ZINPLAVA 25MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ZINPLAVA 25MG/ML
Dávkování
Přípravek ZINPLAVA se musí podávat v průběhu antibakteriální léčby CDI (viz body 4.4 a 5.1).
Dospělí a pediatričtí pacienti ve věku 1 rok a starší
Přípravek ZINPLAVA se má podat jako jedna intravenózní infuze v dávce 10 mg/kg (viz níže a
bod 6.6).
Zkušenosti s podáním přípravku ZINPLAVA pacientům jsou omezené na jednu epizodu CDI a jedno podání (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není úprava dávkování nutná (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávkování nutná (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není úprava dávkování nutná (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití bezlotoxumabu u dětí mladších 1 roku pro indikaci prevence CDI.
Způsob podání
-
Naředěný infuzní roztok se podává intravenózně po dobu 60 minut za použití sterilního, nepyrogenního in-line nebo add-on filtru s nízkou vazbou proteinů o velikosti pórů
0,2 mikrometru až 5 mikrometrů. Přípravek ZINPLAVA se nemá podávat jako intravenózní bolus.
-
Naředěný roztok lze infundovat centrální kanylou nebo periferním katetrem.
-
Přípravek ZINPLAVA se nesmí podávat současně s dalšími léčivými přípravky jednou infuzní kanylou.
Návod k naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Přípravek ZINPLAVA neléčí CDI a nemá žádný vliv na probíhající epizodu CDI. Přípravek ZINPLAVA se má podat během antibakteriální léčby CDI. O účinnosti přípravku ZINPLAVA, je-li podán po počátečních 10 až 14 dnech antibakteriální léčby CDI, nejsou žádné údaje.
Přípravek ZINPLAVA se nemá podávat jako intravenózní injekce nebo bolus.
S opakovaným podáním přípravku ZINPLAVA pacientům s CDI nejsou žádné zkušenosti.
V klinických studiích dostávali pacienti s CDI pouze jedinou dávku přípravku ZINPLAVA (viz
bod 5.1).
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje až 182,8 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 9,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí s jinými léčivými přípravky. Terapeutické monoklonální protilátky obvykle nemají signifikantní potenciál k lékovým interakcím, protože přímo neovlivňují enzymy cytochromu P450 a nejsou substráty hepatických nebo renálních transportérů.
Lékové interakce zprostředkované bezlotoxumabem jsou nepravděpodobné, protože cílem
bezlotoxumabu je exogenní toxin.
Souběžně s přípravkem ZINPLAVA byla podávána standardní perorální antibakteriální léčba (SoC) na
CDI.
Těhotenství
Údaje o podávání bezlotoxumabu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek ZINPLAVA lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu bezlotoxumabem.
Kojení
Není známo, zda se bezlotoxumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Jelikož se monoklonální protilátky mohou vylučovat do mateřského mléka, je nutno rozhodnout na základě prospěšnosti přípravku ZINPLAVA pro matku, zda přerušit kojení nebo nepodávat přípravek ZINPLAVA.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o možném vlivu bezlotoxumabu na fertilitu. Studie fertility
na zvířatech nebyly provedeny. Ve studiích tkáňové zkřížené reaktivity nebyla zjištěna žádná vazba bezlotoxumabu na reprodukční tkáň a ve studiích toxicity opakovaných dávek na myších nebyly zjištěny žádné významné účinky na samčí ani samičí reprodukční orgány (viz bod 5.3).
Bezlotoxumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil přípravku ZINPLAVA byl hodnocen ve dvou klinických studiích fáze 3
u dospělých. Nejčastějšími nežádoucími účinky po léčbě přípravkem ZINPLAVA (hlášeny u ≥ 4 % pacientů v průběhu prvních 4 týdnů po infuzi) byly nauzea, průjem, pyrexie a bolest hlavy. Tyto nežádoucí účinky byly s podobnou četností hlášeny u pacientů léčených placebem v porovnání
s pacienty, kteří dostávali přípravek ZINPLAVA.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky hlášené do 4 týdnů po infuzi u pacientů léčených přípravkem ZINPLAVA, které jsou zde uvedeny podle třídy orgánových systémů. Četnosti nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající četnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky přípravku ZINPLAVA| Třída orgánových systémů dleMedDRA | Četnost | Nežádoucí účinek (účinky) |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolest hlavy |
| Gastrointestinální poruchy | Časté | Nauzea, průjem |
| Celkové poruchy a reakce v místěaplikace | Časté | Pyrexie |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Časté | Reakce související s infuzí† |
† Viz Popis vybraných nežádoucích účinků níže.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Závažné nežádoucí účinky
V klinických studiích byly závažné nežádoucí účinky, ke kterým došlo do 12 týdnů po infuzi, hlášeny
u 29 % pacientů léčených přípravkem ZINPLAVA a u 33 % pacientů, kteří dostávali placebo.
Reakce související s infuzí
Celkem 10 % subjektů ve skupině léčené přípravkem ZINPLAVA zaznamenalo v den infuze nebo den poté jeden nebo více nežádoucích účinků souvisejících s infuzí v porovnání s 8 % ve skupině
s placebem. Reakce související s infuzí hlášené u ≥ 0,5 % subjektů, které dostaly přípravek
ZINPLAVA, a s četností vyšší než u placeba byly nauzea (3 %), únava (1 %), pyrexie (1 %),
závrať (1 %), bolest hlavy (2 %), dyspnoe (1 %) a hypertenze (1 %). Z pacientů, kteří měli reakci související s infuzí, většina hlásila reakci s maximální intenzitou mírného (78 %) nebo středního (20 %) stupně, přičemž většina reakcí vymizela do 24 hodin po nástupu.
Nežádoucí účinky související s imunitou
V klinické studii fáze 1 dostaly zdravé subjekty dvě po sobě jdoucí dávky bezlotoxumabu v množství 10 mg/kg s odstupem 12 týdnů. Nežádoucí účinky po druhé dávce nebyly výrazně odlišné od nežádoucích účinků pozorovaných po první dávce, přičemž byly konzistentní s nežádoucími účinky pozorovanými ve dvou hodnoceních fáze 3 (MODIFY I a MODIFY II; viz bod 5.1), v nichž všichni
pacienti dostali jednu dávku. Pediatrická populace
Bezpečnost přípravku ZINPLAVA byla hodnocena v jednom klinickém hodnocení fáze 3 (MODIFY III), ve kterém 107 pediatrických pacientů ve věku 1 až < 18 let (4 pacienti ve věku 1 až
< 2 roky, 33 pacientů ve věku 2 až < 6 let, 26 pacientů ve věku 6 až < 12 let a 44 pacientů ve věku 12 až < 18 let) dostalo jednu dávku 10 mg/kg přípravku ZINPLAVA. Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl shodný s profilem u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
S předávkováním přípravku ZINPLAVA nejsou žádné klinické zkušenosti. V klinických studiích
dostávaly zdravé subjekty dávku až 20 mg/kg, která byla obecně dobře snášena. Při předávkování je nutno pacienty pečlivě sledovat na známky a příznaky nežádoucích účinků a zavést příslušnou symptomatickou léčbu.
Farmakologické vlastnosti - ZINPLAVA 25MG/ML
Farmakoterapeutická skupina: Antiinfektiva pro systémovou aplikaci, antibakteriální monoklonální protilátky. ATC kód: J06BC03
Mechanismus účinku
Bezlotoxumab je lidská monoklonální protilátka proti toxinu, která se s velkou afinitou váže na
toxin B vytvářený bakterií C. difficile a neutralizuje jeho aktivitu. Bezlotoxumab brání rekurenci CDI
tím, že poskytuje zesílenou pasivní imunitu proti toxinu produkovanému při přerůstání perzistentních nebo nově získaných spor bakterie C. difficile.
Farmakodynamické účinky
Mikrobiologie
Aktivita in vitro a in vivo
Epitop toxinu B, na který se váže bezlotoxumab, je u všech známých sekvencí toxinu konzervovaný, i když není identický.
Klinické studie
Účinnost přípravku ZINPLAVA (bezlotoxumab) byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických studiích fáze 3 (MODIFY I a MODIFY II), kde bylo 810 pacientů randomizováno do skupiny léčené bezlotoxumabem a 803 pacientů do skupiny
léčené placebem. 781 pacientů ze skupiny, která dostávala přípravek ZINPLAVA, a 773 pacientů ze
skupiny, která dostávala placebo, dokončilo studie a bylo zařazeno do plně analyzovaného souboru (FAS). Všichni pacienti současně dostávali standardní antibakteriální terapii CDI. Randomizace byla stratifikována podle antibakteriálního léčiva a hospitalizačního statusu (hospitalizovaný versus ambulantní pacient) v okamžiku zařazení do studie. Dospělí pacienti měli potvrzenou diagnózu CDI, která byla definována jako průjem (3 nebo více řídkých stolic, definovaných v Bristolské škále typů stolice jako typy 5 až 7 za 24 nebo méně hodin) a pozitivní test stolice na toxigenní C. difficile ze
vzorku stolice získaného ne déle než 7 dní před zařazením do studie.
Pacienti podstoupili 10denní až 14denní léčbu CDI perorálními antibakteriálními léky (metronidazol, vankomycin nebo fidaxomicin, podle rozhodnutí lékaře). Pacienti léčení perorálním vankomycinem nebo perorálním fidaxomicinem mohli rovněž dostávat i.v. metronidazol.
Před dokončením antibakteriální léčby byla podána jedna infuze přípravku ZINPLAVA nebo placeba a pacienti byli po infuzi 12 týdnů sledováni. Den infuze přípravku ZINPLAVA nebo placeba se ve vztahu k zahájení antibakteriální léčby pohyboval od jednoho dne před zahájením antibakteriální léčby do 14. dne, přičemž medián byl 3 dny antibakteriální léčby.
Výchozí charakteristiky 781 pacientů léčených přípravkem ZINPLAVA a 773 pacientů léčených placebem byly u všech léčených skupin podobné. Medián věku byl 65 let, 85 % byli běloši, 57 % byly ženy a 68 % pacientů bylo hospitalizovaných. Podobný podíl pacientů dostával jako antibakteriální léčbu CDI perorálně podávaný metronidazol (48 %) nebo perorálně podávaný vankomycin (48 %)
a jen 4 % pacientů dostávala fidaxomicin.
Míra rekurence CDI je uvedena v Tabulce 2.
Tabulka 2: Míra rekurence CDI do 12 týdnů po infuzi (MODIFY I a MODIFY II, plně analyzovaný soubor*)| ZINPLAVA s SoC†Procento (n/N) | Placebo s SoC† Procento (n/N) | Upravený rozdíl (95% interval spolehlivosti)‡ | Hodnota p |
| 16,5 (129/781) | 26,6 (206/773) | -10,0 (-14,0; -6,0) | <0,0001 |
| n = počet pacientů v analyzované populaci, kteří splňovali cílové parametry N = počet pacientů zařazených do analyzované populace* plně analyzovaný soubor = podsoubor všech randomizovaných pacientů, kam nebyli zařazeni pacienti, kteří: (i) nedostali infuzi hodnocené medikace, (ii) neměli pozitivní lokální test stolice na toxigenní C. difficile; (iii) nedostávali protokolem definovanou standardní léčbu v okénku 1 dne okolo infuze; (iv) nesplňovali zásady správné klinické praxe† SoC = standardní antibakteriální léčba (Standard of Care antibiotic) (metronidazol nebo vankomycin nebo fidaxomicin)‡ Jednostranná hodnota p založená na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikovaná dle protokolu (MODIFY Ia MODIFY II), standardní antibakteriální léčbě (metronidazol vs. vankomycin vs. fidaxomicin) a statutu hospitalizace (hospitalizovaný versus ambulantní pacient) | |||
V Tabulce 3 jsou výsledky z prospektivně plánované kombinované analýzy dvou hodnoceních fáze 3 uvádějící míry rekurence CDI u předem specifikovaných podskupin pacientů s vysokým rizikem rekurence CDI. Celkem 51 % subjektů bylo ve věku ≥ 65 let, 29 % bylo ve věku ≥ 75 let a 39 % dostávalo jeden nebo více systémových antibakteriálních léků v průběhu 12 týdnů sledování.
Osmadvacet % ze všech pacientů mělo v průběhu šesti měsíců před léčenou epizodou jednu nebo více
epizod CDI (18 % pacientů mělo před léčenou epizodou jednu epizodu, 7 % mělo dvě epizody
a několik pacientů mělo 3 nebo více předchozích epizod). Jedenadvacet % pacientů mělo oslabenou imunitu a 16 % mělo klinicky závažnou CDI. Z 976/1 554 (62 %) pacientů, kteří měli pozitivní výchozí kultivaci stolice na C. difficile, byl u 22 % (217 z 976 pacientů) izolován hypervirulentní kmen (ribotypy 027, 078 nebo 244), většina těchto kmenů (87 %, 189 z 217 kmenů) byla
ribotypu 027.
Tito pacienti měli rizikové faktory, které byly primárně, ale ne výlučně, spojeny s vyšším rizikem rekurence CDI. Data o účinnosti neukazují, že by přípravek ZINPLAVA byl prospěšný u pacientů bez známých rizikových faktorů CDI.
Tabulka 3: Míra rekurence CDI podle podskupin podle rizikových faktorů (MODIFY I a MODIFY II, plně analyzovaný soubor*)| Charakteristika při zařazenído studie | PřípravekZINPLAVAs SoC† Procento (n/N) | Placebo s SoC† Procento (n/N) | Rozdíl (95% interval spolehlivosti)‡ |
| Věk ≥ 65 let | 15,4 (60/390) | 31,4 (127/405) | -16,0 (-21,7; -10,2) |
| Jedna nebo více epizod CDI za posledních 6 měsíců v anamnéze | 25,0 (54/216) | 41,1 (90/219) | -16,1 (-24,7; -7,3) |
| Oslabená imunita§ | 14,6 (26/178) | 27,5 (42/153) | -12,8 (-21,7; -4,1) |
| Závažná CDI¶ | 10,7 (13/122) | 22,4 (28/125) | -11,7 (-21,1; -2,5) |
| Infikovaní hypervirulentním kmenem # | 21,6 (22/102) | 32,2 (37/115) | -10,6 (-22,1; 1,3) |
| Infikovaní ribotypem 027 | 23,6 (21/89) | 34,0 (34/100) | -10,4 (-23,0; 2,6) |
| n = počet pacientů v podskupině, kteří splňovali cílové parametry N = počet pacientů v podskupině* plně analyzovaný soubor = podsoubor všech randomizovaných pacientů, kam nebyli zařazeni pacienti, kteří: (i) nedostali infuzi hodnocené medikace, (ii) neměli pozitivní lokální test stolice na toxigenní C. difficile; (iii) nedostávali protokolem definovanou standardní léčbu v okénku 1 dne okolo infuze† SoC = standardní antibakteriální léčba (Standard of Care antibiotic) (metronidazol nebo vankomycin nebo fidaxomicin)‡ Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody bez stratifikace§ Založeno na zdravotním stavu nebo podané medikaci, jež by mohly vést k imunosupresi¶ Zarovo skóre ≥ 2# Hypervirulentní kmen zahrnoval následující: ribotypy 027, 078 nebo 244 | |||
V klinických studiích byl poměr klinické léčby nastalé epizody CDI v léčebných ramenech
srovnatelný. Pediatrická populace
Přípravek ZINPLAVA byl hodnocen v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném, multicentrickém klinickém hodnocení (MODIFY III) u pediatrických pacientů ve věku 1 až méně než 18 let. Zařazení pacienti měli diagnózu CDI a dostávali SoC (vankomycin,
metronidazol nebo fidaxomicin) pro výchozí CDI. V tomto hodnocení bylo randomizováno a léčeno 143 pacientů, z nichž 107 dostalo jednu infuzi přípravku ZINPLAVA (10 mg/kg) a 36 infuzi placeba. Z těchto randomizovaných pacientů bylo 58 % ve věku 1 až < 12 let, 52 % byli muži, 80 % byli běloši a 7 % mělo multirasový původ. Většina (94 %) pacientů měla jeden nebo více rizikových faktorů
pro recidivu CDI. Nejčastějšími rizikovými faktory byla imunokompromitace (72,7 %) a léčba 1 nebo více systémovými antibakteriálními látkami během léčby CDI při vstupu do studie (62,6 %).
Primárními cíli v této studii bylo posouzení bezpečnosti a farmakokinetiky bezlotoxumabu; účinnost
byla sekundárním cílovým parametrem. Výsledky týkající se farmakokinetiky viz bod 5.2. Po podání jedné infuze bezlotoxumabu nebo placeba bylo procento pacientů v mITT populaci s počáteční klinickou odpovědí, u kterých došlo během 12 týdnů k recidivě CDI a u nichž bylo vysoké riziko
recidivy CDI, 12,1 % (11/91) u bezlotoxumabu a 15,2 % (5/33) u placeba. Imunogenita
Imunogenita přípravku ZINPLAVA byla v hodnoceních MODIFY I, MODIFY II a MODIFY III hodnocena pomocí elektrochemiluminiscenčních (ECL) metod.
Po léčbě přípravkem ZINPLAVA ve studiích MODIFY I a MODIFY II nebyl žádný ze
710 vyhodnotitelných pacientů pozitivně testován na protilátky proti bezlotoxumabu vzniklé během léčby. I když je přípravek ZINPLAVA určen k jednomu podání, byla u 29 zdravých subjektů
hodnocena imunogenita bezlotoxumabu po druhém podání v dávce 10 mg/kg, a to 12 týdnů po první
dávce. Žádné protilátky proti bezlotoxumabu po druhé dávce nebyly zjištěny.
Po léčbě přípravkem ZINPLAVA v hodnocení MODIFY III měli 2 ze 100 hodnotitelných pediatrických pacientů pozitivní test na protilátky proti bezlotoxumabu; ani jeden neměl neutralizační
protilátky.
Ohledně opakovaného podání bezlotoxumabu pacientům s CDI nejsou k dispozici žádné údaje.
Absorpce
Bezlotoxumab se podává intravenózně, a proto je ihned a zcela biologicky dostupný. Po jednom i.v. podání bezlotoxumabu v dávce 10 mg/kg byla u pacientů s CDI geometrická průměrná hodnota (% CV) AUC(0-∞) 53 000 µg*h/ml (40,2 %), geometrická průměrná hodnota Cmax byla 185 µg/ml (20,7 %) a geometrická průměrná hodnota C12 týdnů byla 3,23 µg/ml (120,7 %). Expozice bezlotoxumabu u
zdravých subjektů se v dávkovém rozmezí 0,3 až 20 mg/kg zvyšovaly přibližně úměrně dávce.
Distribuce
Bezlotoxumab má omezenou extravaskulární distribuci. Průměrná hodnota distribučního objemu
bezlotoxumabu byla 7,33 l (CV: 16 %). Biotransformace
Bezlotoxumab se rozkládá procesem degradace proteinů; metabolizace k jeho clearance nepřispívá. Eliminace
Bezlotoxumab se z těla eliminuje převážně degradací proteinu. Průměrná hodnota clearance bezlotoxumabu byla 0,317 l/den (CV: 41 %) a terminální poločas(t½)byl přibližně19 dní (28 %).
Zvláštní populace
Vliv různých proměnných na farmakokinetiku bezlotoxumabu byl hodnocen v populační farmakokinetické analýze. Clearance bezlotoxumabu se zvyšovala se zvyšující se tělesnou hmotností; výsledně rozdíly v expozici jsou odpovídajícím způsobem vyřešeny podáním dávky na základě tělesné
hmotnosti.
Následující faktory neměly na expozici bezlotoxumabu klinicky významný vliv a úprava dávky tak není potřebná: věk (rozmezí 18 až 100 let), pohlaví, rasa, etnický původ, porucha funkce ledvin, porucha funkce jater a přítomnost komorbidit.
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku bezlotoxumabu byl hodnocen u pacientů s mírnou (eGFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m2), středně těžkou (eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m2) nebo těžkou (eGFR 15 až < 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin nebo s terminálním stadiem selhání ledvin
(eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) v porovnání s pacienty vykazujícími normální (eGFR
≥ 90 ml/min/1,73 m2) funkci ledvin. Mezi pacienty s poruchou funkce ledvin a s normální funkcí ledvin nebyly v expozici bezlotoxumabu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bezlotoxumabu byl hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater (definovanou jako přítomnost dvou nebo více z následujících charakteristik: [1] albumin
≤ 3,1 g/dl; [2] ALT ≥ 2x horní hranice normálu; [3] celkový bilirubin ≥ 1,3x horní hranice normálu nebo [4] mírná, středně těžká nebo těžká choroba jater hlášená pomocí Charlsonova indexu komorbidity) v porovnání s pacienty vykazujícími normální funkci jater. Mezi pacienty s poruchou funkce jater a s normální funkcí jater nebyly v expozici bezlotoxumabu zjištěny žádné klinicky
významné rozdíly.
Starší pacienti
Vliv věku na farmakokinetiku bezlotoxumabu byl hodnocen u pacientů ve věku od 18 do 100 let. Mezi staršími pacienty ve věku 65 let a více a pacienty mladšími než 65 let nebyly v expozici bezlotoxumabu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.
Pediatrická populace
Farmakokinetika bezlotoxumabu u pediatrických pacientů ve věku 1 rok a starších (n=91), kterým byla podána jedna intravenózní infuze bezlotoxumabu v dávce 10 mg/kg, je uvedena v tabulce 4. Expozice bezlotoxumabu (AUC0-inf) upediatrických pacientů byla podobná jako u dospělých.
Tabulka 4: Shrnutí farmakokinetiky bezlotoxumabu po podání jedné infuze bezlotoxumabu v dávce 10 mg/kg u pediatrických pacientů| Věková skupina | ||||
| 1 až < 4 roky (n=20) | 4 až < 7 let (n=13) | 7 až < 12 let (n=21) | 12 až < 18 let (n=37) | |
| PK parametr | Geometrický průměr (%CV) | |||
| Cmax (µg/ml) | 112 (37,4 %) | 136 (32,2 %) | 143 (24,0 %) | 155 (28,2 %) |
| AUCinf (µg*h/ml) | 44 500 (33,4 %) | 40 400 (33,7 %) | 43 600 (38,5 %) | 56 100 (30,7 %)† |
| C12 týdnů (µg/ml) | 2,70 (83,2 %)‡ | 1,46 (196,6 %) | 2,45 (88,7 %)‡ | 3,85 (73,0 %)† |
| Terminální poločas (dny) | 18,4 (32,0 %) | 17,6 (36,6 %) | 18,2 (35,3 %) | 21,7 (22,1 %)† |
| Clearance (l/den) | 0,070 (33,2 %) | 0,116 (44,2 %) | 0,171 (45,0 %) | 0,240 (33,7 %)† |
| Distribuční objem (l) | 1,85 (39,1 %) | 2,95 (36,8 %) | 4,51 (27,7 %) | 7,50 (33,3 %)† |
†-n=36; PK parametry kromě Cmax nemohly být stanoveny u jednoho subjektu kvůli neúplnému
profilu koncentrace-čas
‡-n=19; C12 týdnů nebyla určena pro 1 nebo 2 subjekty
Tabulka 5: Shrnutí farmakokinetiky bezlotoxumabu po podání jedné infuze bezlotoxumabu v dávce 10 mg/kg podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů| Skupiny podle tělesné hmotnosti | |||||
| <15 kg (n=14) | 15 až<20 kg (n=13) | 20 až<30 kg (n=17) | 30 až<40 kg (n=13) | ≥40 kg (n=34) | |
| PK parametr | Geometrický průměr (%CV) | ||||
| Cmax (µg/ml) | 123 | 116 | 130 | 144 | 160 |
| (31,5 %) | (49,4 %) | (20,4 %) | (25,8 %) | (26,4 %) | |
| AUCinf | 43 400 | 44 400 | 39 000 | 44 800 | 58 900 |
| (µg*h/ml) | (35,3 %) | (32,5 %) | (41,1 %) | (25,4 %) | (28,0 %)† |
| C (µg/ml) | 2,32 | 2,81 | 1,84 | 2,49 | 3,79 |
| 12 týdnů | (67,8 %)‡ | (92,9 %) | (199,5 %)§ | (80,0 %) | (82,6 %)† |
| Terminální | 17,3 | 20,3 | 17,7 | 20,2 | 20,9 |
| poločas (dny) | (29,7 %) | (26,2 %) | (46,5 %) | (23,4 %) | (24,4 %)† |
| Clearance | 0,063 | 0,093 | 0,146 | 0,191 | 0,250 |
| (l/den) | (29,5 %) | (32,0 %) | (47,0 %) | (23,8 %) | (35,0 %)† |
| Distribuční | 1,57 | 2,72 | 3,72 | 5,56 | 7,51 |
| objem (l) | (31,4 %) | (33,3 %) | (31,2 %) | (21,8 %) | (35,2 %)† |
† n=33; PK parametry kromě Cmax nemohly být stanoveny u jednoho subjektu kvůli neúplnému profilu
koncentrace-čas
‡ n=13; C12 týdnů nebyla určena pro 1 subjekt
§ n=15; C12 týdnů nebyla určena pro 2 subjekty
Neexistuje žádný zjevný vztah mezi expozicí bezlotoxumabu a tělesnou hmotností pro dávkování bezlotoxumabu na základě hmotnosti u pediatrických pacientů. Na základě populační farmakokinetické analýzy u bezlotoxumabu neměly následující faktory žádný klinicky významný vliv na expozici bezlotoxumabu: věk, pohlaví, poškození ledvin a rasa.
Farmaceutické údaje - ZINPLAVA 25MG/ML
Monohydrát kyseliny citronové (E330) Kyselina pentetová
Polysorbát 80 (E433) Chlorid sodný
Dihydrát natrium-citrátu (E331) Voda pro injekci
Hydroxid sodný (E524) (k úpravě pH).
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Neotevřená injekční lahvička: 3 roky.
Infuzní roztok: chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu
24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C nebo 16 hodin při teplotě do 25 °C (pokojové teplotě). Tyto časové
limity zahrnují uchovávání infuzního roztoku v infuzním vaku po dobu trvání infuze.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C nebo 16 hodin při teplotě do 25 °C
(pokojové teplotě).
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku
v papírové krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Ohledně podmínek uchovávání léčivého přípravku po naředění viz bod 6.3.
Injekční lahvička ze skla třídy I obsahující 40 ml nebo 25 ml roztoku, s chlorbutylovou zátkou a
odtrhovacím víčkem.
Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.
Příprava naředěného roztoku
-
Naředěný roztok připravte ihned po vyjmutí injekční lahvičky (injekčních lahviček)
z chlazeného prostředí, popřípadě lze injekční lahvičku (lahvičky) před přípravou naředěného roztoku uchovávat chráněné před světlem při pokojové teplotě po dobu až 24 hodin.
-
Obsah injekční lahvičky před naředěním zkontrolujte na změnu zbarvení a přítomnost pevných částic. Přípravek ZINPLAVA je čirá až mírně opalescentní, bezbarvá až světle žlutá tekutina. Injekční lahvičku nepoužívejte, pokud roztok změnil barvu nebo obsahuje viditelné částice.
-
Injekční lahvičkou netřepejte.
-
Z injekční lahvičky (injekčních lahviček) odeberte na základě pacientovy tělesné hmotnosti (v kg) potřebný objem a přeneste jej do intravenózního vaku obsahujícího buď 0,9% roztok chloridu sodného na injekci nebo 5% roztok dextrózy na injekci, abyste připravil(a) naředěný roztok s konečnou koncentrací v rozmezí od 1 do 10 mg/ml. Naředěný roztok promíchejte
mírným obracením.
-
Injekční lahvičku (lahvičky) a všechen nepoužitý obsah zlikvidujte.
-
Pokud je naředěný roztok vychlazený, nechejte intravenózní vak před použitím ohřát na
pokojovou teplotu.
-
Naředěný roztok chraňte před mrazem.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.