba PI HIV u více než poloviny hlášených případů pokračovala nebo byla obnovena, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu infekce HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza

Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), případy osteonekrózy byly hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo u pacientů dlouhodobě léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom (IRIS)

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce na dosud asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jiroveci (dříve známa jako Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy je nutné vyšetřit a v případě nutnosti zahájit léčbu. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace infekce virem herpes simplex a virem varicella-zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz bod 4.5).

Přípravek REZOLSTA se nemá podávat v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují podporu farmakokinetiky, vzhledem k tomu, že doporučené dávkování pro takovou kombinaci nebylo dosud stanoveno. Přípravek REZOLSTA nepodávejte souběžně s přípravky obsahujícími ritonavir nebo kombinací obsahující ritonavir nebo kobicistat.

Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Při změně farmakologické podpory z ritonaviru na kobicistat, je v průběhu prvních dvou týdnů léčby přípravkem REZOLSTA zapotřebí zvláštní opatrnosti, a to zejména

v případě, že souběžně podávaná léčiva byla titrována nebo byly jejich dávky upraveny při použití ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky.

Pomocné látky

Přípravek REZOLSTA obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Vzhledem k tomu, že přípravek REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, interakce, které byly identifikovány s darunavirem (v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru) nebo s kobicistatem určují interakce, které mohou nastat při užívání přípravku REZOLSTA. Studie interakcí kombinace darunavir/kobicistat, darunavir/ritonavir a s kobicistatem byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem/kobicistatem

Darunavir je inhibitorem CYP3A, slabým inhibitorem CYP2D6 a inhibitorem P-gp. Kobicistat je inhibitor mechanismu CYP3A, a slabý inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry

P-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Neočekává se, že by kobicistat inhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19. Neočekává se, že by kobicistat indukoval CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 nebo P-gp (MDR1).

Souběžné podávání darunaviru/kobicistatu s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A nebo transportovanými P-glykoproteinem (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3 může mít za následek zvýšení systémové expozice těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky (viz bod 4.3 nebo tabulka uvedená níže).

Přípravek REZOLSTA nesmí být kombinován s léčivy, jejichž eliminace je vysoce závislá na CYP3A, a u kterých je zvýšení systémové expozice doprovázeno výskytem závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (úzký terapeutický index).

Souběžné podávání přípravku REZOLSTA s léčivými přípravky, jejichž aktivní metabolit(y) se vytváří (vytvářejí) prostřednictvím CYP3A, může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím tohoto aktivního metabolitu (těchto aktivních metabolitů), což může potenciálně vést ke ztrátě jejich terapeutického účinku. Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí uvedené níže.

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/kobicistatu

Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A, je možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a kobicistatu s výsledným snížením plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. efavirenz, karbamazepin,

fenytoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, třezalka tečkovaná) (viz bod 4.3 a tabulka interakcí níže).

Souběžné podávání přípravku REZOLSTA a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance darunaviru a kobicistatu a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. azolová antimykotika, jako klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže.

Přípravek REZOLSTA se nemá podávat souběžně s přípravky nebo léčebnými režimy obsahujícími ritonavir nebo kobicistat. Přípravek REZOLSTA se nemá podávat v kombinaci s jeho komponentami (darunavirem nebo kobicistatem). Přípravek REZOLSTA se nemá podávat v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují optimalizaci farmakokinetiky vzhledem k tomu, že doporučená dávkování pro takovou kombinaci nebyla dosud stanovena.

Tabulka interakcí

Očekávané interakce mezi přípravkem REZOLSTA a antiretrovirovými i jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže a zakládají se na interakcích s darunavirem/ritonavirem, darunavirem/kobicistatem a s kobicistatem.

Profil interakcí darunaviru je závislý na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat užíván k optimalizaci farmakokinetiky, proto se doporučení k užívání darunaviru se souběžně podávanými léky mohou lišit. V tabulce níže je vyjmenováno, kdy se doporučení pro přípravek REZOLSTA liší o těch, kdy je darunavir posílen nízkou dávkou ritonaviru. Další informace jsou k dispozici v souhrnu údajů o přípravku PREZISTA.

Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí v tabulce 1 nezahrnuje všechny, a proto je nutné se seznámit s informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a specifických působení u každého z přípravků, které mají být podávány souběžně s přípravkem REZOLSTA.

Těhotenství

U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající a dobře kontrolované studie s darunavirem nebo kobicistatem. Studie na zvířatech neukazují na přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz bod 5.2), která může vést ke zvýšenému riziku selhání léčby a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV na dítě. Proto se tato kombinace během těhotenství nemá nasazovat, a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, mají být převedeny na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Není známo, zda jsou darunavir nebo kobicistat vylučovány do lidského mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky na potomstvo. Studie na zvířatech prokázaly, že se kobicistat vylučuje do mateřského mléka.

Ženy užívající přípravek REZOLSTA mají být poučeny, aby nekojily z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily.

Fertilita

Údaje o účinku darunaviru nebo kobicistatu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. U zvířat nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). Na základě studií provedených na zvířatech není při podávání přípravku REZOLSTA očekáván žádný vliv na páření nebo fertilitu.

REZOLSTA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů byly během léčby přípravkem obsahujícím darunavir podávaným s kobicistatem hlášeny závratě, což je nutné vzít v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku REZOLSTA je založen na dostupných údajích z klinických studií s darunavirem potencovným buď kobicistatem nebo ritonavirem, kobicistatem a

z postmarketingových údajů u kombinace darunavir / ritonavir.

Vzhledem k tomu, že přípravek REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, lze očekávat nežádoucí účinky spojené s každou z jednotlivých složek přípravku.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v souhrnných údajích ze studie fáze III GS-US-216-130 a z ramene, kde se podával přípravek REZOLSTA, studie fáze III TMC114FD2HTX3001, byly průjem (23 %), nauzea (17 %), vyrážka (13 %) a bolest hlavy (10 %). Závažné nežádoucí účinky byly diabetes mellitus, (léková) hypersenzitivita, imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom, vyrážka, Stevensův-Johnsonův syndrom a zvracení. Všechny tyto závažné nežádoucí účinky se vyskytly u jednoho pacienta (0,1 %) vyjma vyrážky, která se vyskytla u 4 pacientů (0,6 %).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během klinického vývojového programu týkajícího se darunaviru/ritonaviru a jako spontánní hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie.

Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu kombinace darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou v tabulce 2 řazeny dle tříd orgánových systémů (SOC) a kategorie frekvence. V každé kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie podle frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

* Tyto nežádoucí účinky nebyly hlášeny z klinických studií s darunavirem/kobicistatem, ale byly zaznamenány při léčbě s darunavirem/ritonavirem a mohou být očekávané také v souvislosti s kombinací darunavir/kobicistat.

# Pokud se také vezmou v úvahu údaje z klinických studií s DRV/COBI/emtricitabinem/tenofovir- alafenamidem,

vyskytoval se Stevensův-Johnsonův syndrom vzácně (u 1 z 2 551 subjektů), což je v souladu s programem klinických studií DRV/rtv (viz Závažné kožní reakce v bodě 4.4).

§ Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu k souhrnu údajů o přípravku (revize 2, září 2009) byla frekvence tohoto nežádoucího účinku v období po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí

„pravidla tří“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka

V klinických studiích darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistatu byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a ustoupila s dalším podáváním (viz bod 4.4). Souhrnné údaje z jednoramenné klinické studie zkoumající darunavir v dávce 800 mg podávaný jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně a dalšími antiretrovirotiky a z jednoho ramene klinického hodnocení, kde se podával přípravek REZOLSTA 800 mg/150 mg jednou denně a další antiretrovirotika, ukázaly, že kvůli vyrážce přerušilo léčbu 1,9 % pacientů.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality

Při užití inhibitorů proteázy HIV zejména v kombinaci s NRTI byla hlášena zvýšení hladiny CPK, myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecnými potvrzenými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u pacientů s hemofilií

U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Snížení odhadované clearance kreatininu

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho ledvinové tubulární sekrece. Zvýšení hladiny sérového kreatininu v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřesahuje 0,4 mg/dl.

Vliv kobicistatu na hladinu sérového kreatininu byl zkoumán ve studii fáze I u pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) a lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR: 50-79 ml/min, n = 18). Změna odhadované rychlosti glomerulární filtrace vypočtené Cockcroftovou-Gaultovou metodou (eGFRCG) byla oproti výchozímu stavu pozorována do 7 dnů po zahájení léčby kobicistatem v dávce 150 mg u pacientů s normální funkcí ledvin (-9,9 ± 13,1 ml/min) a lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (-11,9 ± 7,0 ml/min). Tyto poklesy eGFRCG byly reverzibilní po přerušení léčby kobicistatem a neměly vliv na aktuální hodnotu glomerulární filtrace dle clearance sondy iohexolu.

V jednoramenné studii fáze III (GS-US-216-130) bylo zaznamenáno snížení eGFRCG v 2. týdnu, které zůstalo stabilní do 48. týdne. Průměrná změna eGFRCG oproti výchozím hodnotám byla

-9,6 ml/min ve 2. týdnu a -9,6 ml/min ve 48. týdnu. V rameni léčeném v klinické studii fáze III TMC114FD2HTX3001 přípravkem REZOLSTA byla ve 48. týdnu průměrná hodnota změny výchozích hodnot eGFRCG -11,1 ml/min a průměrná hodnota změny výchozích hodnot eGFRcystatin C

+2,9 ml/min/1,73 m².

Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat. Pediatrická populace

Bezpečnost darunaviru v kombinaci s kobicistatem byla hodnocena během klinické studie GS-US-216-0128 u virologicky suprimovaných dospívajících ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 40 kg (kohorta 1; n = 7), u dětí ve věku 6 až méně než 12 let s tělesnou hmotností nejméně 25 kg až méně než 40 kg (kohorta 2; n = 8) a u dětí ve věku ≥ 3 roky s tělesnou hmotností nejméně 15 kg až méně než 25 kg (kohorta 3; n = 11). Analýzy bezpečnosti provedené v této studii

u omezeného počtu dospívajících a pediatrických subjektů ve věku nejméně 3 roky nezjistily

v porovnání se známým bezpečnostním profilem u dospělých subjektů žádné nové bezpečnostní obavy.

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o použití přípravku REZOLSTA u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C. Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem v dávce 600/100 mg dvakrát denně, kteří již byli dříve léčeni, bylo

236 pacientů infikováno současně virem hepatitidy B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla

vyšší pravděpodobnost výchozího a během léčby vzniklého zvýšení hladin jaterních aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem REZOLSTA nebo darunavirem v kombinaci s kobicistatem jsou u člověka omezené. Zdravým dobrovolníkům se darunavir podával samotný ve formě perorálního roztoku v jednorázových dávkách do 3 200 mg, respektive ve formě tablet

v jednorázových dávkách do 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem bez nežádoucích symptomatických projevů.

Při předávkování přípravkem REZOLSTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a kobicistatu na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivých látek významně přispěla dialýza.