DUPIXENT 300MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH05

Mechanismus účinku

Dupilumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka třídy IgG4, která inhibuje signální dráhu interleukinu-4 a interleukinu-13. Dupilumab inhibuje signální dráhu IL-4 prostřednictvím receptoru typu I (IL-4Rα/γc) a signální dráhu IL-4 a IL-13 prostřednictvím receptoru typu II (IL-4Rα / IL-13Rα). IL-4 a IL-13 představují hlavní hnací faktory zánětlivého onemocnění typu 2 u člověka, jako jsou atopická dermatitida, astma, CRSwNP, PN, EoE, CHOPN a CSU. Blokování dráhy IL-4/IL-13 dupilumabem vede u pacientů k poklesu řady mediátorů zánětu typu 2.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích atopické dermatitidy byla léčba dupilumabem spojena s poklesem koncentrace biomarkerů imunity typu 2, jako jsou chemokin TARC/CCL17 (thymus and activation-regulated chemokine), celkového IgE v séru a alergen specifického IgE v séru. Při léčbě dupilumabem byla u dospělých a dospívajících s atopickou dermatitidou pozorována redukce laktátdehydrogenázy (LDH), což je biomarker spojený s aktivitou a závažností onemocnění u AD.

U dospělých a dospívajících pacientů s astmatem vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k výraznému poklesu FENO a cirkulujících koncentrací eotaxinu-3, celkového IgE, alergen specifických IgE, TARC a periostinu, biomarkerů zánětu typu 2 hodnocených v klinických studiích. Tento pokles biomarkerů zánětu typu 2 byl u režimu 200 mg Q2W a 300 mg Q2W srovnatelný. U pediatrických pacientů (ve věku od 6 do 11 let) s astmatem vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k výraznému poklesu FENO a cirkulujících koncentrací celkového IgE, alergen specifických IgE a TARC, biomarkerů zánětu typu 2 hodnocených v klinických studiích. Uvedené markery se po dvou týdnech léčby blížily maximální supresi, vyjma IgE, u nichž docházelo k pomalejšímu poklesu. Tyto účinky přetrvávaly po celou dobu léčby.

U pacientů s CHOPN vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k poklesu biomarkerů typu 2 včetně FENO a celkového IgE. Pokles FENO byl pozorován ve 4. týdnu. Tyto účinky na biomarkery typu 2 přetrvávaly po celou dobu léčby dupilumabem.

Klinická účinnost a bezpečnost u atopické dermatitidy

Dospělí s atopickou dermatitidou

Účinnost a bezpečnost dupilumabu ve formě monoterapie a při současném podání s topickými kortikosteroidy byly hodnoceny ve třech pivotních randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (SOLO 1, SOLO 2 a CHRONOS) u 2 119 pacientů ve věku od 18 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD), definovanou celkovým skóre Investigator’s Global Assessment (IGA – globální hodnocení lékařem) ≥3, hodnotou skóre plochy a závažnosti ekzému EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥16 a minimálním postižením povrchu těla (BSA)

≥10 %. Pacienti vhodní pro zařazení do těchto tří studií měli předchozí nedostatečnou odpověď na

lokální léky.

Ve všech třech studiích dostávali pacienti subkutánní (s. c.) injekce dupilumabu podávané jako

1) úvodní dávku dupilumabu 600 mg (dvě 300mg injekce) v den 1 a následně 300 mg jednou za dva týdny (Q2W); nebo 2) úvodní dávka dupilumabu 600 mg v den 1 a poté 300 mg jednou týdně (QW); nebo 3) odpovídající placebo. Pokud bylo zapotřebí kontrolovat netolerovatelné symptomy atopické dermatitidy, bylo pacientům povoleno užívat záchrannou léčbu (která zahrnovala silnější topické steroidy nebo systémová imunosupresiva) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry.

Cílové parametry (endpointy)

Ve všech třech pivotních studiích byly společnými primárními cílovými parametry procentní podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke snížení o ≥2 body na škále 0-4 IGA a podíl pacientů se zlepšením skóre EASI (EASI-75) o nejméně 75 %. Klíčové sekundární a další klinicky relevantní sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 9.

Výchozí charakteristiky

Ve studiích monoterapie (SOLO 1 a SOLO 2) byl ve všech léčebných skupinách průměrný věk 38,3 let, průměrná tělesná hmotnost byla 76,9 kg, 42,1 % zařazených pacientů byly ženy, 68,1 % zařazených bylo bílé rasy, 21,8 % zařazených pacientů byli Asiaté a 6,8 % zařazených pacientů bylo černé pleti. V těchto studiích mělo 51,6 % pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3 (středně těžká AD), 48,3 % pacientů mělo výchozí hodnotu IGA 4 (těžká AD) a 32,4 % pacientů užívalo dříve systémová imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 33,0; výchozí týdenní průměrné skóre pruritu na numerické hodnotící škále (NRS – Numerical Rating Scale) činilo 7,4; výchozí průměrná hodnota skóre POEM činila 20,5; výchozí průměrná hodnota skóre DLQI činila 15,0 a výchozí průměrná hodnota celkového skóre HADS činila 13,3.

Ve studii se současným podáním TCS (CHRONOS) byl ve všech léčebných skupinách průměrný věk 37,1; průměrná tělesná hmotnost 74,5 kg, ženy tvořily 39,7 % zařazených pacientů, 66,2 % zařazených pacientů bylo bílé rasy, 27,2 % zařazených pacientů byli Asiaté a 4,6 % zařazených pacientů bylo černé pleti. V této studii mělo 53,1 % pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3; 46,9 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 4 a 33,6 % pacientů užívalo dříve systémová imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 32,5; výchozí týdenní průměrné skóre pruritu NRS bylo 7,3; výchozí průměrná hodnota skóre POEM byla 20,1; výchozí průměrná hodnota skóre DLQI byla 14,5 a výchozí průměrná hodnota celkového skóre HADS činila 12,7.

Klinická odpověď

16týdenní studie monoterapie (SOLO 1 a SOLO 2) a 52týdenní studie se současnou léčbou TCS

(CHRONOS)

Podíl randomizovaných pacientů, kteří ve studiích SOLO 1, SOLO 2 a CHRONOS dosáhli odpovědi IGA 0 nebo 1, EASI-75 a/nebo zlepšení o ≥4 body ve skóre pruritu NRS (klíčový sekundární cílový parametr) v 16. týdnu ve srovnání s výchozím stavem, byl signifikantně vyšší ve skupině užívající dupilumab než ve skupině užívající placebo (viz tabulka 9).

Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre pruritu NRS (definovaného jako zlepšení o ≥4 body již ve 2. týdnu, p <0,01 resp. p <0,05), byl signifikantně vyšší u pacientů randomizovaných k léčbě samotným dupilumabem nebo dupilumabem + TCS než ve skupině užívající placebo nebo placebo + TCS.

Přetrvávající účinek léčby dupilumabem byl pozorován ve studii CHRONOS až do 52. týdne (viz

tabulka 9).

Výsledky účinnosti společných primárních, klíčových sekundárních a dalších klinicky relevantních sekundárních cílových parametrů pro všechny tři studie jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti monoterapie dupilumabem v 16. týdnu (FAS) a při současném podání s

TCS^a v 16. týdnu a v 52. týdnu

LS = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba

a Všichni pacienti užívali základní léčbu topickými kortikosteroidy a pacienti měli možnost užívat topické

inhibitory kalcineurinu.

b Full analysis set (FAS) zahrnuje všechny randomizované pacienty.

c Respondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u kterého došlo k redukci o ≥2 body na stupnici 0-4 IGA.

d Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry.

e Počet pacientů s výchozím skóre pruritu NRS ≥4 jako jmenovatelem.

f Podíl pacientů, kteří ve 2. týdnu dosáhli zlepšení skóre pruritu NRS o ≥4 body, byl významně vyšší ve skupině užívající dupilumab než ve skupině užívající placebo (p <0,01).

g Hodnota p <0,0001, statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu

h Full analysis set (FAS) zahrnuje všechny randomizované pacienty. FAS 52. týden zahrnuje všechny pacienty

randomizované minimálně jeden rok před rozhodným (cutoff) datem primární analýzy.

i Nominální hodnota p=0,0005

j Nominální hodnota p <0,0001

Ve studiích SOLO1, SOLO2 a CHRONOS byly pozorovány podobné výsledky u pacientů užívajících

dupilumab 300 mg QW.

Obrázek 1a a 1b znázorňuje průměrnou procentní změnu skóre EASI resp. průměrnou procentní změnu NRS v průběhu 16 týdnů léčby oproti výchozí hodnotě ve studiích SOLO 1 a SOLO2.

Obrázek 2a a 2b znázorňuje průměrnou procentní změnu skóre EASI resp. průměrnou procentní změnu NRS v průběhu 52 týdnů léčby oproti výchozí hodnotě ve studii CHRONOS.

Obrázek 1: Průměrná procentuální změna skóre EASI (obr. 1a) a skóre NRS (obr. 1b) oproti

výchozím hodnotám ve studiích SOLO 1^a a SOLO 2^a (FAS)^b

Obrázek 1a. SOLO 1 a SOLO 2 EASI Obrázek 1b. SOLO 1 a SOLO 2 NRS

LS = metoda nejmenších čtverců

a Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli v rámci primární analýzy cílových parametrů účinnosti považováni za non-respondéry.

b Full analysis set (FAS) zahrnuje všechny randomizované pacienty.

Obrázek 2: Průměrná procentuální změna skóre EASI a pruritu NRS oproti výchozím

hodnotám ve studii CHRONOS^a (FAS 52. týden)^b

Obrázek 2a. CHRONOS EASI Obrázek 2b. CHRONOS NRS

LS = metoda nejmenších čtverců

a Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli v rámci primární analýzy cílových parametrů účinnosti považováni za non-respondéry.

b FAS 52. týden zahrnuje všechny pacienty randomizované minimálně jeden rok před rozhodným (cutoff) datem

primární analýzy.

Účinky léčby v podskupinách (tělesná hmotnost, věk, pohlaví, rasa a základní léčba, včetně imunosupresiv) ve studiích SOLO 1, SOLO 2 a CHRONOS byly v souladu s výsledky v celkové populaci v každé z těchto studií.

Klinická odpověď u pacientů, kteří nedosahují adekvátní kontroly při léčbě cyklosporinem, netolerují cyklosporin nebo u nichž je léčba cyklosporinem nevhodná (studie CAFE)

Studie CAFE hodnotila účinnost dupilumabu ve srovnání s placebem v průběhu 16týdenní léčby podávané současně s TCS u dospělých pacientů s AD, kteří nedosáhli adekvátní kontroly při léčbě perorálním cyklosporinem, netolerovali perorální cyklosporin nebo u nichž byla léčba perorálním cyklosporinem aktuálně kontraindikovaná nebo z lékařského hlediska nevhodná.

Do studie bylo zařazeno celkem 325 pacientů, z toho 210 pacientů bylo již dříve léčeno cyklosporinem a 115 pacientů dosud cyklosporinem léčeno nebylo, protože u nich bylo použití cyklosporinu z lékařského hlediska nevhodné. Průměrný věk činil 38,4 let, 38,8 % pacientů byly ženy, výchozí hodnota EASI byla 33,1, průměrná hodnota BSA činila 55,7, výchozí týdenní průměrné skóre pruritu NRS bylo 6,4 a výchozí průměrné skóre DLQI činilo 13,8.

Primární cílový parametr (podíl pacientů, kteří dosáhli EASI-75) a sekundární cílové parametry pro 16týdenní studii CAFE jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studii CAFE

(všechny hodnoty p <0,0001, statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu)

V podskupině pacientů v rámci 52týdenní studie CHRONOS, která připomínala populaci hodnocenou ve studii CAFE, dosáhlo v 16. týdnu EASI-75 celkem 69,6 % pacientů léčených dupilumabem 300 mg Q2W oproti 18,0 % pacientů užívajících placebo; v 52. týdnu dosáhlo EASI-75 celkem 52,4 % pacientů léčených dupilumabem 300 mg Q2W oproti 18,6 % pacientů užívajících placebo. Ve stejné podskupině činila procentuální změna pruritu podle škály NRS oproti výchozím hodnotám -51,4 % pro dupilumab 300 mg Q2W oproti -30,2 % pro placebo v 16. týdnu a -54,8 % pro dupilumab 300 mg Q2W oproti -30,9 % pro placebo v 52. týdnu.

Udržitelnost a trvanlivost odpovědi (studie SOLO CONTINUE)

Za účelem vyhodnocení udržitelnosti a trvanlivosti odpovědi byly subjekty léčené dupilumabem po dobu 16 týdnů ve studiích SOLO 1 a SOLO 2, kteří dosáhli IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75, znovu randomizováni do studie SOLO CONTINUE k další 36týdenní léčbě dupilumabem nebo užívání placeba tak, aby bylo dosaženo celkové doby hodnocené léčby 52 týdnů. Primární cílové parametry byly vyhodnoceny v 51. nebo 52. týdnu.

Společnými primárními cílovými parametry byly procentuální rozdíly mezi výchozími hodnotami (v týdnu 0) ve studiích SOLO 1 a SOLO 2 a hodnotami v 36. týdnu pro EASI a procento pacientů s EASI-75 v 36. týdnu mezi pacienty s EASI-75 ve výchozím bodě.

Pacienti, kteří pokračovali v dávkovacím režimu shodném s tím, který podstoupili ve studiích SOLO 1 a SOLO 2 (300 mg Q2W nebo 300 mg QW), vykazovali optimální účinek při udržování klinické odpovědi, zatímco účinnost jiných dávkovacích režimů se snižovala v závislosti na dávce.

Primární a sekundární cílové parametry pro 52týdenní studii SOLO CONTINUE jsou shrnuty v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studii SOLO CONTINUE

† Hodnota p <0,05; * hodnota p <0,01; ** hodnota p <0,001; *** hodnota p ≤0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu)

Ve studii SOLO CONTINUE byl pozorován trend zvýšené pozitivity na ADA v reakci na léčbu se zvýšeným dávkovacím intervalem. ADA: QW: 1,2 %; Q2W: 4,3 %; Q4W: 6,0 %; Q8W: 11,7 %. Odpovědi s tvorbou ADA trvající déle než 12 týdnů: QW: 0,0 %; Q2W: 1,4 %; Q4W: 0,0 %; Q8W: 2,6 %.

Kvalita života / výsledky hlášené pacientem u atopické dermatitidy

V obou studiích monoterapie (SOLO 1 a SOLO 2) bylo v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení symptomů hlášených pacientem a dopadu AD na spánek, symptomy úzkosti a deprese měřené pomocí skóre HADS a kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí celkového skóre POEM a DLQI ve skupinách léčených dupilumabem 300 mg Q2W a 300 mg QW ve srovnání s placebem (viz tabulka 12).

Podobně ve studii hodnotící současnou léčbu TCS (CHRONOS) vedla kombinace dupilumab 300 mg Q2W + TCS a dupilumab 300 mg QW + TCS ke zlepšení symptomů hlášených pacientem a zlepšení dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím, měřenou na základě celkového skóre POEM a DLQI v 52. týdnu ve srovnání s kombinací placebo + TCS (viz tabulka 12).

Table 12: Výsledky doplňujících sekundárních sílových parametrů v 16. týdnu při monoterapii dupilumabem a při současném užívání dupilumabu a TCS v 16. týdnu a v 52. týdnu

LS = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba

a Hodnota p <0,0001; b hodnota p <0,001; c hodnota p <0,05 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu).

d Počet pacientů s výchozím skóre pruritu DLQI, POEM a HADS jako jmenovatelem.

e Nominální hodnota p <0,05; f nominální hodnota p <0,0001; g nominální hodnota p <0,001

Ve studiích SOLO1, SOLO2 a CHRONOS byly pozorovány podobné výsledky u pacientů užívajících

dupilumab 300 mg QW.

Dospívající s atopickou dermatitidou (ve věku od 12 do 17 let)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu v monoterapii u dospívajících pacientů byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AD-1526) u 251 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD), definovanou celkovým skóre Investigator’s Global Assessment (IGA – globální hodnocení lékařem) ≥3 v celkovém hodnocení lézí AD na stupnici závažnosti od 0 do 4, hodnotou skóre plochy a závažnosti ekzému EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥16 na stupnici od 0 do 72 a minimálním postižením povrchu těla (BSA) ≥10 %. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokální léky.

Pacienti dostávali subkutánní (s. c.) injekce dupilumabu podávané buď jako 1) úvodní dávku dupilumabu 400 mg (dvě 200mg injekce) v den 1, následovanou dávkou 200 mg jednou za dva týdny (Q2W) u pacientů s výchozí tělesnou hmotností <60 kg nebo úvodní dávku 600 mg dupilumabu (dvě 300mg injekce) v den 1, následovanou dávkou 300 mg Q2W u pacientů s výchozí tělesnou hmotností ≥60 kg; nebo 2) úvodní dávku dupilumabu 600 mg (dvě 300mg injekce) v den 1, následovanou dávkou 300 mg každé 4 týdny (Q4W) bez ohledu na výchozí tělesnou hmotnost; nebo 3) odpovídající placebo. Pokud bylo zapotřebí potlačit netolerovatelné symptomy atopické dermatitidy, bylo pacientům povoleno užívat záchrannou léčbu podle uvážení zkoušejícího.

Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry.

V této studii byl průměrný věk 14,5 let, průměrná tělesná hmotnost byla 59,4 kg, 41,0 % zařazených pacientů byly ženy, 62,5 % zařazených bylo bílé rasy, 15,1 % zařazených byli Asiaté a 12,0 % zařazených pacientů bylo černé pleti. 46,2 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 3 (středně těžká AD), 53,8 % pacientů mělo výchozí hodnotu IGA 4 (těžká AD), průměrná hodnota BSA činila 56,5 % a 42,4 % pacientů již užívalo systémová imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre plochy a závažnosti ekzému EASI činila 35,5, výchozí týdenní průměrné skóre pruritu NRS (Numerical Rating Scale) činilo 7,6, průměrná výchozí hodnota skóre POEM činila 21,0 a průměrná výchozí hodnota Children Dermatology Life Quality Index (CDLQI) činila 13,6. Celkově mělo 92,0 % pacientů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 65,6 % pacientů mělo alergickou rinitidu, 53,6 % pacientů mělo astma a 60,8 % pacientů mělo potravinovou alergii.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke zlepšení minimálně o 2 body, a podíl pacientů se zlepšením skóre EASI nejméně 75 % v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou.

Klinická odpověď

Výsledky účinnosti v 16. týdnu ve studii u dospívajících s atopickou dermatitidou jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti dupilumabu v 16. týdnu ve studii u dospívajících s atopickou dermatitidou (FAS)

a Full analysis set (FAS) – zahrnuje všechny randomizované pacienty.

b Respondér byl definován jako subjekt s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u kterého došlo k redukci o ≥2 body na stupnici 0-4 IGA.

c Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry (58,8 % resp. 20,7 % v rameni s placebem, resp. v rameni s dupilumabem).

d Hodnota p <0,0001 (statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu).

e Nominální hodnota p <0,0001

Vyšší procento pacientů randomizovaných do skupiny s placebem potřebovalo záchrannou léčbu (lokální kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy nebo systémová nesteroidní imunosupresiva) než ve skupině s dupilumabem (58,8 %, resp. 20,7 %).

Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre pruritu NRS (definovaného jako zlepšení o ≥4 body již ve 4. týdnu, p <0,001), byl signifikantně vyšší u pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem než ve skupině s placebem, a v průběhu léčebné periody se i nadále zvyšoval.

Ve skupině s dupilumabem bylo v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení symptomů hlášených pacientem, dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí celkového skóre POEM a CDLQI.

Dlouhodobá účinnost dupilumabu u dospívajících pacientů se středně těžkou až těžkou AD, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem, byla hodnocena v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne.

Pediatrická populace (ve věku od 6 do 11 let)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu u pediatrických pacientů se současným podáním TCS byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii

(AD-1652) u 367 subjektů ve věku od 6 do 11 let, s těžkou AD definovanou hodnotou skóre IGA 4 (na stupnici od 0 do 4), hodnotou skóre EASI ≥21 (na stupnici od 0 do 72) a minimálním postižením

povrchu těla (BSA) ≥15 %. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na topické léčivé přípravky. Zařazení bylo stratifikováno podle výchozí tělesné hmotnosti (<30 kg; ≥30 kg).

Pacienti ve skupině s dupilumabem Q2W + TCS s výchozí tělesnou hmotností <30 kg dostávali úvodní dávku 200 mg v den 1, následovanou dávkou 100 mg Q2W od 2. týdne do 14. týdne, a pacienti s výchozí tělesnou hmotností ≥30 kg dostávali úvodní dávku 400 mg v den 1, následovanou dávkou 200 mg Q2W od 2. týdne do 14. týdne. Pacienti ve skupině s dupilumabem Q4W + TCS dostávali úvodní dávku 600 mg v den 1, následovanou dávkou 300 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne, bez ohledu na tělesnou hmotnost.

V této studii byl průměrný věk 8,5 roku, medián tělesné hmotnosti byl 29,8 kg, 50,1 % zařazených pacientů byly ženy, 69,2 % zařazených bylo bílé pleti, 16,9 % zařazených bylo černé pleti a 7,6 % zařazených bylo asijského původu. Výchozí průměrné postižení BSA činilo 57,6 % a 16,9 % pacientů již užívalo systémová nesteroidní imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 37,9 a týdenní průměrné skóre závažnosti svědění činilo 7,8 na stupnici od 0 do10, průměrná výchozí hodnota skóre SCORAD činila 73,6, průměrná výchozí hodnota skóre POEM činila 20,9 a průměrná výchozí hodnota CDLQI činila 15,1. Celkově mělo 91,7 % subjektů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 64,4 % mělo potravinovou alergii, 62,7 % mělo jiné alergie, 60,2 % mělo alergickou rinitidu a 46,7 % mělo astma.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo

„téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke zlepšení minimálně o 2 body a podíl pacientů se zlepšením EASI skóre o nejméně 75 % (EASI-75) v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou.

Klinická odpověď

V tabulce 14 jsou uvedeny výsledky podle výchozí tělesné hmotnosti pro schválené dávkovací režimy.

Tabulka 14: Výsledky účinnosti dupilumabu při současném podávání TCS ve studii AD-1652 v 16. týdnu (FAS)a

a Full analysis set (FAS) – zahrnuje všechny randomizované pacienty.

b Respondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže).

c Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry.

d V den 1 pacienti dostali 600 mg dupilumabu (viz bod 5.2).

e V den 1 pacienti dostali 400 mg dupilumabu (výchozí tělesná hmotnost ≥30 kg).

f Hodnota p <0,0001 (statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu)

g Nominální hodnota p <0,0001

h Nominální hodnota p=0,0002

Větší podíl pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem + TCS dosáhl zlepšení maximálního skóre pruritu NRS ve srovnání s placebem + TCS (definovaným jako zlepšení o ≥4 body ve 4. týdnu).

Ve skupinách s dupilumabem bylo ve srovnání s placebem v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení symptomů hlášených pacientem, dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím, měřeno pomocí celkového skóre POEM a CDLQI.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem + TCS, byly hodnoceny v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne. Někteří pacienti, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q4W + TCS vykazovali další klinický přinos při eskalaci na dupilumab 200 mg Q2W + TCS. Bezpečnostní profil dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve studiích AD-1526 a AD-1652.

Pediatrická populace (ve věku od 6 měsíců do 5 let)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AD-1539) u 162 pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou AD (populace ITT) definovanou hodnotou skóre IGA ≥3 (na stupnici od 0 do 4), hodnotou skóre EASI ≥16 (na stupnici od 0 až 72) a minimálním postižením BSA ≥10. Ze 162 pacientů mělo 125 pacientů závažnou AD definovanou hodnotou skóre IGA 4. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na topické léčivé přípravky. Zařazení bylo stratifikováno podle výchozí tělesné hmotnosti (≥5 až <15 kg a ≥15 až

<30 kg).

Pacienti ve skupině s dupilumabem Q4W + TCS s výchozí tělesnou hmotností ≥5 až <15 kg dostávali úvodní dávku 200 mg v den 1, následovanou 200 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne a pacienti s výchozí tělesnou hmotností ≥15 až <30 kg dostávali úvodní dávku 300 mg v den 1, následovanou 300 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne. Pacientům bylo dle uvážení zkoušejícího povoleno užívat záchrannou léčbu. Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry.

Ve studii AD-1539 byl průměrný věk 3,8 roku, medián tělesné hmotnosti byl 16,5 kg, 38,9 % zařazených pacientů byly ženy, 68,5 % zařazených bylo bílé rasy, 18,5 % zařazených pacientů bylo černé pleti a 6,2 % byli Asijci. Výchozí průměrná hodnota BSA činila 58,4 % a 15,5 % pacientů již užívalo systémová nesteroidní imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 34,1 a týdenní průměrné skóre závažnosti svědění činilo 7,6 na stupnici od 0 do 10. Celkově mělo 81,4 % pacientů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 68,3 % mělo potravinovou alergii, 52,8 % mělo jiné alergie, 44,1 % mělo alergickou rinitidu a 25,5 % mělo astma.

Tyto výchozí charakteristiky onemocnění byly srovnatelné mezi populacemi se středně těžkou až těžkou a těžkou AD.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo

„téměř čistá“ kůže, se zlepšením minimálně o 2 body) a podíl pacientů, kteří dosáhli EASI-75 (zlepšení skóre EASI o nejméně 75 %) v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 („čistá“) nebo 1 („téměř čistá“) v 16. týdnu.

Klinická odpověď

Výsledky účinnosti v 16. týdnu ve studii AD-1539 jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti dupilumabu se současným podáváním TCS ve studii AD-1539 v 16. týdnu (FAS)^a

a Full analysis set (FAS) zahrnuje všechny randomizované pacienty.

b Respondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže).

c Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu (62 % a 19 % v rameni s placebem a dupilumabem) nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry.

d V den 1 pacienti dostali 200 mg (5 až <15 kg) nebo (15 až <30 kg) dupilumabu.

e Hodnota p <0,0001; f nominální hodnota p <0,05; g nominální hodnota p <0,0001;

^h nominální hodnota p <0,005; ⁱ nominální hodnota p <0,001.

*Výsledky hlášené pečovatelem.

Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre nejhoršího škrábání/svědění NRS (definovaného jako zlepšení o ≥4 body již ve 3. týdnu; nominální hodnota p <0,005), byl signifikantně vyšší u pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem + TCS než ve skupině dostávající placebo + TCS, a v průběhu léčebné periody se i nadále zvyšoval.

V této studii dupilumab významně zlepšil kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí CDLQI (u 85 pacientů ve věku od 4 do 5 let) a IDQOL (u 77 pacientů ve věku od 6 měsíců do 3 let).

V populaci ITT byly pozorovány větší LS průměrné změny skóre CDLQI a IDQOL oproti výchozím hodnotám do 16. týdne ve skupině s dupilumabem + TCS (-10,0 a -10,9) ve srovnání se skupinou s placebem + TCS (-2,5 a -2,0), (p <0,0001). Podobná zlepšení skóre CDLQI i IDQOL byla pozorována u populace s těžkou AD.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, kteří se účastnili předchozích klinických studií s dupilumabem + TCS, byly hodnoceny v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvával do 52. týdne. Bezpečnostní profil dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve studii AD-1539.

Atopická dermatitida na rukou a nohou (dospělí a dospívající)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu byla hodnocena v 16týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelním uspořádáním skupin (AD-1924) u 133 dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou na rukou a nohou, definovanou hodnotou skóre IGA (ruka a noha) ≥3 (na stupnici od 0 do 4) a hodnotou skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou na stupnici Peak Pruritus Numeric Rating Scale (NRS) ≥4 (na stupnici od 0 do 10). Pacienti vhodní pro zařazení měli předchozí nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na léčbu dermatitidy na rukou a nohou lokálními léky.

Ve studii AD-1924 bylo 38 % pacientů mužského pohlaví, 80 % pacientů byli běloši, 72 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA (ruka a noha) 3 (středně těžká atopická dermatitida na rukou a nohou) a 28 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA (ruka a noha) 4 (těžká atopická dermatitida na rukou a nohou). Výchozí týdenní průměrné skóre pruritu na rukou a nohou na stupnici Peak Pruritus NRS bylo 7,1.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou skóre IGA ruka a noha 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“) v 16. týdnu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo snížení svědění měřené pomocí skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou dle Peak Pruritus NRS (zlepšení o ≥4 body). Mezi další výsledky hlášené pacientem patřilo hodnocení bolesti kůže na rukou a nohou dle NRS (na stupnici od 0 do10), kvalita spánku dle NRS (na stupnici od 0 do10), kvalita života měřená pomocí dotazníku Hand Eczema Questionnaire (QoLHEQ) (na stupnici od 0 do 117) a snížení produktivity práce (WPAI) (0–100 %).

Podíl pacientů s hodnotou IGA (ruka a noha) 0 až 1 v 16. týdnu byl 40,3 % u dupilumabu a 16,7 % u placeba (rozdíl v léčbě 23,6; 95% CI: 8,84; 38,42). Podíl pacientů se zlepšením (snížením) týdenního průměrného skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou dle Peak Pruritus NRS o ≥4 body

v 16. týdnu byl 52,2 % u dupilumabu a 13,6 % u placeba (rozdíl v léčbě 38,6; 95% CI: 24,06; 53,15).

Větší zlepšení při bolesti kůže na rukou a nohou dle NRS, kvality spánku pacienta dle NRS, skóre QoLHEQ a celkového snížení produktivity práce WPAI a zhoršení běžné činnosti WPAI od výchozího stavu do 16. týdne bylo pozorováno ve skupině s dupilumabem ve srovnání se skupinou s placebem (průměrná změna LS dupilumab vs. placebo: - 4,66 vs -1,93 [p <0,0001]; 0,88 vs -0,00

[p <0,05]; -40,28 vs -16,18 [p <0,0001]; -38,57 % vs -22,83 % [nominální hodnota p <0,001] resp.

-36,39 % vs. -21,26 % [nominální hodnota p <0,001]).

Klinická účinnost a bezpečnost u astmatu

Součástí programu zaměřeného na vývoj astmatu byly tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studie s paralelními skupinami (DRI12544, QUEST a VENTURE) o délce léčby 24 až 52 týdnů, do nichž bylo zařazeno celkem 2 888 pacientů (ve věku od 12 let).

Pacienti byli zařazeni bez požadavku na minimální výchozí počet eozinofilů v krvi nebo na hladinu jiného biomarkeru zánětu typu 2 (např. FENO nebo IgE). V doporučených postupech pro léčbu astmatu definují zánět typu 2 jako eozinofilii ≥150 buněk/µl a/nebo FENO ≥20 ppb. Ve studiích

DRI12544 a QUEST analýzy předdefinovaných podskupin zahrnovaly hodnoty krevních eozinofilů ≥

150 a ≥300 buněk/µl a FENO jako ≥25 a ≥50 ppb.

DRI12544 byla 24týdenní studie zkoumající dávkovací rozmezí, do níž bylo zařazeno 776 pacientů (ve věku od 18 let). Dupilumab byl hodnocen v porovnání s placebem u dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem užívajících inhalační kortikosteroid ve střední až vysoké dávce a beta-agonistu s dlouhodobým účinkem. Primárním cílovým parametrem byla změna FEV1 (l) od počátku do 12. týdne. Rovněž byla stanovena roční míra incidence těžkých exacerbací astmatu během 24týdenního placebem kontrolovaného léčebného období. Výsledky byly hodnoceny u celkové populace (bez omezení minimálním výchozím počtem eozinofilů či hladinou jiných biomarkerů zánětu typu 2) a u podskupin podle výchozího počtu eozinofilů v krvi.

QUEST byla 52týdenní potvrzovací studie, do níž bylo zařazeno 1 902 pacientů (ve věku od 12 let).

Dupilumab byl hodnocen v porovnání s placebem u 107 dospívajících a 1 795 dospělých pacientů s perzistentním astmatem užívajících inhalační kortikosteroid (IKS) ve střední až vysoké dávce a druhý léčivý přípravek pro zajištění kontroly. V tomto klinickém hodnocení byla povolena účast

pacientů vyžadujících třetí přípravek pro zajištění kontroly. Primárními cílovými parametry byla míra roční incidence těžkých exacerbací během 52týdenního placebem kontrolovaného období a změna FEV1 od výchozí hodnoty před užitím bronchodilatancia do 12. týdne u celkové populace (bez omezení minimálním výchozím počtem eozinofilů či hladinou jiných biomarkerů zánětu typu 2) a podskupin na základě výchozího počtu eozinofilů v krvi a FENO.

VENTURE byla 24týdenní studie se snižováním dávky perorálních kortikosteroidů u 210 pacientů

s astmatem bez omezení minimální výchozí hladinou biomarkerů zánětu typu 2, kteří kromě pravidelného používání inhalačních kortikosteroidů ve vysokých dávkách spolu s dalším přípravkem pro zajištění kontroly vyžadovali každodenní užívání perorálních kortikosteroidů. Dávky perorálních kortikosteroidů (PKS) byly optimalizovány během screeningového období. Pacienti během studie i nadále pokračovali ve stávající léčbě astmatu, ovšem jejich dávka PKS se během fáze snižování PKS (týden 4–20) snižovala vždy jednou za 4 týdny, pokud byla zachována kontrola astmatu. Primárním cílovým parametrem byl procentuální pokles dávky perorálních kortikosteroidů u celkové populace (na základě porovnání dávky perorálních kortikosteroidů v týdnech 20 až 24), která udržovala kontrolu astmatu, s dříve optimalizovanou dávkou perorálních kortikosteroidů (výchozí).

Demografické a výchozí charakteristiky těchto tří studií jsou uvedeny níže v tabulce 16.

Tabulka 16: Demografické a výchozí charakteristiky v klinických hodnoceních týkajících se astmatu

IKS = inhalační kortikosteroid; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-5 = dotazník Asthma Control Questionnaire-5 (Pětibodový dotazník kontroly astmatu); AQLQ = dotazník Asthma Quality of Life Questionnaire (Dotazník kvality života při astmatu); AD = atopická dermatitida; NP = nosní polypóza;

AR = alergická rinitida; FENO = frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu; EOS = počet eozinofilů v krvi.

a Populace s astmatem ve studiích s dupilumabem zahrnovala pacienty se středními a vysokými dávkami IKS. Střední dávka IKS byla definována jako rovna 500 ug flutikasonu nebo ekvivalentu denně.

Exacerbace

V celkové populaci vykazovaly subjekty ve studii DRI12544 a QUEST dostávající dupilumab v dávce 200 nebo 300 mg každý druhý týden významné snížení výskytu exacerbací těžkého astmatu

v porovnání s placebem. Došlo k většímu snížení výskytu exacerbací u pacientů s vyššími výchozími hladinami biomarkerů zánětu typu 2, jako je počet eozinofilů v krvi nebo FENO (tabulka 17 a tabulka 18).

Tabulka 17: Výskyt těžkých exacerbací ve studiích DRI12544 a QUEST (výchozí počet eozinofilů v krvi ≥150 and ≥300 buněk/µl)

a Hodnota p=0,0003, b hodnota p=0,0001, c hodnota p=0,0116, d hodnota p=0,0024,

e hodnota p <0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu);

f nominální hodnota p <0,0001

Tabulka 18: Výskyt těžkých exacerbací ve studii QUEST podle výchozí hodnoty FENO u podskupin

a Nominální hodnota p <0,0001

Podle sdružené analýzy studií DRI12544 a QUEST došlo ke snížení výskytu těžkých exacerbací vedoucích k hospitalizaci a/nebo návštěvě pohotovosti o 25,5 %, resp. 46,9 % při podávání dupilumabu v dávce 200, resp. 300 mg každý druhý týden.

Funkce plic

Ve 12. týdnu byl ve studiích DRI12544 a QUEST pozorován klinicky významný nárůst hodnot FEV1 před užitím bronchodilatancia. U subjektů s vyššími výchozími hladinami biomarkerů zánětu typu 2, jako jsou eozinofily v krvi nebo FENO, bylo pozorováno větší zlepšení FEV1 (tabulka 19 a tabulka 20).

Významné zlepšení FEV1 bylo pozorováno již během 2. týdne po první dávce dupilumabu jak pro dávku 200 mg, tak pro dávku 300 mg a udrželo se do 24. týdne (DRI12544) a 52. týdne ve studii QUEST (viz obrázek 3).

Obrázek 3: Průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia v průběhu času (výchozí počet eozinofilů ≥150 and ≥300 buněk/µl a FENO ≥25 ppb) ve studii QUEST

Tabulka 19: Průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia oproti

hodnotám ve 12. týdnu ve studiích DRI12544 a QUEST (výchozí počet eozinofilů v krvi ≥150 a

≥300 buněk/µl)

a Hodnota p=0,0001, b hodnota p=0,0004, c hodnota p=0,0008, d hodnota p=0,0063,

e hodnota p <0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu);

f nominální hodnota p <0,0001

Tabulka 20: Průměrná změna oproti výchozím hodnotám FEV1 před užitím bronchodilatancia

ve 12. týdnu a v 52. týdnu ve studii QUEST podle výchozí hodnoty FENO u podskupin

a Nominální hodnota p <0,0001

Kvalita života/výsledky hlášené pacientem u astmatu

Předem specifikovaný sekundární cílový parametr ACQ-5 a AQLQ(S) a výskyt pacientů odpovídajících na léčbu (responder rates) se analyzovaly po 24 týdnech (studie DRI12544 a VENTURE) a po 52 týdnech (studie QUEST, tabulka 21). Výskyt odpovědi byl definován jako zlepšení skóre o 0,5 nebo více [na stupnici 0–6 v případě ACQ-5 a 1–7 v případě AQLQ(S)]. Zlepšení ACQ-5 a AQLQ(S) byla pozorována již od 2. týdne a udržela se po dobu 24 týdnů v případě studie DRI12544 a 52 týdnů v případě studie QUEST. Podobné výsledky byly pozorovány u studie VENTURE.

Tabulka 21: Výskyt odpovědi ACQ-5 a AQLQ(S) v 52. týdnu ve studii QUEST

Studie snižování dávky perorálních kortikosteroidů (VENTURE)

Ve studii VENTURE se hodnotil účinek dupilumabu na snížení dávky udržovací léčby perorálními kortikosteroidy. Výchozí charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 16. Všichni pacienti užívali perorální kortikosteroidy alespoň 6 měsíců před zahájením studie. Výchozí průměrná dávka perorálních kortikosteroidů činila 11,75 mg ve skupině s placebem a 10,75 mg ve skupině s dupilumabem.

V tomto 24týdenním klinickém hodnocení byl výskyt exacerbací astmatu (definovaných jako dočasné zvýšení dávky perorálních kortikosteroidů po dobu nejméně 3 dnů) snížen o 59 % ve skupině

s dupilumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (roční výskyt 0,65, resp. 1,60 ve skupině s dupilumabem, resp. s placebem; poměr výskytu 0,41 [95% CI 0,26, 0,63]), a zlepšení hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 24. týdne bylo vyšší u pacientů léčených dupilumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo [průměrný rozdíl hodnoty LS pro dupilumab vs placebo 0,22 l (95% CI: 0,09 až 0,34 l)]. Účinky na funkci plic, na dávku perorálních kortikosteroidů a snížení výskytu exacerbací byly podobné bez ohledu na výchozí hladiny biomarkerů zánětu typu 2 (např. počet eozinofilů v krvi, FENO). Ve studii VENTURE se rovněž hodnotily výsledky ACQ-5 a AQLQ(S), které vykázaly podobné zlepšení jako ve studii QUEST.

Výsledky ve studii VENTURE podle výchozích hladin biomarkerů jsou uvedeny v tabulce 22.

Tabulka 22: Účinek dupilumabu na snížení dávky PKS, studie VENTURE (výchozí počet eozinofilů v krvi ≥150 buněk//µl a ≥300 buněk//µl a FENO ≥25 ppb)

a Modelové odhady na základě logistické regrese, b nominální hodnota p <0,0001, c nominální hodnota p=0,0001, d nominální hodnota p=0,0002

Dlouhodobá prodloužená studie (TRAVERSE)

Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 2 193 dospělých a 89 dospívajících se středně těžkým až těžkým astmatem, včetně 185 dospělých s astmatem závislým na perorálních kortikosteroidech, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem (DRI12544, QUEST a VENTURE), v otevřené dlouhodobé studii (TRAVERSE) (viz bod 4.8). Účinnost byla měřena jako sekundární cílový parametr, byla podobná výsledkům pozorovaným v pivotních studiích a přetrvávala po dobu až 96 týdnů. U dospělých s astmatem závislým na perorálních kortikosteroidech došlo k trvalému snižování výskytu exacerbací a zlepšení plicních funkcí po dobu až 96 týdnů navzdory snižování dávky nebo přerušení podávání perorálních kortikosteroidů.

Pediatrická studie (věk 6 až 11 let; VOYAGE)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu u pediatrických pacientů byly hodnoceny v 52týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (VOYAGE) u 408 pacientů ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem užívajících IKS ve střední až vysoké dávce a jeden léčivý přípravek pro zajištění kontroly nebo samotný IKS ve vysoké dávce.

Pacienti byli randomizováni k podávání dupilumabu (n=273) nebo odpovídajícího placeba (n=135) každý druhý týden na základě tělesné hmotnosti ≤30 kg, resp. >30 kg. Účinnost byla hodnocena v populacích se zánětem typu 2 definovaným jako počet eozinofilů v krvi ≥150 buněk/μl nebo FENO

≥20 ppb.

Primárním cílovým parametrem byla roční míra incidence těžkých exacerbací astmatu během 52týdenního placebem kontrolovaného období a klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna FEV1 v procentech predikované hodnoty před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne. Doplňující sekundární cílové parametry zahrnovaly průměrnou změnu oproti výchozím hodnotám a výskyt pacientů odpovídajících na léčbu ve skóre ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA.

Demografické a výchozí charakteristiky studie VOYAGE jsou uvedeny níže v tabulce 23.

IKS = inhalační kortikosteroid; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-7-IA = dotazník Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered (sedmibodový dotazník kontroly astmatu); PAQLQ(S)-IA = dotazník Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–

Interviewer Administered (dotazník kvality života při dětském astmatu se standardizovanými činnostmi); AD = atopická dermatitida; AR = alergická rinitida; EOS = počet eozinofilů v krvi; FENO = frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu

Dupilumab významně snížil roční míru incidence těžkých exacerbací astmatu během 52týdenního léčebného období ve srovnání s placebem v populaci se zánětem typu 2 a v populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥300 buněk/μl nebo výchozí hodnotou FENO ≥20 ppb. Ve 12. týdnu byla pozorována klinicky významná zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty před užitím bronchodilatancia. Zlepšení byla pozorována také u ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA v 24. týdnu a přetrvávala v 52. týdnu. V případě ACQ -7-IA a PAQLQ(S)-IA byl ve 24. týdnu pozorován vyšší výskyt pacientů odpovídajících na léčbu ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti ve studii VOYAGE jsou uvedeny v tabulce 24.

V populaci se zánětem typu 2 činila LS průměrná změna FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne 0,22 l ve skupině s dupilumabem a 0,12 l ve skupině s placebem, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo 0,10 l (95 % CI: 0,04; 0,16). Účinek léčby přetrvával po dobu 52 týdnů léčby, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo v 52. týdnu 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,24).

V populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥300 buněk/μl činila LS průměrná změna FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne 0,22 l ve skupině s dupilumabem a 0,12 l ve skupině s placebem, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo 0,10 l (95% CI: 0,03; 0,17).

Účinek léčby přetrvával po dobu 52 týdnů, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo v 52. týdnu 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,26).

V obou populacích s primární účinností došlo k rychlému zlepšení FEF25-75 % a FEV1/FVC (nástup

rozdílu byl pozorován již ve 2. týdnu) a přetrvalo po dobu 52 týdnů léčby, viz tabulka 24.

Tabulka 24: Míra výskytu těžkých exacerbací, průměrná změna hodnoty FEV1 oproti výchozím hodnotám, míra výskytu odpovědi ACQ-7-IA and PAQLQ(S)-IA ve studii VOYAGE

a Výskyt pacientů odpovídajících na léčbu (responder rate) byl definován jako zlepšení skóre o 0,5 nebo více (na

stupnici 0–6 v případě ACQ-7-IA a 1–7 v případě PAQLQ(S))

b Hodnota p <0,0001; c hodnota p <0,001; d hodnota p <0,01 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); e nominální hodnota p <0,0001, f nominální hodnota p <0,01, g nominální hodnota

p <0,05

Ve studii VOYAGE byla pozorována významná zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty již

ve 2. týdnu a tato zlepšení se udržela až do 52. týdne.

Zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty v průběhu času ve studii VOYAGE jsou uvedena

na obrázku 4.

Obrázek 4: Průměrná změna FEV1 (l) v procentech predikované hodnoty před užitím bronchodilatancia v průběhu času oproti výchozímu stavu ve studii VOYAGE (výchozí počet

eozinofilů ≥150 buněk/μl nebo FENO ≥20 ppb, výchozí počet eozinofilů ≥300 buněk/μl nebo FENO ≥20 ppb)

Ve studii VOYAGE se v populaci se zánětem typu 2 snížil průměrný celkový roční počet cyklů léčby astmatu systémovými kortikosteroidy o 59,3 % vs placebo (0,350 [95% CI: 0,256; 0,477] vs. 0,860 [95% CI: 0,616; 1,200]). V populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥300 buněk/μl se snížil průměrný celkový roční počet cyklů léčby astmatu systémovými kortikosteroidy o 66,0 % vs placebo (0,274 [95% CI: 0,188; 0,399] vs 0,806 [95% CI: 0,563; 1,154]).

Dupilumab zlepšil celkový zdravotní stav hodnocený v 52. týdnu pomocí dotazníku European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale (EQ-VAS) jak v populaci se zánětem typu 2, tak i

v populaci s výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥300 buněk/μl; LS průměrný rozdíl vs placebo činil

4,73 (95% CI: 1,18; 8,28) resp. 3,38 (95% CI: -0,66; 7,43).

Dupilumab snížil dopad astmatu pediatrických pacientů na kvalitu života pečujících osob, měřeno na základě dotazníku Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PACQLQ), jak v populaci se zánětem typu 2, tak i v populaci s výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥300 buněk/μl v 52. týdnu;

LS průměrný rozdíl vs placebo činil 0,47 (95% CI: 0,22; 0,72) resp. 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79).

Dlouhodobá prodloužená studie (EXCURSION)

Účinnost dupilumabu, měřená jako sekundární cílový parametr, byla hodnocena u 365 pediatrických pacientů s astmatem (ve věku od 6 do 11 let) v dlouhodobé prodloužené studii (EXCURSION). Došlo k trvalému snižování výskytu exacerbací vyžadujících hospitalizaci a/nebo návštěv pohotovosti a ke snížení expozice systémovým perorálním kortikosteroidům. Trvalé zlepšení plicních funkcí bylo pozorováno ve více parametrech včetně procenta předpokládaného FEV1, procenta předpokládané FVC, poměru FEV1/FVC a procenta předpokládaného FEF 25–75 %. Kromě toho 75 % pacientů dosáhlo a/nebo si udrželo normální funkci plic s předpokládanou hodnotou FEV1>80 % před užitím bronchodilatancia na konci studie EXCURSION. Účinnost přetrvala po dobu až 104 týdnů kumulativní délky léčby (VOYAGE a EXCURSION).

Postmarketingová studie účinnosti (VESTIGE)

Účinnost dupilumabu byla hodnocena u 109 dospělých pacientů s astmatem s počtem eozinofilů v krvi

≥300 buněk/µl a hodnotou FeNO ≥25 ppb, kteří vyžadovali pravidelné podávání středních až vysokých dávek inhalačních kortikosteroidů spolu s dalším přípravkem k zajištění kontroly onemocnění, v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii fáze 4 (VESTIGE).

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání dupilumabu v dávce 300 mg Q2W (po úvodní dávce 600 mg v den 1) nebo placeba.

Primárním cílovým parametrem studie VESTIGE byl podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli

hodnoty FeNO <25 ppb.

V této 24týdenní studii byl průměrný věk pacientů 50,4 let; 62,4 % pacientů tvořily ženy a 89,9 % pacientů bylo bílé rasy. Průměrná výchozí hodnota FeNO činila 52,7 ppb ve skupině s placebem a 63,1 ppb ve skupině s dupilumabem a průměrný výchozí počet eozinofilů činil 603,1 buněk/µl ve skupině s placebem a 582,0 buněk/µl ve skupině s dupilumabem.

Vyšší podíl pacientů léčených dupilumabem 300 mg každé 2 týdny dosáhl hodnoty FeNO <25 ppb ve

24. týdnu ve srovnání s placebem (56,9 % oproti 10,8 %; OR: 9,81 [3,13; 30,82]). Ve skupině s dupilumabem bylo 41 respondentů a ve skupině s placebem 4 respondenti, přičemž rozdíl mezi léčebnými skupinami činil 46,1 %.

Klinická účinnost u chronické rinosinusitidy s nosní polypózou (CRSwNP)

Program zaměřený na vývoj chronické rinosinusitidy s nosní polypózou (CRSwNP) zahrnoval dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie s paralelními skupinami (SINUS-24 a SINUS-52) zahrnujícími 724 pacientů ve věku od 18 let užívajících základní léčbu intranazálními kortikosteroidy (INKS). Tyto studie zahrnovaly pacienty s těžkou CRSwNP navzdory předchozí chirurgické léčbě nosních dutin nebo předchozí léčbě systémovými kortikosteroidy nebo pacienty, kteří nebyli v posledních 2 letech způsobilí k léčbě systémovými kortikosteroidy. Záchranná léčba zahrnující systémové kortikosteroidy nebo chirurgický zákrok byla během studií povolena dle uvážení zkoušejícího. U všech pacientů byla přítomna průkazná opacifikace dutin na základě CT skóre dle Lundové-Mackaye (LMK) a u 73 % až 90 % pacientů byla přítomna opacifikace všech dutin. Pacienti byli stratifikováni na základě předchozí chirurgické léčby a komorbidního astmatu/exacerbace respiračního onemocnění v důsledku léčby nesteroidními antirevmatiky (NSAID-ERD).

Společnými primárními cílovými parametry účinnosti byly změna bilaterálního endoskopického skóre nosních polypů (NPS) ve 24. týdnu oproti výchozím hodnotám, hodnocená centrálními zaslepenými hodnotiteli, a změna průměrného 28denního skóre nosní kongesce/obstrukce (NC) ve 24. týdnu oproti výchozím hodnotám, stanovená pacienty pomocí denního deníku. U skóre NPS byl na každé straně nosu stanoven stupeň polypů podle kategorické škály (0 = žádné polypy; 1 = malé polypy ve středním nosním průchodu nezasahující pod spodní okraj střední skořepy; 2 = polypy zasahující pod spodní okraj střední skořepy; 3 = velké polypy zasahující k dolnímu okraji dolní skořepy nebo polypy mediálně od střední skořepy; 4 = velké polypy způsobující úplnou obstrukci dolní nosní dutiny).

Celkové skóre bylo stanoveno jako součet skóre vpravo a vlevo. Nosní kongesce byla denně hodnocena jednotlivými subjekty na kategorické škále závažnosti od 0 do 3 (0 = žádné příznaky; 1 = mírné příznaky; 2 = středně těžké příznaky; 3 = těžké příznaky).

Demografické a výchozí charakteristiky těchto 2 studií jsou uvedeny v tabulce 25 níže.

Tabulka 25: Demografické a výchozí charakteristiky studií CRSwNP

^a Vyšší skóre znamená větší závažnost onemocnění s výjimkou skóre UPSIT, kde vyšší skóre znamená nižší závažnost onemocnění; SD = směrodatná odchylka; AM = ráno; NPS = skóre nosních polypů; UPSIT = čichový test vyvinutý na Pensylvánské univerzitě (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = 22položkový sinonazální test; VAS = vizuální analogová škála; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-6 = dotazník Asthma Control Questionnaire-6 (šestibodový dotazník kontroly astmatu); NSAID-ERD = exacerbace respiračního onemocnění vyvolaná nesteroidními antirevmatiky/kyselinou acetylsalicylovou.

Klinická odpověď (studie SINUS-24 a SINUS-52)

Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CRSwNP jsou uvedeny v tabulce 26.

Tabulka 26: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CRSwNP

Snížení skóre znamená zlepšení stavu, s výjimkou UPSIT, kde zvýšení skóre znamená zlepšení stavu. Celkové skóre symptomů je složené skóre závažnosti zahrnující součet denních symptomů NC, ztráty čichu a přední/zadní rinorey. NC = nosní kongesce, NPS = skóre nosní polypózy; LMK = celkové CT skóre podle Lundové-Mackaye; UPSIT = čichový test vyvinutý Pensylvánskou univerzitou; SNOT-22 = 22položkový sinonazální test; TSS = celkové skóre symptomů; VAS = vizuální analogová škála pro rinosinusitidu (všechny hodnoty p <0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); nominální pro VAS)

Výsledky studie SINUS-52 v 52. týdnu jsou prezentovány v tabulce 27.

Tabulka 27: Výsledky účinnosti v 52. týdnu ve studii SINUS-52

Snížení skóre znamená zlepšení stavu, s výjimkou UPSIT, kde zvýšení skóre znamená zlepšení stavu. Celkové skóre symptomů je složené skóre závažnosti zahrnující součet denních symptomů NC, ztráty čichu a přední/zadní rinorey. NC = nosní kongesce, NPS = skóre nosní polypózy; LMK = celkové CT skóre podle Lundové-Mackaye; UPSIT = čichový test vyvinutý Pensylvánskou univerzitou; SNOT-22 = 22položkový sinonazální test; TSS = celkové skóre symptomů; VAS = vizuální analogová škála pro rinosinusitidu

a Hodnota p <0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); b nominální hodnota p <0,0001)

Ve studii SINUS-24 byla pozorována statisticky významná a klinicky významná účinnost z hlediska zlepšení bilaterálního endoskopického skóre NPS ve 24. týdnu. V poléčebném období, kdy pacienti nebyli léčeni dupilumabem, se účinek léčby s postupem času snižoval (viz obrázek 5a). Podobné výsledky byly pozorovány také ve studii SINUS-52 ve 24. týdnu a v 52. týdnu s postupným zlepšováním v čase (viz obrázek 5b).

Obrázek 5. Průměrná změna LS bilaterálního skóre nosních polypů (NPS) oproti výchozím

hodnotám ve studiích SINUS-24 a SINUS-52; populace ITT

V obou studiích bylo pozorováno významné zlepšení skóre NC a závažnosti denní ztráty čichu již při prvním hodnocení ve 4. týdnu. Průměrný rozdíl LS pro NC ve 4. týdnu ve skupině s dupilumabem vs placebo činil -0,41 (95% CI: -0,52; -0,30) ve studii SINUS-24 a -0,37 (95% CI: -0,46; -0,27) ve studii SINUS-52. Průměrný rozdíl LS pro ztrátu čichu ve 4. týdnu ve skupině s dupilumabem vs placebo činil -0,34 (95% CI: -0,44; -0,25) ve studii SINUS-24 resp. -0,31 (95% CI: -0,41; -0,22) ve studii SINUS-52. Ve studiích SINUS-24 a SINUS-52 bylo pozorováno snížení podílu pacientů s anosmií. Na počátku studie bylo postiženo anosmií 74 % až 79 % pacientů, a tento podíl se ve 24. týdnu snížil na 24 % ve studii SINUS-24 a na 30 % ve studii SINUS-52, zatímco ve skupinách s placebem nedošlo

k žádné změně. Ve studiích SINUS-24 a SINUS-52 bylo dále pozorováno zlepšení vrcholového nádechového průtoku nosem (NPIF) ve 24. týdnu. Průměrný rozdíl LS ve skupině s dupilumabem vs placebo činil 40,4 l/min (95% CI: 30,4; 50,4) resp. 36,6 l/min (95% CI: 28,0; 45,3).

U pacientů s rinosinusitidou vykazujících skóre VAS >7 na počátku studie dosáhlo hodnoty VAS ≤7 ve 24. týdnu vyšší procento pacientů ve skupině s dupilumabem než ve skupině s placebem (83,3 % oproti 39,4 % ve studii SINUS-24 a 75,0 % oproti 39,3 % ve studii SINUS-52).

V předem specifikované souhrnné analýze dvou studií adjustované na multiplicity vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k významné redukci užívání systémových kortikosteroidů a potřeby sinonazální operace (HR 0,24; 95% CI: 0,17; 0,35) (viz obrázek 6). Podíl pacientů, kteří

vyžadovali systémové kortikosteroidy, se snížil o 74 % (HR 0,26; 95% CI: 0,18; 0,38). Celkový počet cyklů léčby systémovými kortikosteroidy za rok se snížil o 75 % (RR 0,25; 95% CI: 0,17; 0,37).

Průměrná individuální anualizovaná celková dávka předepsaných systémových kortikosteroidů (v mg) během léčebného období byla o 71 % nižší v souhrnné skupině s dupilumabem ve srovnání se souhrnnou skupinou pacientů užívajících placebo (60,5 [531,3] mg vs 209,5 [497,2] mg). Podíl

pacientů, kteří potřebovali chirurgický zákrok, se snížil o 83 % (HR 0,17; 95% CI: 0,07; 0,46).

Obrázek 6. Kaplanova Meierova křivka pro dobu do prvního použití systémového kortikosteroidu a/nebo sinonazální operace během léčebného období – populace ITT (souhrnná populace ze studie SINUS-24 a SINUS-52)

Účinky dupilumabu na primární cílové parametry, skóre NPS a nosní kongesci, a klíčový sekundární cílový parametr skóre LMK na základě CT vyšetření nosních dutin byly shodné u pacientů s předchozí chirurgickou léčbou a bez předchozí chirurgické léčby.

U pacientů s komorbidním astmatem bylo ve 24. týdnu pozorováno významné zlepšení FEV1 a ACQ-6 bez ohledu na výchozí počet eozinofilů v krvi. Souhrnná průměrná změna LS ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě FEV1 u dupilumabu 300 mg Q2W činila 0,14 vs -0,07 l pro placebo, tj. rozdíl 0,21 l (95% CI: 0,13; 0,29). Dále bylo zaznamenáno zlepšení FEV1 počínaje prvním hodnocením po vstupu do studie v 8. týdnu ve studii SINUS-24 a ve 4. týdnu ve studii SINUS-52. V obou studiích bylo pozorováno zlepšení skóre ACQ-6 u pacientů s komorbidním astmatem. Odpověď byla definována jako zlepšení skóre o 0,5 bodu nebo větší. Průměrný rozdíl LS v 24. týdnu ve skupině s dupilumabem vs placebo činil -0,76 (95% CI: -1,00 až -0,51) ve studii SINUS-24 a -0,94 (95% CI: -1,19; -0,69) ve studii SINUS-52.

Četnost pacientů odpovídajících na léčbu ve 24. týdnu z hlediska skóre ACQ-6 ve studii SINUS-24 činila 56 % u dupilumabu 300 mg Q2W vs 28 % u placeba (poměr šancí 3,17; 95% CI: 1,65; 6,09). Četnost pacientů odpovídajících na léčbu v 52. týdnu z hlediska skóre ACQ-6 ve studii SINUS-52 činila 46 % u dupilumabu 300 mg Q2W vs 14 % u placeba (poměr šancí 7,02; 95% CI: 3,10; 15,90).

Účinky dupilumabu na primární cílové parametry NPS a NC a na klíčový sekundární cílový parametr (skóre LMK na základě CT vyšetření nosních dutin) u pacientů s NSAID-ERD byly konzistentní

s těmi pozorovanými v celkové populaci s CRSwNP. Klinická účinnost u prurigo nodularis (PN)

Program zaměřený na vývoj prurigo nodularis (PN) zahrnoval dvě 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie s paralelním uspořádáním skupin (PRIME a PRIME2) zahrnující 311 pacientů ve věku od 18 let se středně těžkým až těžkým PN, definovaným jako závažné svědění (WI-NRS ≥7 na stupnici od 0 do 10) a 20 nebo více nodulárních lézí, jejichž onemocnění nedosáhlo adekvátní kontroly lokálními léky na předpis nebo u nichž tato léčba nebyla vhodná. Studie PRIME a PRIME2 hodnotily účinek dupilumabu na zlepšení svědění a také jeho

účinek na PN léze, Dermatology Life Quality Index (DLQI), Hospital Anxiety and Depression Scale

(HADS) a bolest kůže.

V těchto dvou studiích dostávali pacienti buď subkutánní dávku 600 mg dupilumabu (dvě 300mg injekce) v den 1, následovanou dávkou 300 mg jednou za dva týdny (Q2W) po dobu 24 týdnů, nebo odpovídající placebo.

V těchto studiích byl průměrný věk 49,5 let, střední tělesná hmotnost byla 71,3 kg, 65,3 % zařazených pacientů byly ženy, 56,6 % zařazených bylo bílé rasy, 6,1 % zařazených pacientů bylo černé rasy a 34,1 % zařazených byli Asiaté. Výchozí průměrná hodnota WI-NRS činila 8,5; 66,3 % pacientů mělo 20 až 100 nodulů (středně těžké), 33,7 % pacientů mělo více než 100 nodulů (těžké), 99,7 % pacientů dostávalo dříve lokální léčbu, 12,5 % pacientů užívalo dříve systémové kortikosteroidy, 20,6 % pacientů užívalo dříve systémová nesteroidní imunosupresiva a 4,5 % pacientů dostávalo dříve gabapentinoidy. Jedenáct procent pacientů užívalo na počátku studie stabilní dávky antidepresiv a byli poučeni, aby v průběhu studie pokračovali v užívání těchto léků. 43,4 % pacientů mělo v anamnéze atopii (definováno jako AD, alergická rýma/rinokonjunktivitida, astma nebo potravinové alergie v amamnéze).

WI-NRS se skládá z jedné položky, hodnocené na stupnici od 0 („žádné svědění“) do 10 („nejhorší svědění, jaké si lze představit“). Účastníci byli požádáni, aby pomocí této stupnice ohodnotili intenzitu svého nejhoršího pruritu (svědění) za posledních 24 hodin. IGA PN-S je stupnice, která stanoví přibližný počet nodulů pomocí 5bodové stupnice od 0 (čisté) do 4 (závažné).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů se zlepšením (snížením) na stupnici WI NRS o ≥4 body. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl účastníků s IGA PN-S 0 nebo 1 (ekvivalent 0-5 nodulů).

Výsledky účinnosti ve studiích PRIME a PRIME2 jsou uvedeny v tabulce 28 a na obrázcích 7 a 8.

a Bez úpravy multiplicity ve studii PRIME.

b Subjekty, které dříve dostávaly záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byly považovány za non-respondéry.

c Subjekty, které dříve dostávaly záchrannou léčbu nebo jejichž léčba byla přerušena z důvodu nedostatečné účinnosti byly imputovány metodou přenesení nejhoršího provedeného pozorování; další chybějící údaje byly dopočteny metodou mnohonásobné imputace.

SE = standardní chyba

Nástup účinku při změně WI-NRS od výchozího stavu, definovaný jako první časový bod, ve kterém

rozdíl oproti placebu byl a zůstal významný (nominální p <0,05) v týdenním průměru denního

WI-NRS, byl pozorován již v týdnu 3 ve studii PRIME (obrázek 7a) a v týdnu 4 ve studii PRIME2 (obrázek 7b).

Obrázek 7: LS průměrná procentuální změna skóre WI-NRS oproti výchozím hodnotám do týdne 24 ve studiích PRIME a PRIME2

Obrázek 7a. PRIME Obrázek 7b. PRIME2

Většina pacientů zaznamenala zlepšení skóre WI NRS o ≥4 body oproti výchozím hodnotám do týdne 4 a 11 ve skupině s dupilumabem v porovnání se skupinou s placebem ve studii PRIME (obrázek 8a nominální hodnota p <0,007) resp. ve studii PRIME2 (obrázek 8b nominální hodnota p <0,013) a tento rozdíl zůstal významný po celou dobu léčby.

Obrázek 8: Podíl pacientů se zlepšením skóre WI-NRS ≥4 v průběhu času ve studii PRIME a

PRIME2

Obrázek 8a. PRIME Obrázek 8b. PRIME2

Účinky léčby v podskupinách (věk, pohlaví, s anamnézou atopie nebo bez ní a základní léčba, včetně

imunosupresiv) ve studiích PRIME a PRIME2 byly v souladu s výsledky v celkové populaci ve studii.

Jakmile byla léčba po 24 týdnech přerušena, během 12týdenního období sledování se objevily náznaky

recidivy známek a příznaků.

Klinická účinnost u eozinofilní ezofagitidy (EoE)

Dospělí a pediatričtí pacienti ve věku od 12 do 17 let s EoE

Program zaměřený na sledování vývoje eozinofilní ezofagitidy (EoE) zahrnoval třídílný protokol až do 52 týdnů (studie TREET) sestávající ze dvou samostatně randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných, 24týdenních studií léčby s paralelními skupinami (TREET část A a TREET část B), po nichž následovala 28týdenní prodloužená studie aktivní léčby (TREET C) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let, s výjimkou pacientů

s tělesnou hmotností <40 kg. Ve studii TREET část A a B musela u všech zařazených pacientů selhat konvenční terapie (inhibitory protonové pumpy), 74 % bylo před zařazením léčeno jinou konvenční terapií (polykané topické kortikosteroidy). Ve studii TREET část B nebylo u 49 % pacientů onemocnění léčbou dostatečně kontrolováno, léčba nebyla tolerována nebo u nich bylo kontraindikováno použití polykaných lokálních kortikosteroidů. V obou částech studie museli pacienti dosáhnout počtu ≥15 intraepiteliálních eozinofilů na zorné pole při velkém zvětšení (eos/hpf) po alespoň 8týdenní léčbě vysokodávkovým inhibitorem protonové pumpy (PPI) buď před nebo během období screeningu a změnu skóre v dotazníku symptomů dysfagie [Dysfagie Symptom Questionnaire (DSQ)] ≥10 na stupnici od 0 do 84. Pacienti byli stratifikováni podle věku v době screeningové návštěvy (12 až 17 let vs 18 let a starší) a použití PPI při randomizaci. Jako první byla provedena Studie TREET část A. Studie TREET část B se otevřela po dokončení registrace do studie TREET část A. Pacientům, kteří dokončili 24 týdnů dvojitě zaslepeného léčebného období v části A nebo B, byla poskytnuta možnost zapsat se do 28týdenní rozšířené studie aktivní léčby (TREET část C).

V části A bylo celkem 81 pacientů, z toho 61 dospělých a 20 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let, randomizováno k podávání buď 300 mg dupilumabu každý týden (n=42) nebo odpovídajícího placeba (n=39). V části B bylo celkem 240 pacientů, z toho 161 dospělých a

79 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let, randomizováno k podávání buď 300 mg dupilumabu každý týden (n=80), nebo 300 mg dupilumabu každý druhý týden (n=81, dávkovací režim 300 mg každý druhý týden není schválen pro EoE) nebo odpovídajícího placeba (n=79). V části C dostávali všichni pacienti, kteří se dříve účastnili části A, 300 mg dupilumabu (n=77) každý týden. Z pacientů, kteří se dříve účastnili části B, dostávalo 111 dupilumab 300 mg každý týden v části C. Během studie bylo dle uvážení zkoušejícího povoleno užívat záchrannou léčbu systémovými kortikosteroidy a/nebo použití polykaných lokálních kortikosteroidů nebo nouzová dilatace jícnu.

V části A mělo celkem 74,1 % zařazených pacientů v anamnéze předchozí použití polykaných lokálních kortikosteroidů k léčbě EoE a 43,2 % mělo v anamnéze předchozí dilataci jícnu. V části B mělo celkem 73,3 % zařazených pacientů v anamnéze předchozí použití polykaných lokálních kortikosteroidů k léčbě EoE a 35,4 % mělo v anamnéze předchozí dilataci jícnu.

Společnými primárními cílovými parametry účinnosti v obou studiích byl podíl pacientů, kteří dosáhli histologické remise definované jako maximální počet ezofageálních intraepiteliálních eozinofilů ≤6 eos/hpf ve 24. týdnu a absolutní změna pacientem hlášeného DSQ skóre oproti výchozím hodnotám do

24. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly změnu oproti výchozím hodnotám v následujících bodech: procentuální změna maximálního počtu ezofageálních intraepiteliálních eozinofilů (eos/hpf), absolutní změna průměrného skóre závažnosti podle histologického skórovacího systému [Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System (EoEHSS)], absolutní změna průměrného skóre rozsahu podle EoEHSS, absolutní změna endoskopického referenčního skóre (EoE-EREFS) a podíl pacientů dosahujících maximálního počtu eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů <15 eos/hpf.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky studie TREET část A a B jsou uvedeny v tabulce 29.

Tabulka 29: Demografické a výchozí charakteristiky (studie TREET část A a B)

aVyšší skóre znamená větší závažnost onemocnění SD = směrodatná odchylka

Výsledky studie TREET část A a B jsou uvedeny v tabulce 30.

Tabulka 30: Výsledky účinnosti dupilumabu ve 24. týdnu u pacientů ve věku 12 let a starších s EoE (TREET části A a B)

a Celkové dvoutýdenní DSQ skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 84; vyšší skóre naznačuje vyšší frekvenci a závažnost dysfagie.

b EoEHSS skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 3; vyšší skóre naznačuje větší závažnost a rozsah histologických

abnormalit.

c Celkové skóre EoE-EREFS se pohybuje v rozmezí od 0 do 18; vyšší skóre naznačuje horší endoskopické zánětlivé a remodelační nálezy.

d LS průměrný rozdíl kontinuálních cílových parametrů a absolutní rozdíl v podílech kategorických cílových

parametrů.

Výsledky účinnosti u společných a sekundárních cílových parametrů v podskupině s předchozím použitím polykaných lokálních kortikosteroidů a u pacientů, u kterých nebylo onemocnění dostatečně kontrolováno, léčba tolerována nebo u kterých bylo kontraindikováno použití polykaných lokálních kortikosteroidů, byly v souladu s celkovou populací.

V částech A a B dosáhla větší část pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem histologické remise (maximální počet ezofageálních intraepiteliálních eozinofilů ≤6 eos/hpf) ve srovnání s placebem. Podíl pacientů s histologickou remisí pozorovanou po 24 týdnech léčby v části A a B byl zachován po dobu 52 týdnů v části C. Podobně další histologické a endoskopické zlepšení bylo zachováno až 52 týdnů.

Léčba dupilumabem také vedla k významnému zlepšení LS průměrné změny DSQ skóre ve srovnání s placebem již ve 4. týdnu a udržela se až do 24. týdne. Účinnost v části C byla podobná výsledkům pozorovaným v částech A a B, s kontinuálním zlepšováním v DSQ po dobu až 52 týdnů (studie TREET část A a C obrázek 9 a studie TREET část B a C obrázek 10).

Obrázek 9: LS průměrná změna DSQ skóre v průběhu času u pacientů ve věku 12 let a starších

s EoE (studie TREET část A a C)

Obrázek 10: LS průměrná změna DSQ skóre v průběhu času u pacientů ve věku 12 let a starších

s EoE (studie TREET část B a C)

V souladu se zlepšením celkového DSQ skóre ve studii TREET část A a B bylo ve 24. týdnu pozorováno nominálně významné zlepšení bolesti související s dysfagií DSQ (skóre bolesti), změna QoL související se zdravím (EoE-IQ) a frekvence jiných příznaků než dysfagie (EoE-SQ) ve srovnání s placebem.

Pediatričtí pacienti ve věku od 1 roku do 11 let s EoE

Účinnost a bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 11 let s EoE ve studii sestávající ze dvou částí trvající až 52 týdnů (EoE KIDS část A a část B). U všech zařazených pacientů musela selhat konvenční terapie (inhibitory protonové pumpy), 77,5 % bylo před zařazením léčeno jinou konvenční terapií (polykané topické kortikosteroidy) a u 53,5 % pacientů nebylo onemocnění dostatečně kontrolováno, léčba nebyla tolerována nebo u nich bylo kontraindikováno použití polykaných topických kortikosteroidů. Vhodní pacienti museli dosáhnout počtu ≥15 intraepiteliálních eozinofilů na zorné pole při velkém zvětšení (eos/hpf) navzdory léčbě inhibitorem protonové pumpy (PPI) buď před nebo během období screeningu a v anamnéze museli mít známky a příznaky EoE. Část A byla 16týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami. Část B byla prodloužením aktivního období léčby hodnotící režimy dupilumabu na dalších 36 týdnů.

Část A hodnotila dupilumab versus odpovídající placebo v dávkovacích režimech na základě tělesné hmotnosti (≥5 až <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 až <30 kg (200 mg Q2W) a ≥30 až <60 kg (300 mg Q2W) Doporučený dávkovací režim dupilumabu byl zvolen pro pediatrické pacienty ve věku od 1 roku do 11 let s tělesnou hmotností ≥40 kg (300 mg QW) na základě simulací s populačním farmakokinetickým modelem, který odpovídá expozicím dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let s EoE, dostávajících 300 mg QW, u nichž byla pozorována histologická a symptomatická účinnost (viz bod 5.1 a bod 5.2).

Do části A bylo zařazeno celkem 71 pacientů. Průměrný věk byl 7 let (rozmezí 1 rok až 11 let), medián tělesné hmotnost byl 24,8 kg, 74,6 % pacientů bylo mužského pohlaví, 87,3 % bylo bílé pleti,

9,9 % bylo černé pleti a 1,4 % zařazených byli Asijci. V části B pokračovalo celkem 55 pacientů z části A.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v části A byl podíl pacientů, kteří dosáhli histologické remise definované jako maximální počet eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů ≤6 eos/hpf v

16. týdnu. Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů dosahujících maximálního počtu eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů <15 eos/hpf a změnu oproti výchozím hodnotám v následujících bodech: maximální počet eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů (eos/hpf), absolutní změna průměrného skóre závažnosti podle histologického skórovacího systému (EoEHSS), absolutní změna průměrného skóre rozsahu podle EoEHSS a absolutní změna endoskopického referenčního skóre EoE (EoE-EREFS). Vliv na známky EoE byl hodnocen dle výsledků hlášených pozorovatelem; dotazník Paediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver (PESQ-C) hodnotil podíl dnů s jednou nebo více známkami EoE a dotazník Paediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score (PEESS) hodnotil frekvenci a závažnost známek EoE.

Výsledky účinnosti pro část A jsou uvedeny v tabulce 31 a níže.

Tabulka 31: Výsledky účinnosti dupilumabu v 16. týdnu u subjektů ve věku od 1 roku do 11 let

s EoE (EoE KIDS část A)

a Přípravek DUPIXENT byl hodnocen v odstupňovaných dávkovacích režimech na základě tělesné hmotnosti:

≥5 až <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 až <30 kg (200 mg Q2W) a ≥30 až <60 kg (300 mg Q2W).

b Pro histologickou remisi je rozdíl v procentech odhadnut pomocí Mantelovy-Haenszelovy metody s úpravou pro výchozí hmotnostní skupinu (≥5 až <15 kg, ≥15 až <30 kg a ≥30 až <60 kg).

c Rozdíl v absolutní změně nebo procentuální změně se odhaduje pomocí modelu ANCOVA s výchozím

měřením jako kovariátou a léčbou, výchozími hmotnostními skupinami (≥5 až <15 kg, ≥15 až <30 kg a ≥30 až

<60 kg) jako fixními faktory.

d Skóre EoEHSS se pohybuje v rozmezí od 0 do 3; vyšší skóre znamená větší závažnost a rozsah histologických

abnormalit.

e Celkové skóre EoE-EREFS se pohybuje v rozmezí od 0 do 18; vyšší skóre naznačuje horší endoskopický zánětlivý a remodelační nálezy.

V části A dosáhl histologické remise (maximální počet intraepiteliálních eozinofilů jícnu ≤6 eos/hpf) větší podíl pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem ve srovnání s placebem. Podíl subjektů s histologickou remisí pozorovanou po 16 týdnech léčby v části A se v části B udržel po dobu 52 týdnů.

Numerické zlepšení podílu dnů s 1 nebo více známkami EoE (PESQ-C) bylo pozorováno po 16

týdnech léčby dupilumabem v části A a v části B se udrželo po dobu 52 týdnů.

Nominálně významné zlepšení frekvence a závažnosti známek EoE (PEESS-Caregiver) bylo

pozorováno po 16 týdnech léčby v části A. PEESS-Caregiver nebyl v části B měřen. Klinická účinnost u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)

Program zaměřený na vývoj chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) zahrnoval dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studie s paralelními skupinami (BOREAS a NOTUS) o délce léčby 52 týdnů, do nichž bylo zařazeno celkem 1 874 dospělých pacientů s CHOPN za účelem vyhodnocení dupilumabu jako přídatné udržovací léčby.

Do obou studií byli zařazeni pacienti s diagnózou CHOPN se středně těžkým až těžkým omezením průtoku vzduchu (poměr hodnoty FEV1/FVC <0,7 a hodnoty FEV1 po použití bronchodilatancia 30 % až 70 % predikované hodnoty), s chronickým produktivním kašlem po dobu nejméně 3 měsíců v posledním roce a s minimálním počtem eozinofilů v krvi 300 buněk/μl při screeningu. Pacienti nebyli kontrolováni, měli skóre dušnosti dle Medical Research Council (MRC) ≥2 (rozmezí 0–4) a v anamnéze nejméně 2 středně těžké nebo 1 těžkou exacerbaci v předchozím roce, přestože dostávali udržovací trojkombinační léčbu sestávající z dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty (LAMA), dlouhodobě působícího beta agonisty (LABA) a inhalačního kortikosteroidu (IKS).

Pacientům, u kterých nebyla léčba IKS vhodná, bylo umožněno používat udržovací léčbu sestávající z kombinace LAMA a LABA. Exacerbace byly definovány jako středně těžké, pokud byla nutná léčba systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky, nebo jako těžké, pokud vedly k hospitalizaci nebo pozorování po dobu delší než 24 hodin na pohotovosti nebo jednotce intenzivní péče.

V obou studiích byli pacienti randomizováni k podávání dupilumabu v dávce 300 mg každé dva týdny

(Q2W) nebo placeba navíc k základní udržovací léčbě po dobu 52 týdnů.

V obou studiích byla primárním cílovým parametrem roční míra středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN během 52týdenního léčebného období. Sekundární cílové parametry zahrnovaly změnu z výchozí hodnoty FEV1 před použitím bronchodilatancia v celkové populaci a v podskupině pacientů s výchozí hodnotou FENO ≥20 ppb ve 12. a 52. týdnu, změnu z výchozí hodnoty celkového skóre měřeného pomocí dotazníku St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) v 52. týdnu a roční míru středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN v podskupině pacientů s výchozí hodnotou FENO ≥20 ppb během 52týdenního léčebného období.

Demografické a výchozí charakteristiky studií BOREAS a NOTUS jsou uvedeny v tabulce 32.

Tabulka 32: Demografické a výchozí charakteristiky (studie BOREAS a NOTUS)

IKS = inhalační kortikosteroid; LAMA = dlouhodobě působící muskarinový antagonista; LABA = dlouhodobě působící beta agonista; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; FVC = usilovná vitální kapacita; FENO = frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu; BODE = index tělesné hmotnosti, bronchiální obstrukce, dušnost, zátěžová kapacita

a Exacerbace léčené buď systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky.

b Exacerbace vyžadující hospitalizaci nebo pozorování po dobu delší než 24 hodin na pohotovosti nebo na

jednotce intenzivní péče.

c Ve studii BOREAS bylo 0,5 % účastníků černé pleti a 14,3 % byli Asijci. Ve studii NOTUS bylo 1,3 %

účastníků černé pleti a 1,1 % byli Asijci.

Exacerbace

V obou studiích prokázal dupilumab statisticky významné snížení roční míry středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN ve srovnání s placebem, byl-li přidán k základní udržovací léčbě (viz tabulka 33).

Tabulka 33: Roční míra středně těžkých^a nebo těžkých^b exacerbací CHOPN ve studiích BOREAS a NOTUS

a Exacerbace léčené budˇ systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky

b Exacerbace vyžadující hospitalizaci nebo pozorování po dobu >24 hodin na pohotovosti/jednotce intenzivní péče nebo končící úmrtím.

c nominální hodnota p=0,0005

d nominální hodnota p=0,0002

e Analýza složky primárního cílového parametru nebyla upravena pro multiplicitu.

V obou studiích byl kumulativní průměrný počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací pozorovaných během 52 týdnů nižší u pacientů používajících dupilumab ve srovnání s placebem (viz obrázek 11a a 11b).

Obrázek 11: Kumulativní průměrný počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN během 52 týdnů ve studiích BOREAS a NOTUS

Obr. 11a BOREAS Obr. 11b NOTUS

Doba do první středně těžké nebo těžké exacerbace CHOPN byla delší u pacientů používajících dupilumab ve srovnání s placebem ve studiích BOREAS (HR: 0,803; 95% CI: 0,658; 0,980) a NOTUS (HR: 0,71; 95% CI: 0,57; 0,889).

V analýze podskupin pacientů s vyšší výchozí hodnotou FENO (≥20 ppb) ve studii BOREAS (n=383) léčba dupilumabem statisticky významně snížila roční míru středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN ve srovnání s placebem (poměr výskytu: 0,625; 95% CI: 0,45; 0,869; p=0,005). Ve studii NOTUS prokázala léčba dupilumabem nominálně významné snížení roční míry středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN v podskupině pacientů s vyšší výchozí hodnotou FENO (≥20 ppb) (n=355) ve srovnání s placebem (poměr výskytu: 0,471; 95% CI: 0,328; 0,675; p <0,0001).

Snížení roční míry středně těžkých nebo těžkých exacerbací bylo pozorováno ve všech předdefinovaných podskupinách, včetně věku, pohlaví, rasy, kouření, počtu eozinofilů v krvi, počtu exacerbací v předchozím roce (≤2, 3 a ≥4), vysoké dávky IKS na počátku léčby a výchozího procenta předpokládané hodnoty FEV1 po použití bronchodilatancia (<50 %, ≥50 %). U pacientů s emfyzémem bylo snížení výskytu středně těžkých nebo těžkých exacerbací konzistentní s celkovou populací.

Funkce plic

V obou studiích bylo u dupilumabu prokázáno statisticky významné zlepšení FEV1 před použitím bronchodilatancia ve 12. a 52. týdnu ve srovnání s placebem, byl-li přidán k základní udržovací léčbě (viz tabulka 34). Větší zlepšení funkce plic (LS průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1 před použitím bronchodilatancia) bylo pozorováno u pacientů léčených dupilumabem ve srovnání s placebem již ve 2. týdnu (BOREAS) (první hodnocení) a ve 4. týdnu (NOTUS) a přetrvávalo i v

52. týdnu (viz obrázky 12a a 12b).

Ve studii BOREAS bylo pozorováno rychlé zlepšení FEV1 po použití bronchodilatancia, poměru FEV1/FVC po použití bronchodilatancia a hodnoty FVC před použitím bronchodilatancia při léčbě dupilumabem ve srovnání s placebem již ve 2. týdnu (první hodnocení) a přetrvávalo až do 52. týdne. Ve studii NOTUS byla při léčbě dupilumabem ve srovnání s placebem pozorována rychlá zlepšení hodnoty FEV1 po použití bronchodilatancia a poměru FEV1/FVC po použití bronchodilatancia pozorována již v 8. a 2. týdnu a přetrvávala až do 52. týdne.

Tabulka 34: Průměrná změna cílových parametrů funkce plic oproti cílovým hodnotám ve

studiích BOREAS a NOTUS

LS = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu;

FVC = usilovná vitální kapacita

a hodnota p <0,0001; b hodnota p=0,0003 (všechny statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu)

c nominální hodnota p=0,0010; d nominální hodnota p=0,0016; e nominální hodnota p=0,0103

f hodnota p=0,0001, g hodnota p=0,0182 (všechny statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu)

h nominální hodnota p=0,0042; i nominální hodnota p=0,0020; j nominální hodnota p=0,0327

^k Výsledky účinnosti pro průměrnou změnu oproti výchozím hodnotám FEV1 před použitím bronchodilatancia v

52. týdnu jsou uvedeny u 721 z 935 pacientů, kteří dokončili 52týdenní období léčby nebo ukončili studii v době analýzy údajů.

Obrázek 12: Průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1 (l) před použitím bronchodilatancia v

průběhu času ve studiích BOREAS a NOTUS^a

Obr. 12a BOREAS Obr. 12b NOTUS

^a Výsledky účinnosti pro průměrnou změnu z výchozí hodnoty FEV1 před použitím bronchodilatancia v průběhu času jsou prezentovány u 721 z 935 pacientů, kteří dokončili 52týdenní období léčby nebo ukončili studii v době analýzy údajů.

V analýze podskupin pacientů s vyšší výchozí hodnotou FENO (≥20 ppb) ve studii BOREAS (n=383) léčba dupilumabem statisticky významně zlepšila hodnotu FEV1 před použitím bronchodilatancia oproti výchozímu stavu ve 12. týdnu (LS průměrná změna: 0,232 dupilumabu vs 0,108 placeba; LS průměrný rozdíl: 0,124 [95% CI: 0,045; 0,203]; p=0,002) a v 52. týdnu (LS průměrná změna: 0,247

dupilumabu vs 0,120 placeba; LS průměrný rozdíl: 0,127 [95% CI: 0,042; 0,212]; p=0,003) ve srovnání s placebem. Ve studii NOTUS bylo v podskupině pacientů s vyšší výchozí hodnotou FENO (≥20 ppb) pozorováno ve 12. týdnu statisticky významné zlepšení oproti výchozímu stavu (n=355; LS průměrná změna: 0,221 dupilumabu vs 0,081 placeba; LS průměrný rozdíl: 0,141 [95% CI: 0,058; 0,223]; p=0,001). Léčba dupilumabem zlepšila hodnotu FEV1 před použitím bronchodilatancia v

52. týdnu v podskupině pacientů s vyšší výchozí hodnotou FENO (≥20 ppb) ve srovnání s placebem ve studii NOTUS (n=264; LS průměrná změna: 0,176 dupilumabu vs 0,095 placeba; LS průměrný rozdíl: 0,081 [95% CI: -0,019; 0,181]), avšak nedosáhla statistické významnosti.

Zlepšení funkce plic měřené pomocí hodnoty FEV1 před použitím bronchodilatancia bylo pozorováno ve všech předem definovaných podskupinách, včetně věku, pohlaví, rasy, kouření, počtu eozinofilů v krvi, počtu exacerbací v předchozím roce (≤2, 3 a ≥4), vysoké dávky IKS na začátku léčby a výchozího procenta predikované hodnoty FEV1 (<50 %, ≥50 %) po použití bronchodilatancia. U pacientů s emfyzémem bylo zlepšení funkce plic měřené pomocí hodnoty FEV1 před použitím bronchodilatancia konzistentní s celkovou populací.

Kvalita života související se zdravím

Ve studii BOREAS bylo pozorováno statisticky významné zlepšení celkového skóre SGRQ u pacientů léčených dupilumabem ve srovnání s placebem (LS průměrná změna: -9,73 dupilumabu vs. -6,37 placeba; LS průměrný rozdíl: -3,36 [95% CI: -5,46; -1,27]; p=0,0017). Ve studii NOTUS dupilumab nominálně zlepšil celkové skóre SGRQ v 52. týdnu ve srovnání s placebem (LS průměrná změna:

-9,82 dupilumabu vs. -6,44 placeba; LS průměrný rozdíl: -3,37; 95% CI: -5,81; -0,93]; p=0,007).

Pacienti s hodnou FEV1 po použití bronchodilatancia <30 % nebo >70 %.

Pacienti s hodnotu FEV1 po použití bronchodilatancia <30 % nebo >70 % při screeningu byli ze studií BOREAS a NOTUS vyloučeni. U pacientů s výchozí hodnotou FEV1 po použití bronchodilatancia

<30 % nebo >70 % jsou k dispozici jen velmi omezené údaje.

Klinická účinnost u chronické spontánní urtikarie (CSU)

Program zaměřený na vývoj chronické spontánní urtikarie (CSU) zahrnoval tři randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované, 24týdenní léčebné studie s paralelními skupinami (studie CUPID A, studie CUPID B a studie CUPID C). Ve všech klinických studiích byl u pacientů s chronickou spontánní urtikarií (CSU) dupilumab používán v kombinaci s H1-antihistaminiky.

Účinnost dupilumabu u pacientů s CSU je podpořena studiemi CUPID A a C, do kterých byli zařazeni dospělí a pediatričtí pacienti (ve věku od 6 do 17 let), kteří byli symptomatičtí navzdory užívání H1-antihistaminik a dosud nebyli léčeni anti-IgE terapiemi. Bezpečnost dupilumabu u pacientů s CSU je podpořena studiemi CUPID A, B a C. Ve studiích CUPID dostávali pacienti ve skupině s dupilumabem subkutánní injekce dupilumabu v dávce 600 mg v den 1, následované dávkou 300 mg každý druhý týden (Q2W). Dospívající pacienti s tělesnou hmotností <60 kg dostávali dupilumab

v dávce 400 mg v den 1, následované dávkou 200 mg každý druhý týden (Q2W).

Studie CUPID A a C

Studie CUPID A a C hodnotila účinnost dupilumabu u účastníků s CSU, kteří byli symptomatičtí navzdory užívání H1-antihistaminik a nebyli dosud léčeni anti-IgE terapií. Do těchto studií bylo zařazeno 289 pacientů ve věku od 6 let, kteří byli randomizováni k podávání dupilumabu každé dva týdny (n=144) nebo placeba (n=145) v kombinaci se základní terapií antihistaminiky.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna skóre aktivity urtikarie oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (UAS7) ve 24. týdnu. Závažnost onemocnění byla měřena pomocí týdenního skóre aktivity urtikarie (UAS7, rozmezí 0–42), které je součtem týdenního skóre závažnosti svědění (ISS7, rozmezí 0–21) a týdenního skóre závažnosti výsevu (HSS7, rozmezí 0–21).

Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna skóre závažnosti svědění oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (ISS7) ve 24. týdnu. Skóre ISS7 bylo definováno jako součet denních skóre závažnosti svědění (ISS) zaznamenaných ve stejnou denní dobu během 7denního období v rozmezí od 0 do 21. Mezi další sekundární cílové parametry patřila změna skóre závažnosti výsevu oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (HSS7) ve 24. týdnu a podíl pacientů, kteří dosáhli UAS7 ≤6 a UAS7=0 ve 24. týdnu.

Demografické a výchozí charakteristiky studií CUPID A a C jsou uvedeny níže v tabulce 35.

Tabulka 35: Demografické údaje a výchozí charakteristiky studií CUPID A a C

Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CUPID A a C jsou uvedeny v tabulce 36.

Tabulka 36: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CUPID A a C

a Uvedené hodnoty představují LS průměrnou změnu oproti výchozím hodnotám (SE) pro kontinuální

proměnné a počet a procento respondérů pro binární proměnné.

b Rozdíl je LS průměrný rozdíl pro kontinuální proměnné a poměr šancí pro binární proměnné. Léčba dupilumabem vedla ke zlepšení UAS7 v průběhu 24týdenního léčebného období (obrázek 13).

Obrázek 13: LS průměrná změna UAS7 oproti výchozím hodnotám do 24. týdne u populace ITT ve studiích CUPID A a CUPID C

Obr. 13a. Studie A Obr. 13b. Studie C

Podobné zlepšení skóre HSS7 a ISS7 bylo pozorováno během 24 týdnů.

Pediatrická populace

Atopická dermatitida

Bezpečnost a účinnost dupilumabu byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců a starších s atopickou dermatitidou. Použití dupilumabu v této věkové skupině je podpořeno výsledky studie AD-1526, která zahrnovala 251 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně

těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, studie AD-1652, která zahrnovala 367 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 11 let s těžkou atopickou dermatitidou a studie AD-1539, která zahrnovala 162 pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (z nichž 125 mělo těžkou atopickou dermatitidu). Dlouhodobé použití je podpořeno výsledky studie AD-1434, která zahrnovala 823 pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let, z toho bylo 275 dospívajících, 368 dětí ve věku od 6 do 11 let a 180 dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let. Bezpečnost a účinnost byly obecně konzistentní u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let, ve věku od 6 do 11 let, dospívajících (ve věku od 12 do 17 let) a dospělých pacientů s atopickou dermatitidou (viz bod 4.8).

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů ve věku <6 měsíců s atopickou dermatitidou nebyly stanoveny.

Astma

Do studie QUEST bylo celkem zařazeno 107 dospívajících ve věku od 12 do 17 let se středně těžkým až těžkým astmatem, kteří dostávali dupilumab v dávce 200 mg (n=21) nebo 300 mg (n=18) [nebo placebo odpovídající dávce 200 mg (n=34) nebo 300 mg (n=34)] každý druhý týden. U dospívajících i dospělých pacientů byla sledována účinnost z hlediska exacerbací těžkého astmatu a funkce plic. V dávce 200 mg a 300 mg každý druhý týden bylo pozorováno významné zlepšení FEV1 (průměrná změna LS oproti výchozím hodnotám ve 12. týdnu) (0,36 l resp. 0,27 l). U dávky 200 mg každý druhý týden došlo u pacientů ke snížení výskytu těžkých exacerbací, které bylo konzistentní s dospělými.

Bezpečnostní profil u dospívajících byl obecně podobný jako u dospělých.

Do otevřené dlouhodobé studie (TRAVERSE) bylo zařazeno celkem 89 dospívajících ve věku od 12 do 17 let se středně těžkým až těžkým astmatem. V této studii byla měřena účinnost jako sekundární cílový parametr, který byl podobný výsledkům pozorovaným v pivotních studiích a přetrvával po dobu až 96 týdnů.

Do studie VOYAGE, která hodnotila dávky 100 mg Q2W a 200 mg Q2W, bylo zařazeno celkem

408 dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem. Účinnost dupilumabu 300 mg Q4W u dětí ve věku od 6 do 11 let je extrapolována z účinnosti dávky 100 mg a 200 mg Q2W ve studii VOYAGE a 200 mg a 300 mg Q2W u dospělých a dospívajících (QUEST). Pacienti, kteří dokončili období léčby ve studii VOYAGE, se mohli zúčastnit otevřené rozšířené studie (EXCURSION). Osmnáct pacientů (≥15 kg až <30 kg) z 365 pacientů bylo v této studii exponováno dávce 300 mg Q4W a bezpečnostní profil byl podobný jako ve studii VOYAGE. Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů ve věku <6 let s astmatem nebyly stanoveny.

Eozinofilní ezofagitida

Bezpečnost a účinnost dupilumabu při léčbě EoE byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 17 let. Použití dupilumabu u této populace je podpořeno adekvátními a dobře kontrolovanými studiemi a dalšími farmakokinetickými údaji. Celkem 72 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let dostávalo dupilumab 300 mg QW nebo placebo po dobu 24 týdnů (TREET část A a B). Z toho bylo 37 pacientů léčených dupilumabem v částech A a B; 34 pokračovalo v léčbě 300 mg QW po dobu dalších 28 týdnů (část C studie TREET). Celkem 71 pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 11 let dostávalo dupilumab 100 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q2W nebo placebo po dobu 16 týdnů (EoE KIDS část A). Z toho bylo 37 pacientů léčených dupilumabem v části A, z nichž všichni pokračovali v léčbě těmito dávkami dupilumabu dalších 36 týdnů (EoE KIDS část B). Použití dupilumabu 300 mg QW u pacientů ve věku od 1 roku do 11 let s EoE s tělesnou hmotností ≥40 kg podporuje také populační farmakokinetická analýza. [viz bod 5.1]. Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dospělých a pediatrických pacientů byly podobné [viz bod 4.8 a bod 5.1].

Chronická spontánní urtikarie

Bezpečnost a účinnost dupilumabu při léčbě CSU byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku

od 2 do 17 let.

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let s CSU nebyly stanoveny (viz bod 4.2).

Do studií CUPID A, B a C bylo zařazeno celkem 12 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s CSU, kteří dostávali dupilumab 200 mg Q2W (30 kg až <60 kg), 300 mg Q2W (≥60 kg) nebo placebo. Účinnost dupilumabu v léčbě CSU u dospívajících pacientů je založena na extrapolaci

účinnosti u dospělých s tímto onemocněním. Doporučené dávkování u dospívajících pacientů je založeno na tělesné hmotnosti.

Do studií CUPID (studie A a C) a PKM16982 bylo zařazeno celkem 20 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 11 let s CSU; 18 dětí dostávalo dupilumab [200 mg Q4W (5 kg až <15 kg), 300 mg Q4W (15 kg až <30 kg) nebo 200 mg Q2W (30 kg až <60 kg)] a 2 děti dostávaly placebo. Účinnost dupilumabu při léčbě CSU u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 11 let je založena na extrapolaci účinnosti u dospělých s tímto onemocněním. Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je založeno na tělesné hmotnosti.

Účinnost dupilumabu při léčbě CSU u dětí ve věku od 2 do 11 let je dále podpořena studií PKM16982, do které bylo zařazeno 15 pacientů, kteří dostávali 200 mg Q4W (n=1), 300 mg Q4W (n=6) nebo

200 mg Q2W (n=8).

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Dupixent u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 Pediatrická populace). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s dupilumabem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě nosní polypózy, prurigo nodularis, chronické obstrukční plicní nemoci a bulózního pemfigoidu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetika dupilumabu je u pacientů s atopickou dermatitidou, astmatem, CRSwNP, PN, EoE, CHOPN a CSU podobná.

Absorpce

Po podání jednorázové subkutánní (s. c.) dávky 75-600 mg dupilumabu dospělým pacientům činil medián doby do dosažení maximální sérové koncentrace (tmax) 3 až 7 dní. Absolutní biologická dostupnost dupilumabu po s. c. podání je u pacientů s AD, astmatem, CRSwNP, EoE, CHOPN a CSU podobná a pohybuje se v rozmezí 61 až 64 %, jak bylo stanoveno analýzou populační farmakokinetiky (PK).

Koncentrace v ustáleném stavu bylo dosaženo do 16 týdnů po podání zahajovací dávky 600 mg a dávky 300 mg každé 2 týdny nebo dávky 300 mg každé 2 týdny bez úvodní dávky. V rámci klinických hodnocení se průměrná minimální koncentrace ±SD v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 55,3±34,3 μg/ml do 81,5±43,9 μg/ml při dávce 300 mg podávané Q2W, od 172±76,6 μg/ml do 195±71,7 μg/ml při dávce 300 mg podávané týdně a od 29,2±18,7 μg/ml do 36,5±22,2 μg/ml při dávce 200 mg podávané Q2W.

Distribuce

Distribuční objem dupilumabu stanovený pomocí populační PK analýzy činí přibližně 4,6 l, což naznačuje, že dupilumab je distribuován primárně do cévního systému.

Biotransformace

Specifické metabolické studie nebyly provedeny, protože dupilumab je protein. Očekává se, že se

dupilumab rozloží na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny. Eliminace

Eliminace dupilumabu je zprostředkována paralelními lineárními a nelineárními drahami. Při vyšších koncentracích probíhá eliminace dupilumabu primárně přes nesaturovatelnou proteolytickou dráhu, zatímco při nižších koncentracích převládá nelineární saturovatelná eliminace zprostředkovaná cílovým místem (target-mediated) IL-4Rα. Po poslední dávce 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W nebo 200 mg Q4W dupilumabu v ustáleném stavu se medián doby poklesu pod

dolní hranici detekce, stanovený pomocí populační PK analýzy, pohyboval v rozmezí od 9–13 týdnů u dospělých a dospívajících a byl přibližně 1,5krát až 2,5krát delší u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 11 let a u pediatrických pacientů mladších 6 let, v uvedeném pořadí.

Linearita/nelinearita

Vzhledem k nelineární clearance se expozice dupilumabu, měřená podle plochy pod křivkou

koncentrace-čas, zvyšuje více než proporcionálně po jednorázových s. c. dávkách od 75 do 600 mg.

Zvláštní populace

Pohlaví

Nebyla zjištěna souvislost mezi pohlavím a jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou

expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy.

Starší pacienti

Z celkového počtu 1 539 pacientů s atopickou dermatitidou, včetně pacientů s atopickou dermatitidou na rukou a nohou, kteří byli exponováni dupilumabu ve studii fáze 2 pro stanovení rozsahu dávek nebo v placebem kontrolovaných studiích fáze 3, bylo celkem 71 pacientů starších 65 let. Ačkoli nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u starších a mladších dospělých pacientů

s atopickou dermatitidou, počet pacientů ve věku 65 let a starších není dostatečný k určení, zda starší pacienti odpovídají odlišně od mladších pacientů.

Nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy. V této analýze však bylo zařazeno pouze 61 pacientů starších 65 let.

Z 1 977 pacientů s astmatem, kteří byli exponováni dupilumabu, bylo celkem 240 pacientů ve věku 65 let a starších a 39 pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost u této věkové skupiny byla podobná jako u celkové populace ve studii.

Pouze 79 pacientů starších 65 let s CRSwNP bylo exponováno dupilumabu, z nichž 11 bylo ve věku 75 let a starších.

Ze 152 pacientů s PN, kteří byli exponováni dupilumabu, bylo celkem 37 pacientů ve věku 65 let a starších. Celkem 8 pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost u těchto věkových skupin byla podobná jako u celkové populace ve studii.

Pouze 2 pacienti starší 65 let s EoE byli exponováni dupilumabu.

Z 938 pacientů s CHOPN, kteří byli exponováni dupilumabu, bylo celkem 551 pacientů ve věku 65 let a starších, včetně 116 pacientů ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost u této věkové skupiny byly podobné jako u celkové populace ve studii.

Ze 198 pacientů s CSU, kteří byli léčeni dupilumabem, bylo celkem 30 pacientů ve věku 65 let a starších, včetně 7 pacientů ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost v této věkové skupině byly podobné jako u celkové populace ve studii.

Rasa

Nebyla zjištěna souvislost mezi rasou a jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou

expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy.

Porucha funkce jater

Dupilumab je monoklonální protilátka, proto se neočekává významná hepatální eliminace. Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dupilumabu.

Porucha funkce ledvin

Dupilumab je monoklonální protilátka, proto se neočekává významná renální eliminace. Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dupilumabu. Populační PK analýza neidentifikovala lehkou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin jako klinicky významný vliv na systémovou expozici dupilumabu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen velmi omezené údaje.

Tělesná hmotnost

Minimální koncentrace dupilumabu byly nižší u subjektů s vyšší tělesnou hmotností, a to bez významného vlivu na účinnost. V klinických studiích s CRSwNP bylo exponováno dupilumabu pouze 6 pacientů s tělesnou hmotností ≥130 kg.

Pediatrická populace Atopická dermatitida

Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk vliv na clearance dupilumabu u dospělých

a u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let. U pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se clearance zvyšuje s věkem, ale odpovídá doporučenému dávkování.

Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (věk <6 měsíců) nebo tělesnou hmotností

<5 kg s atopickou dermatitidou nebyla studována.

U dospívajících ve věku od 12 do 17 let s atopickou dermatitidou, kteří dostávali buď 200 mg (<60 kg) nebo 300 mg (≥60 kg) každý druhý týden, dosahovala průměrná minimální koncentrace dupilumabu ±SD v ustáleném stavu 54,5±27,0 μg/ml.

U dětí ve věku od 6 do 11 let s atopickou dermatitidou, které ve studii AD-1652 dostávaly 300 mg (≥15 kg) každé čtyři týdny (Q4W), se průměrná ± SD minimální koncentrace v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 76,3±37,2 μg/ml. V 16. týdnu ve studii AD-1434 u dětí ve věku od 6 do 11 let, u kterých bylo podávání zahájeno dávkou 300 mg (≥15 kg) každé čtyři týdny (Q4W) a jejichž dávka byla zvýšena na 200 mg (≥15 až <60 kg) nebo 300 mg (≥60 kg) každý druhý týden (Q2W), se průměrná ±SD minimální koncentrace v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 108±53,8 μg /ml.

U dětí ve věku od 6 do 11 let, které dostávaly 300 mg Q4W, vyvolávají počáteční dávky 300 mg v den 1 a v den 15 podobnou expozici v ustáleném stavu jako úvodní dávka 600 mg v den 1, na základě farmakokinetických simulací.

U dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let s atopickou dermatitidou, které dostávaly buď 300 mg každé čtyři týdny (Q4W) (≥15 až <30 kg) nebo 200 mg (≥5 až <15 kg) se průměrná ± SD minimální koncentrace v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 110±42,8 μg/ml resp. od 109±50,8 μg/ml.

Astma

Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (ve věku <6 let) s astmatem nebyla studována.

Do studie QUEST bylo zařazeno celkem 107 dospívajících ve věku od 12 do 17 let. Průměrná minimální koncentrace dupilumabu ±SD v ustáleném stavu dosahovala 107±51,6 μg/ml, resp. 46,7±26,9 μg/ml při dávce 300 mg, resp. 200 mg podávané každý druhý týden. U dospívajících pacientů nebyl po korekci na tělesnou hmotnost pozorován žádný rozdíl ve farmakokinetice související s věkem.

Ve studii VOYAGE byla farmakokinetika dupilumabu zkoumána u 270 pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem po subkutánním podání buď 100 mg Q2W (u 91 dětí s tělesnou hmotností <30 kg) nebo 200 mg Q2W (u 179 dětí s tělesnou hmotností ≥30 kg). Distribuční objem dupilumabu stanovený pomocí populační PK analýzy činí přibližně 3,7 l. Koncentrace v ustáleném stavu bylo dosaženo do týdne 12. Průměrná ± SD minimální koncentrace v ustáleném stavu se pohybovala v rozmezí od 58,4±28,0 μg/ml resp. od 85,1±44,9 μg/ml. Simulace subkutánní dávky 300 mg Q4W u dětí ve věku od 6 do 11 let s tělesnou hmotností ≥15 kg až <30 kg a ≥30 kg až <60 kg vedla k předpokládaným minimálním koncentracím v ustáleném stavu podobným jako pozorované minimální koncentrace u 200 mg Q2W (≥30 kg) resp. 100 mg Q2W (<30 kg). Simulace subkutánní dávky 300 mg Q4W u dětí

ve věku od 6 do 11 let s tělesnou hmotností ≥15 kg až <60 kg navíc vedla k předpokládaným minimálním koncentracím v ustáleném stavu podobným těm, které byly prokázány jako účinné u dospělých a dospívajících. Po poslední dávce v ustáleném stavu činil medián doby poklesu koncentrací dupilumabu pod dolní hranici detekce, stanovený pomocí populační PK analýzy, 14–18 týdnů pro režim 100 mg Q2W, 200 mg Q2W nebo 300 mg Q4W.

CRSwNP

CRSwNP se u dětí běžně nevyskytuje. Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (věk

< 18 let) s CRSwNP nebyla studována.

PN

Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (věk <18 let) s PN nebyla studována.

Eozinofilní ezofagitida

Do studie TREET část A a B bylo zařazeno celkem 35 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s eozinofilní ezofagitidou s tělesnou hmotností ≥40 kg, kteří dostávali dávku 300 mg každý týden (QW). Průměrná ± SD minimální koncentrace dupilumabu v ustáleném stavu se pohybovala v rozmezí 227 ± 95,3 μg/ml.

V klinické studii (EoE KIDS Part A) byla farmakokinetika dupilumabu zkoumána u 36 dětí ve věku od 1 roku do 11 let s EoE, které dostávaly dupilumab [≥5 až <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 až <30 kg (200 mg Q2W) a ≥30 až <60 kg (300 mg Q2W)], průměrná ± SD minimální koncentrace dupilumabu v ustáleném stavu se pohybovala v rozmezí 163 ± 60,8 μg/ml.

Simulace u pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 11 let byly provedeny s populačním farmakokinetickým modelem k predikci minimálních koncentrací dupilumabu v ustáleném stavu takto: ≥15 až <30 kg při podávání 200 mg Q2W (170±78 μg /ml); ≥30 až <40 kg při podávání 300 mg Q2W (158±63 μg /ml) nebo ≥40 kg při podávání 300 mg QW (276±99 μg /ml). Minimální koncentrace v ustáleném stavu byly rovněž simulovány u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let a u pacientů o tělesnou hmotnosti ≥30 až <40 kg, kteří dostávali 300 mg Q2W (159±61 μg /ml).

CHOPN

CHOPN se u dětí běžně nevyskytuje. Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (věk <18 let) s CHOPN nebyla studována.

CSU

Použití dupilumabu 200 mg Q4W, 300 mg Q4W nebo 200 mg Q2W u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 11 let s CSU s tělesnou hmotností <60 kg je podpořeno populační farmakokinetickou analýzou.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů (<2 let) s CSU nebyla stanovena.

Do studií CUPID A, B a C bylo zařazeno celkem 12 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s CSU. Pozorované minimální koncentrace v ustáleném stavu u 5 dospívajících pacientů s CSU, kteří dostávali dupilumab v dávce 300 mg každé 2 týdny nebo v dávce 200 mg každé 2 týdny po dobu

24 týdnů, se pohybovaly v rozmezí individuálních minimálních koncentrací v ustáleném stavu u dospělých pacientů s CSU, kteří dostávali dupilumab v dávce 300 mg každé 2 týdny po dobu 24 týdnů.

Do studií PKM16982 a CUPID (studie A a C) bylo zařazeno celkem 20 dětí ve věku od 2 do 11 let s CSU. V týdnu 24 byla u 18 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 11 let s CSU, kteří dostávali dupilumab 200 mg Q4W, 300 mg Q4W nebo 200 mg Q2W, pozorována průměrná ±SD minimální koncentrace v ustáleném stavu v rozmezí od 91,1±39,4 µg/ml.

Arginin-hydrochlorid Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80 (E 433)

Trihydrát natrium-acetátu Ledová kyselina octová (E 260) Sacharosa

Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

3 roky

V případě potřeby lze předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero vyjmout z chladničky a uchovávat v balení po dobu až 14 dnů při pokojové teplotě až do 25 °C a současně chránit před světlem. Datum vyjmutí z chladničky má být zapsáno na vyhrazeném místě na vnější krabičce.

Balení musí být zlikvidováno, pokud bylo ponecháno mimo chladničku déle než 14 dní nebo pokud

uplynula doba použitelnosti.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce z čirého silikonizovaného skla třídy I s ochranným krytem jehly, opatřené vsazenou tenkostěnnou jehlou z nerezové oceli o velikosti 27 gauge 12,7 mm.

Velikost balení:

• 1 předplněná injekční stříkačka

• 2 předplněné injekční stříkačky

• Vícečetné balení obsahující 6 předplněných injekčních stříkaček (3 balení po 2)

  Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru

  2 ml roztoku v injekční stříkačce z čirého silikonizovaného skla třídy I v předplněném peru, opatřeným vsazenou tenkostěnnou jehlou z nerezové oceli o velikosti 27 gauge 12,7 mm.

  K dispozici je buď předplněné pero s kulatým víčkem a oválným kontrolním okénkem orámovaným šipkou nebo se čtvercovým víčkem s vroubky a oválným kontrolním okénkem bez šipky.

  Velikost balení:

• 1 předplněné pero

• 2 předplněná pera

• 6 předplněných per

• Vícečetné balení obsahující 6 předplněných per (2 balení po 3) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Úplný návod k podání přípravku Dupixent v předplněné injekční stříkačce nebo v předplněném peru je uveden na konci příbalové informace.

Roztok má být čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý. Pokud je roztok zakalený, má změněnou barvu nebo obsahuje viditelné částice, nemá se použít.

Po vyjmutí 300mg předplněné injekční stříkačky nebo předplněného pera z chladničky je třeba předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero vytemperovat na teplotu do 25 °C ponecháním při pokojové teplotě po dobu 45 minut před podáním přípravku Dupixent.

Předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero nesmí být vystaveny teplu nebo přímému slunečnímu záření a nesmí se protřepávat.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Po použití vložte předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero do nádoby (kontejneru), kterou nelze propíchnout, a zlikvidujte v souladu s místními předpisy. Tato nádoba se nesmí recyklovat.