DUAVIVE 0,45MG/20MG Tableta s řízeným uvolňováním

Přípravek DUAVIVE (CE/BZA) je indikován k léčbě příznaků nedostatku estrogenu u žen po menopauze s dělohou (nejméně 12 měsíců po poslední menstruaci), pro které není vhodná léčba přípravky obsahujícími progestin.

Zkušenosti s léčením žen starších než 65 let jsou omezené.

Dávkování

Při zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních příznaků by mělo být použito nejnižší účinné dávkování podávané po nejkratší dobu (viz bod 4.4).

Doporučená dávka přípravku je 0,45 mg konjugovaných estrogenů (CE) a 20 mg bazedoxifenu (BZA) v jedné tabletě podávané perorálně jednou denně.

Když pacientka zapomene užít tabletu, měla by ji užít v okamžiku, kdy si na ni vzpomene. V léčbě je třeba pokračovat jako dříve. Pokud pacientka zapomene užít více než jednu tabletu, má užít pouze poslední z nich, nikoli vyšší než obvyklou dávku ve snaze vynechané tablety vynahradit.

Zvláštní populace

Starší pacientky

CE/BZA nebyl studován u žen starších než 75 let. Podle dostupných dat není třeba dávku upravovat s ohledem na věk (viz bod 5.2). Zkušenosti s léčbou žen starších než 65 let jsou omezené.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika CE/BZA nebyla u pacientek s poruchou funkce ledvin hodnocena. Proto se podávání přípravku u těchto pacientek nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Farmakokinetika CE/BZA nebyla u pacientek s poruchou funkce jater hodnocena. Podávání přípravku je u těchto pacientek kontraindikováno (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

U pediatrické populace nemá CE/BZA odpovídající použití. Způsob podání

Perorální podání.

CE/BZA lze užívat kdykoli během dne bez ohledu na stravování (viz bod 5.2). Tablety je třeba polykat vcelku.

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Diagnóza či anamnéza karcinomu prsu nebo podezření na toto onemocnění.

• Diagnóza či anamnéza zhoubných nádorů závislých na estrogenu (např. endometriální karcinom) nebo podezření na toto onemocnění.

• Nediagnostikované genitální krvácení.

• Neléčená endometriální hyperplazie.

• Diagnóza nebo anamnéza žilní tromboembolie (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo trombóza retinální žíly).

• Známé trombofilní poruchy (např. nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4).

• Diagnóza nebo anamnéza tepenné tromboembolické nemoci (např. infarkt myokardu, cévní mozková příhoda).

• Akutní onemocnění jater nebo anamnéza onemocnění jater v případě, že testy funkce jater nevykazují normální hodnoty.

• Plodné ani kojící ženy nesmí CE/BZA užívat (viz body 4.6 a 5.3).

• Porfyrie.

Při léčbě postmenopauzálních příznaků má být užívání CE/BZA zahájeno jen k léčbě příznaků, které negativně ovlivňují kvalitu života. V každém případě je třeba alespoň jednou ročně riziko a přínos užívání léku pečlivě zvažovat. Léčba by měla pokračovat jen tehdy, pokud přínos převažuje nad rizikem.

Ženy užívající CE/BZA nemají současně užívat progestiny, dodatečné estrogeny ani selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM).

Přípravek DUAVIVE (CE/BZA) nebyl studován v léčbě předčasné menopauzy. Lékařské vyšetření a následující kontroly

Před zahájením nebo obnovením léčby pomocí CE/BZA je třeba zaznamenat úplnou osobní a rodinnou anamnézu. Potom má následovat klinické vyšetření (včetně vyšetření pánevní oblasti a prsů)

na základě kontraindikací a zde uvedených opatření. Během léčby doporučujeme pravidelné kontroly odpovídající četností a povahou individuálním potřebám ženy. Ženy mají být informovány o tom, jaké změny prsů je třeba nahlásit lékaři nebo zdravotní sestře (viz část „Karcinom prsu“ níže). Veškerá vyšetření, včetně vyšetření pomocí přístrojů, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálními vyšetřovacími praktikami a klinickými potřebami jednotlivých žen.

Potíže vyžadující kontrolu

Pokud se vyskytnou následující potíže nebo se již v minulosti vyskytly či došlo k jejich zhoršení vlivem těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, musí být pacientka během léčby pod přísným lékařským dohledem. Během léčby pomocí CE/BZA může dojít k výskytu nebo zhoršení následujících potíží:

• Děložní myomy nebo endometrióza

• Rizikové faktory tromboembolických onemocnění (viz níže)

• Rizikové faktory nádorů závislých na estrogenu, např. dědičnost karcinomu prsu prvního stupně

• Hypertenze

• Jaterní poruchy (např. jaterní adenoma)

• Diabetes mellitus s cévními komplikacemi i bez nich

• Cholelitiáza

• Migréna nebo silná bolest hlavy

• Systémový lupus erythematodes

• Anamnéza endometriální hyperplazie (viz níže)

• Epilepsie

• Astma

• Otoskleróza

  Důvody pro okamžité ukončení léčby

  Léčbu je třeba přerušit při zjištění kontraindikací (např. žilní tromboembolie, cévní mozková příhoda nebo těhotenství) nebo v následujících případech:

• Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

• Výrazné zvýšení krevního tlaku

• Nový výskyt silné (migrenózní) bolesti hlavy Endometriální hyperplazie a karcinomy

Při podávání samotných estrogenů po delší časové období dochází u žen s neporušenou dělohou ke zvýšení rizika endometriální hyperplazie a karcinomu. Pozorovaný nárůst rizika výskytu endometriálního karcinomu je u pacientek užívajících samotné estrogeny dvoj- až dvanáctinásobný oproti pacientkám, které samotné estrogeny neužívají. Riziko závisí na délce léčby a dávce estrogenů. Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu nejméně 10 let. Ženy užívající CE/BZA by neměly užívat jiné estrogeny, jelikož by mohlo dojít ke zvýšení rizika endometriální hyperplazie a endometriálního karcinomu.

Přítomnost bazedoxifenu v CE/BZA snižuje riziko endometriální hyperplazie, která může být příčinou endometriálního karcinomu.

Během léčby se může vyskytnout krvácení z průniku nebo špinění. Pokud se v průběhu léčby objeví krvácení z průniku nebo špinění, případně pokračuje i po ukončení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčiny. Vyšetření mohou zahrnovat také endometriální biopsii, která vyloučí endometriální malignitu.

Karcinom prsu

Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících HRT obsahující samotný

estrogen, které závisí na délce užívání HRT.

Testy Iniciativy pro zdraví žen (WHI - Women’s Health Initiative) neprokázaly v souvislosti s léčbou samotnými estrogeny zvýšení rizika karcinomu prsu u žen po hysterektomii.

Během observačních studií bylo zaznamenáno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu u žen užívajících samotný estrogen, které je výrazně nižší než u pacientek užívajících kombinaciestrogen-progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Observační studie s průměrnou dobou následného sledování 22 měsíců prokázala, že riziko karcinomu prsu u uživatelek CE/BZA se pravděpodobně pohybuje ve stejném rozsahu jako u uživatelek kombinované hormonální léčby estrogenem a progestinem. Dlouhodobý vliv CE/BZA na riziko výskytu karcinomu prsu zůstává neznámý (viz bod 5.1).

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií vaječníků je mnohem vzácnější než karcinom prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají hormonální substituční terapii (HRT) obsahující samotný estrogen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že dlouhodobé užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Vliv CE/BZA na riziko výskytu karcinomu ovarií není znám. Žilní tromboembolie (VTE)

V klinických testech až s dvouletou dobou trvání byl u žen po menopauze užívajících CE/BZA zjištěn výskyt VTE (viz bod 4.8). V případě výskytu nebo podezření na VTE musí být léčba CE/BZA okamžitě ukončena.

Modulátory SERM (včetně bazedoxifenu) a samotné estrogeny riziko VTE zvyšují (viz bod 4.8).

S hormonální léčbou souvisí 1,3–3násobné zvýšení rizika výskytu VTE. Výskyt takového případu je pravděpodobnější během prvního roku hormonální substituční léčby než později (viz bod 4.8).

Pacientky s trombofilními potížemi jsou vystaveny zvýšenému riziku VTE a hormonální léčba může toto riziko ještě zvýšit. CE/BZA je u těchto pacientek kontraindikován (viz bod 4.3).

Všeobecně známé rizikové faktory VTE zahrnují užívání estrogenů, pokročilý věk, závažné chirurgické zákroky, dlouhodobou nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m²), těhotenství/šestinedělí, systémový lupus erythematodes (SLE) a rakovinu. Názory na roli křečových žil na výskyt VTE se různí. Po chirurgickém zákroku je třeba předcházet VTE přijetím profylaktických opatření, stejně jako u všech ostatních pacientů po operaci. Pokud po elektivním chirurgickém zákroku bude následovat dlouhodobá nehybnost, doporučujeme CE/BZA čtyři až šest týdnů před zákrokem dočasně vysadit.

Léčbu doporučujeme obnovit, až když bude pacientka zcela pohyblivá. Ženy, které užívají CE/BZA, se mají pravidelně pohybovat také během cestování, při kterém dochází k dlouhodobé nehybnosti.

U žen bez osobní anamnézy VTE, které však mají příbuzné prvního stupně s anamnézou trombózy v raném věku, může být nabídnuto vyšetření po důkladném objasnění jeho možností (ne všechny

trombofilické potíže lze odhalit pomocí vyšetření). Pokud bude zjištěna trombofilická porucha, která

nesouvisí s trombózou u členů rodiny nebo je „závažná“ (tj. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či kombinace několika poruch), bude hormonální léčba kontraindikována.

U žen, které podstupují chronickou léčbu antikoagulancii, je třeba přínosy a rizika hormonální léčby pečlivě zvážit.

Pokud se VTE či podezření na ni vyskytne po zahájení léčby, je třeba užívání CE/BZA okamžitě ukončit. Pokud si ženy budou vědomy potenciálně tromboembolických příznaků (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest hrudníku, dyspnoe), mají okamžitě kontaktovat svého lékaře.

Ischemická choroba srdeční (CAD - Coronary artery disease)

U žen, které postupují léčbu samotnými estrogeny (bez ohledu na přítomnost CAD), nebyla randomizovanými kontrolovanými studiemi prokázána ochrana před infarktem myokardu. Randomizovaná kontrolovaná data neprokázala zvýšené riziko CAD u žen po hysterektomii, které podstupují léčbu samotnými estrogeny.

Ischemická cévní mozková příhoda

S léčbou samotnými estrogeny je spojeno až 1,5násobné zvýšení rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění v závislosti na věku ani době, která uplynula od menopauzy.

Protože je však základní riziko cévní mozkové příhody velmi závislé na věku, celkové riziko cévní mozkové příhody se u žen, které podstupují hormonální léčbu, bude s přibývajícím věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Observační studie s průměrnou dobou následného sledování 10–11 měsíců prokázala, že riziko cévní mozkové příhody u uživatelek CE/BZA se pravděpodobně pohybuje ve stejném rozsahu jako

u uživatelek kombinované hormonální léčby estrogenem a progestinem. Dlouhodobý vliv CE/BZA na riziko výskytu cévní mozkové příhody zůstává neznámý (viz bod 5.1).

V případě výskytu nebo podezření na cévní mozkovou příhodu musí být léčba CE/BZA okamžitě ukončena (viz bod 4.3).

Další zdravotní potíže

• Estrogeny mohou způsobovat retenci tekutin. Pacientky se srdečními poruchami či poruchami funkce ledvin proto mají být během léčby pomocí CE/BZA pečlivě sledovány.

• Pacientky v terminální fázi nedostatečnosti ledvin mají být pečlivě sledovány, protože lze předpokládat, že se úroveň cirkulujících estrogenových složek CE/BZA bude zvyšovat.

  Podávání přípravku se u těchto pacientek nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

• Ženy s již existující hypertriglyceridemií je třeba během léčby estrogeny důkladně sledovat. Ve výjimečných případech se v souvislosti s touto chorobou při estrogenové léčbě může vyskytnout velké zvýšení triglyceridů v krevní plazmě, které způsobuje pankreatitidu. Léčba pomocí CE/BZA nebyla testována u žen se základní hladinou triglyceridů > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). U klinických studií až s dvouletou dobou trvání doprovázelo užívání CE/BZA zvýšení koncentrace triglyceridů v séru přibližně o 16 % ve

  12. měsíci a o 20 % v 24. měsíci. Proto se má zvážit každoroční kontrola hladiny triglyceridů v séru.

• Léčba pomocí CE/BZA nebyla testována u pacientek s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2) nebo anamnézou cholestatické žloutenky. U žen s poruchou funkce jater mohou být estrogeny nedokonale metabolizovány. V případě žen s anamnézou cholestatické žloutenky související s minulým užíváním estrogenů nebo s těhotenstvím je třeba postupovat opatrně a v případě opětovného výskytu léčbu pomocí CE/BZA ukončit.

• U žen po menopauze užívajících estrogeny bylo zaznamenáno také 2–4násobné zvýšení rizika onemocnění žlučníku, které vyžaduje chirurgický zákrok (viz bod 4.8). U pacientek léčených pomocí CE/BZA pečlivě sledujte známky rozvoje onemocnění žlučníku.

• Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vázajícího globulinu (TBG - thyroid binding globulin) a způsobují tak zvýšenou hladinu cirkulujících hormonů štítné žlázy, kterou lze měřit pomocí jódu vázaného v proteinech (PBI - protein-bound iodine), hladiny T4 (stanoveno sloupcem nebo radioimunoesejí) nebo hladiny T3 (stanoveno radioimunoesejí). Dochází ke snížení vychytávání T3, které odpovídá zvýšené hladině TBG. Koncentrace volných T4 a volných T3 zůstávají nezměněny. V séru může dojít také ke zvýšení hladiny jiných vázajících proteinů, tj. globulinu vázajícího kortikoid (CBG - corticoid binding globulin) a globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG - sex-hormone-binding globulin), což způsobuje zvýšenou cirkulaci kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstávají nezměněny. Může dojít ke zvýšení hladiny jiných plazmatických proteinů (angiotenzinogen/reninový substrát, alpha-1 antitrypsin, ceruloplasmin).

Léčba estrogeny nezlepšuje kognitivní funkce. U žen, které zahájí kontinuální léčbu samotnými estrogeny po 65 letech věku, bylo doloženo zvýšené riziko pravděpodobnosti demence.

Vliv CE/BZA na riziko demence není znám. Obsah pomocných látek

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu, sacharosu, glukosu (v polydextrose a tekutém maltitolu) a sorbitol (v polydextrose).

Laktosa, sacharosa a glukosa

Pacientky se vzácnými dědičnými potížemi, jako jsou intolerance galaktosy, úplná deficience laktasy, intolerance fruktosy, porucha vstřebávání glukosy-galaktosy nebo nedostatek sacharosy-isomaltasy, by tento léčivý přípravek neměly užívat.

Sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol, který může ovlivnit biologickou dostupnost jiných souběžně podávaných léků. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek sorbitolu ze všech dalších souběžně podávaných léků a z potravy.

Výsledky klinické studie interakce mezi léčivými přípravky provedené s CE/BZA a studií interakce s CE a monoterapií bazedoxifenem jsou shrnuty níže.

Konjugované estrogeny

Studie in vitro a in vivo ukázaly, že estrogeny jsou částečně metabolizovány enzymy cytochromu P450, včetně CYP3A4. Avšak v klinické studii interakce mezi léčivými přípravky mělo opakované podávání 200 mg itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, minimální účinek na farmakokinetiku CE (měřeno podle estronu a equilinu) a bazedoxifenu podávaných v jedné dávce CE 0,45 mg/BZA 20 mg.

Metabolismus estrogenů lze zvýšit současným podáváním substancí indukujících příslušné enzymy. Patří mezi ně například antikonvulziva (fenobarbital, fenytoin nebo karbamazepin) a antiinfektiva (rifampicin, rifabutin, nevirapin nebo efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, ačkoli patří mezi silné inhibitory, mají naopak indukční vlastnosti při současném podávání se steroidovými hormony.

Metabolismus estrogenů mohou indukovat také bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Z klinického hlediska může zvýšený metabolismus estrogenů vést ke snížení účinku a změnám v děložním krvácení.

Účinky HRT s estrogeny na jiné léčivé přípravky

Prokázalo se, že hormonální antikoncepční přípravky obsahující estrogeny při současném podávání lamotriginu významně snižují jeho plazmatické koncentrace v důsledku indukce glukuronidace lamotriginu. To může snížit kontrolu epileptických záchvatů. I když potenciální interakce mezi hormonální substituční terapií a lamotriginem nebyla studována, předpokládá se, že existuje podobná interakce, která může vést ke snížení kontroly epileptických záchvatů u žen užívajících oba léčivé přípravky současně.

Bazedoxifen

Metabolismus bazedoxifenu lze zvýšit současným podáváním substancí, které indukují enzymy uridindifosfát-glukuronosyltransferázy (UGT), například rifampicinu, fenobarbitalu, karbamazepinu nebo fenytoinu, a mohou tak systémovou koncentraci bazedoxifenu snížit. Snížení hladiny bazedoxifenu může provázet zvýšené riziko endometriální hyperplazie (viz bod 4.4).

Bazedoxifen nepodléhá metabolismu prostřednictvím cytochromu P450 nebo jen velmi málo. Bazedoxifen neindukuje ani neinhibuje činnost hlavních izoenzymů cytochromu CYP a pravděpodobně nebude prostřednictvím metabolismu zprostředkovaného cytochromem CYP interagovat s jinými současně podávanými léčivými přípravky.

Mezi bazedoxifenem a následujícími léčivými přípravky nebyly zaznamenány žádné podstatné farmakokinetické interakce: ibuprofen, atorvastatin a azithromycin nebo antacida s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého.

Těhotenství

CE/BZA je určen pouze pro ženy po menopauze a je kontraindikován u žen, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět (viz bod 4.3). O užívání CE/BZA těhotnými ženami nejsou k dispozici žádná data. Pokud během léčby CE/BZA dojde k otěhotnění, musí být léčba okamžitě zastavena.

Výsledky většiny dosud vypracovaných epidemiologických studií týkajících se neúmyslného vystavení plodu estrogenům neindikují žádné teratogenní ani fetotoxické účinky.

Studie na králících prokázaly reproduktivní toxicitu samotného bazedoxifenu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známé.

Kojení

CE/BZA je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Není známo, zda dochází k vylučování bazedoxifenu do mateřského mléka. V mléku matek užívajících CE bylo nalezeno zjistitelné množství estrogenu. Bylo prokázáno, že podávání estrogenu kojícím matkám snižuje kvantitu i kvalitu mléka.

Fertilita

Ke zjištění účinků kombinace CE a BZA na reprodukci nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

Studie na potkanech prokázaly nežádoucí účinky bazedoxifenu na fertilitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známé.

CE/BZA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Klinické testy monoterapie za použití bazedoxifenu prokázaly nežádoucí účinek somnolence a pacientky by si proto měly být vědomy potenciálního účinku na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

U pacientek, kterým je v rámci monoterapie podáván bazedoxifen, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny vizuální příznaky jako snížená ostrost vidění nebo zamlžené vidění. Pokud se podobné příznaky objeví, pacientky se mají vyhnout řízení a obsluhování strojů, které vyžadují přesné vizuální vnímání, dokud příznaky neustoupí či dokud se o bezpečnosti obsluhování strojů neporadí s lékařem.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem jsou bolesti břicha, které se v klinických studiích vyskytly u více než 10 % pacientek.

Vzácně může dojít k vážným žilním tromboembolickým příhodám (v méně než 1 případě z 1 000 pacientek).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Níže uvedená tabulka obsahuje nežádoucí účinky pozorované u CE/BZA (n = 3 168) v klinických studiích kontrolovaných placebem. Nežádoucí účinky jsou kategorizovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko karcinomu prsu

Riziko karcinomu prsu související s užíváním samostatných estrogenů popisuje několik studií. Rizika pro uživatelky samostatných estrogenů jsou nižší než v případě uživatelek kombinace estrogen-progestagen. Poměr rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4). Níže jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největší randomizované studie kontrolované placebem (studie organizace WHI) a největší metaanalýzy prospektivních epidemiologických studií.

US WHI – skupina užívající samostatný estrogen – dodatečné riziko karcinomu prsu po pětiletém užívání

*Studie organizace WHI u žen po odstranění dělohy, která neprokazuje zvýšení rizika karcinomu prsu.

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií

Odhadované dodatečné riziko karcinomu prsu během 5 let užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)

* Na základě výchozí míry výskytu v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).

Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Odhadované dodatečné riziko karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)

* Na základě výchozí míry výskytu v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).

Pozn.: Vzhledem k tomu, že profil výskytu karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší, počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Riziko endometriálního karcinomu

Ženy po menopauze s dělohou

Riziko endometriálního karcinomu se týká přibližně 5 z 1 000 žen s dělohou, které nepodstupují hormonální substituční léčbu.

U žen s dělohou se použití hormonální substituční léčby se samotnými estrogeny nedoporučuje, protože zvyšuje riziko výskytu endometriálního karcinomu (viz bod 4.4). V závislosti na délce léčby samotným estrogenem a dávce estrogenu se nárůst rizika endometriálního karcinomu

v epidemiologických studiích pohybuje mezi 5 a 55 samostatnými případy diagnostikovanými na 1 000 žen ve věku mezi 50 a 65 lety.

Bazedoxifen obsažený v CE/BZA snižuje riziko endometriální hyperplazie, ke které může dojít při užívání samostatného estrogenu (viz bod 4.4). Endometriální hyperplazie může být příčinou endometriálního karcinomu.

Karcinom ovarií

Používání HRT obsahující samotný estrogen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,31–1,56). U žen ve věku 50 - 54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1případ navíc na 2 000 pacientek. U žen ve věku 50 - 54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko žilní tromboembolie

Studie léčby osteoporózy bazedoxifenem (průměrný věk = 66,5 roku) zaznamenaly výskyt VTE na 1 000 let ženy v období 3leté studie ve výši 2,86 ve skupině užívající bazedoxifen (20 mg) a 1,76 ve skupině užívající placebo. V případě 5leté studie byla míra výskytu 2,34 ve skupině užívající

bazedoxifen (20 mg) a 1,56 ve skupině užívající placebo. Po 7 letech byla míra výskytu VTE na 1 000 žen za 1 rok 2,06 ve skupině užívající bazedoxifen a 1,36 ve skupině užívající placebo.

Užívání estrogenů riziko VTE zvyšuje (viz bod 4.4). Výskyt podobné reakce je pravděpodobnější během prvního roku léčby. Níže jsou shrnuty výsledky největší randomizované studie:

Studie WHI – skupina užívající samotný estrogen – dodatečné riziko VTE během 5 let užívání

*studie žen bez dělohy

Riziko ischemické cévní mozkové příhody

S léčbou samotnými estrogeny je spojeno až 1,5násobné zvýšení rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko nezávisí na věku ani na délce léčby, protože je však na věku velmi závislé základní riziko, celkové riziko cévní mozkové příhody se u žen, které podstupují hormonální léčbu, bude s přibývajícím věkem zvyšovat (bod 4.4). Dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody za pět let používání bylo vyhodnoceno v největší randomizované studii u žen bez dělohy (WHI) ve věku 50–59 let.

Kombinované studie WHI – Dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody* během 5 let používání

*nebylo rozlišováno mezi ischemickou a krvácivou cévní mozkovou příhodou.

Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s monoterapií pomocí CE nebo bazedoxifenu

Nežádoucí účinky jsou kategorizovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) či není známo (kategorii nelze z dostupných dat odhadnout).

Nežádoucí účinky zaznamenané v souvislosti s monoterapií pomocí CE.

Nežádoucí účinky zaznamenané v souvislosti s monoterapií pomocí bazedoxifenu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování se doporučuje sledovat pacienta na veškeré známky či příznaky nežádoucích účinků a okamžitě zahájit vhodnou symptomatickou léčbu.

Mezi příznaky předávkování léčivými přípravky obsahujícími estrogen u dospělých a dětí patří nauzea, zvracení, zvýšená citlivost prsů, závrať, bolest břicha, ospalost/únava; u žen může dojít ke krvácení při vysazení přípravku.