OVALEAP 450IU/0,75ML Injekční roztok

Dospělé ženy

• Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií) u žen, které neodpovídaly na léčbu

  klomifen-citrátem.

• Stimulace tvorby vícečetných folikulů u žen podstupujících superovulaci za účelem asistované reprodukce (ART), např. in vitro fertilizaci (IVF), intra-fallopický přenos gamet a

  intra-fallopický přenos zygot.

• Spolu s luteinizačním hormonem (LH) je přípravek Ovaleap indikován ke stimulaci rozvoje folikulů u žen s vážnou nedostatečností LH a FSH.

  Dospělí muži

• Ovaleap je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

Léčba folitropinem alfa má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility.

Dávkování

Klinické hodnocení folitropinu alfa ukazuje, že jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby mají být stanoveny individuálně pro optimalizaci vývoje folikulů a pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže.

Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)

Folitropin alfa může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen má být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu.

V registračních studiích se běžně používaný režim zahajoval dávkou 75 až 150 IU FSH denně a zvyšoval se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7 či nejlépe 14denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi.

V klinické praxi je obvykle zahajovací dávka stanovena individuálně na základě klinických charakteristik pacientky, jako jsou markery ovariální rezervy, věk a BMI, a případně podle předchozí odpovědi na ovariální stimulaci.

Zahajovací dávka

Zahajovací dávku lze nastavit postupně, a sice (a) nižší než 75 IU denně, pokud se na základě klinického profilu pacientky (věk, BMI, ovariální rezerva) předpokládá nadměrná ovariální odpověď vyjádřená počtem folikulů; nebo (b) pokud se předpokládá nízká ovariální odpověď, lze zvážit dávku vyšší než 75 IU až do maximální dávky 150 IU denně.

Odpověď pacientky je nutné pečlivě monitorovat měřením velikosti a počtu folikulů ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenů.

Úpravy dávky

Pokud pacientka na léčbu adekvátně neodpovídá (nízkou či vysokou ovariální odpovědí), má se pokračování v tomto léčebném cyklu zhodnotit a postupovat podle standardních lékařských postupů. V případě nízké odpovědi nemá denní dávka překročit 225 IU FSH.

Pokud bylo podle posouzení lékařem dosaženo nadměrné ovariální odpovědi, má být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba má být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím.

Finální dozrání folikulů

Po dosažení optimální odpovědi má být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24 až 48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena intrauterinní inseminace.

Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou ART.

V registračních studiích bylo běžně užívaným režimem na superovulaci podání 150 až 225 IU folitropinu alfa denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu.

V klinické praxi je obvykle zahajovací dávka stanovena individuálně na základě klinických charakteristik pacientky, jako jsou markery ovariální rezervy, věk a BMI, a případně podle předchozí odpovědi na ovariální stimulaci.

Zahajovací dávka

Pokud se předpokládá nízká ovariální odpověď, zahajovací dávka může být nastavena postupně až na dávku nepřesahující 450 IU denně. Pokud se naopak předpokládá nadměrná ovariální odpověď, může být zahajovací dávka snížena na dávku nižší než 150 IU.

Odpověď pacientky je nutné dále pečlivě monitorovat měřením velikosti a počtu folikulů ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenů, dokud nebude dosaženo dostatečného vývoje folikulů.

Folitropin alfa lze podávat buď samostatně, nebo k prevenci předčasné luteinizace v kombinaci

s agonistou nebo antagonistou gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH).

Úpravy dávky

Pokud pacientka na léčbu adekvátně neodpovídá (nízkou či vysokou ovariální odpovědí), má se pokračování v tomto léčebném cyklu zhodnotit a postupovat podle standardních lékařských postupů. V případě nízké odpovědi nemá denní dávka překročit 450 IU FSH.

Finální dozrání folikulů

Po dosažení optimální ovariální odpovědi se podá za 24 až 48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů.

Ženy se závažnou nedostatečností LH a FSH.

U žen s nedostatečností LH a FSH je cílem léčby folitropinem alfa spolu s luteinizačním hormonem (LH) podpora vývoje folikulů s následným konečným dozráváním po podání hCG. Folitropin alfa má být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Pokud pacientka trpí amenoreu a má nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli.

Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba má být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi.

Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky má probíhat v 7 až 14denních intervalech po

37,5 IU až 75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů.

Po dosažení optimální odpovědi má být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo

5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24 až 48 hodin po poslední injekci folitropinu alfa a lutropinu alfa. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno nitroděložní oplodnění nebo jiný lékařský výkon asistované reprodukce podle posouzení klinického případu lékařem.

Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum.

V případě dosažení nadměrné odpovědi má být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba má být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím (viz bod 4.4).

Muži s hypogonadotropním hypogonadismem

Folitropin alfa má být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu

4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno;

současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Použití folitropinu alfa u starších pacientů není relevantní. Bezpečnost a účinnost folitropinu alfa u starších pacientů nebyla stanovena.

Porucha funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika folitropinu alfa u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla stanovena.

Pediatrická populace

Použití folitropinu alfa u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání

Přípravek Ovaleap je určen k subkutánnímu podání. První injekce má být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku samotnou pacientkou /samotným pacientem má být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka.

Jelikož vícedávková zásobní vložka je určena na několik injekcí, je třeba dát pacientovi přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití přípravku.

Zásobní vložka přípravku Ovaleap je určena pro použití pouze ve spojení s perem Ovaleap, které je k dispozici samostatně. Návod k podávání přípravku pomocí pera Ovaleap je uveden v bodě 6.6.

• hypersenzitivita na léčivou látku folitropin alfa, FSH nebo na kteroukoli pomocnou látku

  uvedenou v bodě 6.1,

• nádory hypotalamu nebo hypofýzy,

• zvětšení vaječníků nebo ovariální cysta neznámého původu nesouvisející s polycystickým ovariálním onemocněním,

• gynekologické krvácení neznámého původu,

• karcinom vaječníků, dělohy nebo prsu.

  Ovaleap se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

• primární selhání vaječníků,

• malformace pohlavních orgánů inkompatibilní s těhotenstvím,

• fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím,

• primární nedostatečnost varlat.

Dohledatelnost

Pro zlepšení dohledatelnosti biologických léčivých přípravků má být obchodní název a číslo šarže podávaného léčivého přípravku jasně zaznamenáno v dokumentaci pacienta.

Obecné

Folitropin alfa je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí účinky a která má být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti infertility a její léčby.

Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocný zdravotnický personál i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití folitropinu

alfa monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným, nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů má být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby.

Porfyrie

Pacienti s porfyrií nebo s výskytem porfyrie v rodině mají být během léčby folitropinem alfa pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby.

Léčba u žen

Před zahájením léčby má být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a mají být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky mají být zvláště vyšetřeny na hypotyreózu, insuficienci kůry nadledvin, hyperprolaktinemii a tyto stavy adekvátně léčeny.

Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility, nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky folitropinu alfa a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů.

V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči folitropinu alfa při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, má být prováděno nejlépe v 7 až 14denních intervalech po 37,5 až 75 IU.

Nebylo provedeno přímé srovnání folitropinu alfa/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s folitropinem alfa/LH je srovnatelná s hMG.

Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)

Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby.

Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností.

Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru

a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální

a vzácně perikardiální dutině.

U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení tělesné hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolemii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu.

K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří nízký věk, nízká tělesná hmotnost, syndrom polycystických ovarií, vysoké dávky exogenních gonadotropinů, vysoká absolutní nebo rychle se zvyšující hladina estradiolu v séru a předchozí příhody OHSS, velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů a velký počet oocytů odebraných při cyklech asistované reprodukce (ART).

Dodržování doporučené dávky folitropinu alfa a režimů podávání a pečlivé sledování léčby minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením

a měřením hladiny estradiolu.

Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu.

Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi 7 až 10 dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG mají být sledovány alespoň po dobu 2 týdnů.

Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace.

Mírný až středně závažný OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka má být hospitalizována a má být zahájena vhodná léčba.

Vícečetné těhotenství

U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod.

K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi.

U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky.

Před zahájením léčby mají být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu.

Potraty

U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší.

Mimoděložní těhotenství

Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě infertility. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populaci vyšší.

Nádorová onemocnění reprodukčního systému

U žen, které podstoupily více léčebných režimů léčby infertility, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u infertilních žen či ne.

Kongenitální malformace

Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství.

Tromboembolické příhody

U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS.

Léčba u mužů

Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu folitropinem alfa/hCG. Folitropin alfa se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi.

Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby.

Obsah benzalkonium-chloridu

Ovaleap obsahuje 0,02 mg benzalkonium-chloridu v 1 ml

Obsah benzylalkoholu

Ovaleap obsahuje 10,0 mg benzylalkoholu v 1 ml

Benzylalkohol může způsobit alergické reakce.

Velké objemy se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, a rovněž u těhotných nebo kojících žen, protože existuje riziko kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza).

Obsah sodíku

Ovaleap obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Průvodní podávání folitropinu alfa s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen-citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku folitropinu alfa nutnou

k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby folitropinem alfa nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem.

Těhotenství

Neexistuje indikace pro použití přípravku Ovaleap během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa.

Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě používání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku folitropinu alfa.

Kojení

Ovaleap není indikován v období kojení.

Fertilita

Ovaleap je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1).

Ovaleap nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě aplikace injekce).

Často je uváděn také mírný nebo středně závažný OHSS, který má být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4).

Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence pomocí následující definice: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Léčba u žen

Léčba u mužů

Tabulka 2: Nežádoucí účinky u mužů

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Účinky předávkování folitropinem alfa nejsou známy, existuje však možnost vzniku OHSS (viz

bod 4.4).