LUPKYNIS 7,9MG Měkká tobolka
Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - LUPKYNIS 7,9MG
Přípravek Lupkynis je indikován v kombinaci s mofetil-mykofenolátem k léčbě dospělých s aktivní lupusovou nefritidou (LN) třídy III, IV nebo V (včetně kombinací III/V a IV/V).
Léčba přípravkem Lupkynis má být zahájena a vedena kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou lupusové nefritidy.
Dávkování
Doporučená dávka je 23,7 mg (tři 7,9mg měkké tobolky) dvakrát denně.
Doporučuje se přípravek Lupkynis podávat konzistentně a co nejpřesněji dodržovat podávání po 12 hodinách, přičemž minimální interval mezi dávkami má být osm hodin. Při vynechání dávky je třeba ji podat co nejdříve, a to do 4 hodin; pokud to není možné, je třeba pokračovat další dávkou podle plánu. Tuto další dávku nelze zdvojnásobovat.
Přípravek Lupkynis má být užíván v kombinaci s mofetil-mykofenolátem.
Lékař má účinnost léčby vyhodnotit nejméně 24 týdnů po zahájení a posoudit rizika a přínos dalšího pokračování léčby.
Úprava dávky podle eGFR
Před zahájením léčby voklosporinem se doporučuje stanovit výchozí odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) a tuto kontrolovat každé dva týdny v prvním měsíci a dále vždy po
čtyřech týdnech.
Úprava dávky je nutná při ověřeném poklesu eGFR (tj. ve dvou měřeních po sobě během 48 hodin) a při snížení pod 60 ml/min/1,73 m2. Pokud eGFR zůstává ≥ 60 ml/min/1,73 m2, žádná úprava dávky není nutná (viz tabulka 1).
Tab. 1: Doporučená úprava dávky podle eGFR
| Potvrzený pokles eGFR oprotivýchozímu stavu1 | Doporučení |
| ≥ 30% pokles | Zastavte podávání voklosporinu. Po regeneraci eGFR pokračujte v léčbě dávkou 7,9 mg (1 tobolka) dvakrát denně a podle tolerance (dle funkce ledvin) ji zvyšte. |
| > 20 % a < 30 % pokles | Snižte dávku voklosporinu o 7,9 mg (1 tobolku) dvakrát denně.Měření během dvou týdnů opakujte; pokud se hodnota eGFR nezvýší zpět, snižte dávku o dalších 7,9 mg (1 tobolku) dvakrát denně. |
| ≤ 20% pokles | Udržujte aktuální dávku a sledujte pacienta. |
1 Pokud eGFR zůstane ≥ 60 ml/min/1,73 m2, žádné další opatření není nutné.
U pacientů vyžadujících snížení dávky se doporučuje provedení další kontroly eGFR do dvou týdnů. Pokud ke snížení dávky po poklesu eGFR dojde, zvažte její opětovné zvýšení o 7,9 mg dvakrát denně po každém měření eGFR, které je ≥ 80 % výchozí hodnoty; počáteční dávka však nemá být překročena.
Současné podávání se středně silnými inhibitory cytochromu CYP3A4
Při současném podávání přípravku Lupkynis se středně silnými inhibitory cytochromu
P450 (CYP)3A4 (např. verapamil, flukonazol, diltiazem) je denní dávku nutno snížit na 15,8 mg ráno a 7,9 mg večer (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (třida A, resp. B dle Childa-Pugha) je doporučená počáteční dávka 15,8 mg dvakrát denně. Účinek voklosporinu nebyl ověřen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa-Pugha) a jeho podávání se u této populace nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Doporučuje se pečlivé sledování funkce ledvin (viz tabulka 1 a bod 4.4). Údaje o podávání přípravku Lupkynis u pacientů s výchozí hodnotou eGFR 30 až < 45 ml/min/1,73 m2 jsou k dispozici
v omezeném množství. Podávání přípravku Lupkynis u těchto pacientů se doporučuje pouze v případě, že přínos převáží riziko, a to v počáteční dávce 23,7 mg dvakrát denně.
Přípravek Lupkynis nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), takže se jejich léčba tímto přípravkem nedoporučuje, pokud přínos nepřeváží riziko. V případě použití je doporučená počáteční dávka 15,8 mg dvakrát denně (viz bod 5.2).
Starší pacienti
Údaje od pacientů s LN starších 65 let jsou omezené a od pacientů starších 75 let nejsou žádné. Přípravek Lupkynis se nedoporučuje podávat pacientům ve věku > 75 let (viz bod 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Lupkynis u dětí a dospívajících ve věku 5–18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Použití přípravku Lupkynis u dětí mladší než 5 let není u lupusové nefritidy relevantní.
Způsob podání
Perorální podání.
Měkké tobolky je nutno polykat celé a lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.
Při užívání přípravku Lupkynis se nedoporučuje konzumovat grapefruity a grapefruitovou šťávu (viz bod 4.5).
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání voklosporinu se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin) (viz bod 4.5).
Lymfomy a jiné malignity
Imunosupresiva zvyšují riziko vzniku lymfomů a dalších malignit, zejména kůže. Pacientům se doporučuje nevystavovat pokožku slunečnímu a ultrafialovému záření, či expozici alespoň omezit.
Závažné infekce
Imunosupresiva, včetně voklosporinu, mohou zvyšovat riziko vzniku bakteriálních, virových, plísňových a protozoálních infekcí, včetně oportunních, které mohou být závažné nebo i fatální (viz bod 4.8). U pacientů je během léčby voklosporinem nutno pečlivě sledovat výskyt infekcí. Pokud
k infekci dojde, přínos další léčby voklosporinem je třeba zvážit v porovnání s jejím rizikem. Renální toxicita
Stejně jako u jiných inhibitorů kalcineurinu byly i u pacientů léčených voklosporinem pozorovány nežádoucí účinky typu akutního zhoršení funkce ledvin nebo poklesu eGFR. V prvních čtyřech týdnech léčby voklosporinem byl pozorován hemodynamický pokles eGFR (viz bod 4.8).
Ten lze zvládnout úpravou dávky. Doporučuje se pravidelné sledování hodnot eGFR (viz bod 4.2). Čistá aplazie červené řady
U pacientů léčených jiným inhibitorem kalcineurinu byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Všichni tito pacienti měli rizikové faktory vzniku PRCA – infekce parvovirem B19, primární onemocnění nebo souběžně užívané léky způsobující PRCA. Mechanismus vzniku PRCA způsobené inhibitory kalcineurinu nebyl objasněn. Pří zjištění PRCA je třeba zvážit vysazení přípravku Lupkynis.
Hyperkalémie
Při podávání inhibitorů kalcineurinu, včetně voklosporinu, byla hlášena hyperkalémie, která může být závažná a vyžadovat léčbu (viz bod 4.8). Riziko hyperkalémie se může zvýšit při současném užívání léčivých přípravků způsobujících hyperkalémii (např. draslík šetřících diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) či blokátorů angiotenzinových receptorů (ARB)). Doporučuje se během léčby pravidelně sledovat hladiny draslíku v séru.
Hypertenze
Voklosporin může způsobit nebo zhoršit systémovou hypertenzi (viz bod 4.8). Krevní tlak má být monitorován každé dva týdny během prvního měsíce od zahájení léčby voklosporinem a poté podle klinické indikace. V případě klinicky znepokojivého zvýšení krevního tlaku je třeba dodržovat doporučení v tabulce 2.
Tabulka 2: Doporučení pro léčbu hypertenze
| Krevní tlak | Doporučení |
| Systolický tlak > 130 a ≤ 165 mmHg adiastolický tlak > 80 a ≤ 105 mmHg | Lze nasadit antihypertenziva nebo upravit jejich dávku |
| Krevní tlak > 165/105 mmHg, se známkami hypertenze | Zastavte podávání voklosporinu a nasaďte antihypertenziva nebo upravte jejich dávku |
Prodloužení QT intervalu
Užívání voklosporinu v kombinaci s jinými léčivými přípravky zvyšujícími hodnotu QTc může vést ke klinicky významnému prodloužení QT intervalu. Při užívání léčivých přípravků prodlužujících QTc mohou některé faktory zvýšit riziko výskytu torsade de pointes nebo náhlého úmrtí: bradykardie; hypokalémie nebo hypomagnesémie; současné užívání jiných léčivých přípravků prodlužujících QTc a vrozené prodloužení QT intervalu.
Neurotoxicita
Pacienti užívající imunosupresiva jako je voklosporin mají zvýšené riziko neurotoxicity (viz bod 4.8). Je třeba monitorovat, zda se neobjeví nebo nezhorší neurologické potíže – epileptické záchvaty, tremor nebo známky signalizující syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES), a pokud k nim dojde, je třeba zvážit snížení dávky nebo vysazení voklosporinu.
Porucha funkce jater
Účinky voklosporinu nebyly zjišťovány u pacientů s těžkou jaterní nedostatečností (třída C dle Childa-Pugha), a proto se jeho použití u této populace nedoporučuje.
Očkování
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování; vakcinace během léčby voklosporinem může být proto méně účinná. Je třeba se vyvarovat použití živých oslabených vakcín.
Současné podávání s jinými léčivy
Současné podávání voklosporinu se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Bezpečnost a účinnost voklosporinu nebyla ověřována v kombinaci s cyklofosfamidem. Pomocné látky
Alkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje 21,6 mg alkoholu (ethanolu) v jedné měkké tobolce. Dávka o 23,7 mg přípravku Lupkynis tak obsahuje 64,8 mg ethanolu. Množství obsažené v jedné 23,7 mg dávce tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 2 ml piva nebo 1 ml vína. Takto malé množství alkoholu
v tomto léčivém přípravku nebude mít žádné znatelné účinky.
Sorbitol
Tento léčivý přípravek obsahuje 28,7 mg sorbitolu v jedné měkké tobolce. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
Sójový lecithin (potenciální rezidua z výrobního procesu)
Tento léčivý přípravek může obsahovat stopová množství sójového lecithinu. Pacienti, u kterých se vyskytly anafylaktické reakce na sóju nebo arašídy, nesmí tento léčivý přípravek používat.
Voklosporin je metabolizován cytochromem CYP3A4 a je inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp) a polypeptidů transportujících organické anionty OATP1B1 a OATP1B3.
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit expozici voklosporinu
Voklosporin je metabolizován cytochromem CYP3A4. Současné užívání rostlinných nebo jiných léčivých přípravků inhibujících nebo indukujících cytochrom CYP3A4 může metabolismus voklosporinu ovlivnit, a tím zvýšit nebo snížit jeho hladiny v krvi.
Inhibitory CYP3A4
V přítomnosti ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, byla expozice voklosporinu 18,6krát vyšší než u voklosporinu podávaného samostatně. Současné podávání voklosporinu se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin) je kontraindikováno (viz
bod 4.3).
V přítomnosti verapamilu, středně silného inhibitoru CYP3A4, byla expozice voklosporinu 2,71krát vyšší než u voklosporinu podávaného samostatně. Pokud je voklosporin podáván současně se středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. verapamil, flukonazol, erythromycin, diltiazem, grapefruit a grapefruitová šťáva, viz bod 4.2), snižte jeho dávku na 15,8 mg ráno a 7,9 mg večer.
Slabé inhibitory CYP3A4 mohou expozici voklosporinu také zvýšit, ale nebyla u nich provedena žádná studie in vivo. Při současném podávání voklosporinu se slabými inhibitory CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky, doporučuje se však monitorování eGFR po zahájení léčby slabým inhibitorem CYP3A4.
Induktory CYP3A4
V přítomnosti silného induktoru CYP3A4 rifampicinu (600 mg jednou denně po dobu 10 dní) byla expozice voklosporinu o 87 % nižší a maximální koncentrace (Cmax) o 68 % nižší než při podávání voklosporinu samotného. Očekává se také, že současné podávání opakovaných dávek středně silných induktorů CYP3A4 povede ke klinicky významnému snížení expozice voklosporinu.
Silné a středně silné induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, rifampicin, třezalka tečkovaná, efavirenz) se nedoporučuje současně s voklosporinem podávat (viz bod 4.4). Také slabé induktory CYP3A4 mohou způsobit snížení expozice a možná i účinku, klinický význam však není znám.
Potenciál voklosporinu ovlivnit expozici jiným léčivým přípravkům
Substráty P-gp
Voklosporin je inhibitor P-glykoproteinu (P-gp). Současné podávání voklosporinu s opakovanými dávkami digoxinu zvýšilo Cmax digoxinu 1,51krát a plochu pod křivkou (AUC) 1,25krát. Opatrnosti je třeba v případě současného podávání voklosporinu s citlivými substráty P-gp, zejména pokud mají úzký terapeutický index (např. digoxin, dabigatran-etexilát, fexofenadin); v takovém případě je třeba zajistit náležité sledování pacientů, jak je uvedeno v informaci o daném přípravku.
Substráty OATP1B1/OATP1B3
Voklosporin je inhibitorem transportérů OATP1B1 a OATP1B3. V jedné klinické studii současné podávání jedné dávky 40 mg simvastatinu s 23,7 mg BID voklosporinu zvýšilo Cmax a AUC aktivního metabolitu kyseliny simvastatinové (citlivý substrát OATP1B1/OATP1B3) 3,1násobně, respektive
1,8násobně. Ve stejné studii nebyla expozice parentního léčiva simvastatinu (což je také substrát BCRP) ovlivněna s ohledem na AUC, zatímco jeho Cmax se zvýšila 1,6násobně, což by se dalo potenciálně přisoudit interakci mezi intestinálním BCRP a voklosporinem. Pokud jsou substráty OATP1B1/OATP1B3 (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin) užívány současně s voklosporinem, u pacientů je třeba sledovat možný výskyt nežádoucích účinků, např. myopatie a rhabdomyolýzy.
Substráty BCRP
Voklosporin inhibuje protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) in vitro. Klinicky relevantní inhibici intestinálního BCRP nelze vyloučit a voklosporin tak může zvýšit koncentraci těchto substrátů in vivo. Při současném použití s voklosporinem je třeba hladinu substrátů BCRP monitorovat – i malé změny koncentrace mohou vést k závažné toxicitě (např. rosuvastatin).
MMF
Současné podávání voklosporinu s mofetil-mykofenolátem (MMF) nemělo klinicky významný vliv na koncentrace kyseliny mykofenolové (MPA) v krvi.
Substráty CYP3A4
Opakované perorální podání voklosporinu (0,4 mg/kg dvakrát denně) nemělo klinicky významný vliv na farmakokinetiku citlivého substrátu CYP3A4, midazolamu.
Těhotenství
Údaje o podávání voklosporin těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Podávání přípravku Lupkynis se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Ve studii u 12 kojících žen činila nejvyšší odhadovaná dávka voklosporinu požitá plně kojeným dítětem 1,4 % dávky upravené podle tělesné hmotnosti matky (viz bod 5.2). Účinek voklosporinu na kojené novorozence/děti není znám.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Lupkynis.
Fertilita
Údaje o vlivu voklosporinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech byly v souvislosti s voklosporinem pozorovány změny v samčím reprodukčním traktu (viz bod 5.3).
Přípravek Lupkynis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Souhrnné informace o bezpečnostním profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při užívání voklosporinu jsou snížení hodnoty eGFR (26,2 %) a hypertenze (19,1 %).
Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky při užívání voklosporinu byly infekce (10,1 %), akutní poškození ledvin (3 %) a hypertenze (1,9 %).
V prvních 4 týdnech léčby voklosporinem často dochází k hemodynamickému poklesu eGFR, hodnota se však i přes pokračování léčby stabilizuje (viz bod 4.4).
Seznam nežádoucích účinků
V tabulce 3 jsou shrnuty nežádoucí účinky zjištěné u pacientů s LN léčených doporučenou dávkou voklosporinu po dobu s mediánem 1 rok ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích a/nebo užívajících přípravek po uvedení na trh.
Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 3: Nežádoucí účinky
| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Není známo |
| Infekce a infestace | Infekce horních cest dýchacích1 | Pneumonie Chřipka Herpes zosterGastroenteritida Infekce močových cest | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Anémie | ||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyperkalemie Snížená chuť k jídlu | ||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Epileptické záchvaty Tremor | |
| Cévní poruchy | Hypertenze2 | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Kašel | ||
| Gastrointestinální poruchy | Průjem Bolest břicha3 | Nauzea Hyperplazie dásně4 DyspepsieUlcerace v dutině ústní | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Alopecie Hypertrichóza5 | ||
| Poruchy ledvin a močových cest | Glomerulární filtrace snížená6,7 | Akutní onemocnění ledvin6Akutní poškození ledvin6 | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava |
1 Zahrnuje tyto preferované termíny (PT): virová a bakteriální infekce horních cest dýchacích
2 Zahrnuje tyto preferované termíny: zvýšený krevní tlak, zvýšení diastolického krevního tlaku, diastolická hypertenze
3 Zahrnuje tyto preferované termíny: bolest břicha v horní části, pocit nepohody v břiše
4 Zahrnuje tyto preferované termíny: gingivitida, krvácení z dásní, hypertrofie dásní, otok dásní
5 Zahrnuje tyto preferované termíny: hypertrichóza, hirsutismus
6 Zahrnuje preferovaný termín ledvinová nedostatečnost
7 Zahrnuje preferovaný termín kreatinin v krvi zvýšený
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
Celková incidence infekcí byla 62,2 % ve skupině s voklosporinem a 54,9 % ve skupině s placebem. Infekce vyskytující se nejméně u 5 % pacientů léčených voklosporinem, a to nejméně o 1 % častěji než u pacientů užívajících placebo, byly: infekce močových cest, virová infekce horních cest dýchacích, herpes zoster a gastroenteritida. Závažné infekce se vyskytly u 10,1 % pacientů
s voklosporinem a u 10,2 % pacientů s placebem; nejčastější byly pneumonie (voklosporin 4,1 %, placebo 3,8 %), gastroenteritida (voklosporin 1,5 %, placebo 0,4 %) a infekce močových cest (voklosporin 1,1 %, placebo 0,4 %). Závažné oportunní infekce se vyskytly u 1,1 % pacientů
s voklosporinem a u 0,8 % pacientů s placebem. Fatální infekce se vyskytly u 0,7 % pacientů léčených voklosporinem a u 0,8 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4).
Renální toxicita
Nežádoucí účinky signalizující renální toxicitu, které se vyskytly s frekvencí ≥ o 1 % vyšší
u voklosporinu ve srovnání s placebem, byly: pokles eGFR (26,2 % vs. 9,4 %), porucha funkce ledvin (5,6 % vs. 2,6 %), akutní poškození ledvin (3,4 % vs. 0,8 %) a hyperkalemie (1,9 % vs. 0,8 %).
Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 5,2 % pacientů s voklosporinem a u 3,4 % pacientů s placebem.
Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími ke změně dávky (snížení nebo dočasnému vysazení) byly pokles eGFR (voklosporin 23,6 %, placebo 6,8 %), porucha funkce ledvin (voklosporin 3,0 %, placebo 0,8 %) a akutní poškození ledvin (voklosporin 0,7 %, placebo 0). Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému vysazení léčivého přípravku byly pokles eGFR (voklosporin 3,7 %, placebo 1,9 %) a porucha funkce ledvin (voklosporin 1,9 %, placebo 1,5 %). Po poklesu eGFR byl u pacientů s poklesem o ≥ 20 % a na voklosporinu medián doby do zotavení 49 dní. Podobně u pacientů s touto léčbou a poklesem eGFR o ≥ 30 % byl tento medián 102 dní.
Hypertenze
Hypertenze byla hlášena u 19,1 % pacientů s voklosporinem a u 8,6 % pacientů s placebem. Incidence byla nejvyšší v prvních 4 týdnech léčby voklosporinem a poté klesala. Hypertenze byla závažná
u 1,1 % pacientů s voklosporinem a u 0,8 % pacientů s placebem. Závažná hypertenze se vyskytla u 1,9 % pacientů s voklosporinem a u 0,4 % pacientů s placebem.
Dlouhodobá expozice (do 36 měsíců)
Profil nežádoucích účinků při pokračující léčbě (od 12 do 36 měsíců) byl konzistentní se stavem
v prvním roce léčby; výskyt naprosté většiny příhod byl však v následujících letech nižší. Celková incidence infekcí byla 49,1 % ve skupině s voklosporinem a 43,0 % ve skupině s placebem. Infekce vyskytující se u nejméně 5 % pacientů léčených voklosporinem, a to nejméně o 1 % častěji než
u pacientů užívajících placebo, byly: infekce močových cest, infekce horních cest dýchacích, virová infekce horních cest dýchacích a gastroenteritida. Závažné infekce se vyskytly u 6,9 % pacientů
s voklosporinem a 8,0 % pacientů s placebem; nejčastější byly koronavirové infekce (voklosporin 1,7 %, placebo 5,0 %) a virová pneumonie (voklosporin 1,7 %, placebo 0 %). Nežádoucí účinky signalizující renální toxicitu, které byly u voklosporinu častější než u placeba, byly: pokles eGFR (10,3 % vs. 5,0 %) a porucha funkce ledvin (3,4 % vs. 2,0 %). Hypertenze byla hlášena u 8,6 % pacientů s voklosporinem a u 7,0 % pacientů s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Byly hlášeny případy náhodného předávkování voklosporinem; příznaky byly tremor a tachykardie.
Ve studii interakcí u zdravých dobrovolníků vedlo současné podávání ketokonazolu a voklosporinu
k 18,6násobnému zvýšení expozice voklosporinu a ke snížení sérové hladiny hořčíku a zvýšení sérové hladiny kreatininu a krevního tlaku. Příznaky předávkování jinými inhibitory kalcineurinu (které však u voklosporinu nebyly pozorovány): bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, letargie, změny hladin elektrolytů a zvýšení krevní hladiny močovinového dusíku a alaninaminotransferázy.
Žádné specifické antidotum na voklosporin není k dispozici. Pokud dojde k předávkování, je třeba zajistit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu: dočasné ukončení léčby voklosporinem a změření krevní hladiny močovinového dusíku, sérové hladiny kreatininu, eGFR a alaninaminotransferázy.
Farmakologické vlastnosti - LUPKYNIS 7,9MG
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD03 Mechanismus účinku
Voklosporin je imunosupresivum, inhibitor kalcineurinu, který inhibuje kalcineurin úměrně dávce až do maximální hodnoty 1,0 mg/kg. Při aktivaci lymfocytů dochází ke zvýšení intracelulárních koncentrací vápníku. Kalcineurin je vápník/kalmodulin-dependentní fosfatáza, jejíž aktivita je nutná k vyvolání produkce lymfokinů a proliferace T-buněk. Imunosupresivní aktivita má za následek inhibici této proliferace, produkce cytokinů těmito buňkami a exprese povrchových antigenů aktivujících T-buňky.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziologická funkce srdce
V randomizované, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg) kontrolované jednodávkové studii s paralelní strukturou bylo u voklosporinu zjištěno prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce v rozmezí 0,5–4,5 mg/kg (až 9násobné pokrytí terapeutické expozice).
K maximálnímu prodloužení hodnoty QTc závislému na dávce došlo po 4 až 6 hodinách po podání různých dávek přípravku. Maximální průměrné změny QTcF (oproti zahájení léčby) s korekcí na placebo činily 6,4 ms při dávce 0,5 mg/kg voklosporinu, 17,5 ms při dávce 1,5 mg/kg, 25,7 ms při dávce 3,0 mg/kg a 34,6 ms při dávce 4,5 mg/kg.
V samostatné, randomizované, placebem kontrolované a zkřížené studii s 31 zdravými účastníky nedošlo po sedmi dnech podávání voklosporinu v dávkách 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg dvakrát denně (přibližně 6násobné pokrytí terapeutické expozice) k velkému průměrnému navýšení
(tj. > 20 ms). Mechanismus prodloužení QT intervalu zjištěného ve studiích s jednorázovou či opakovanou dávkou není znám.
Regresní analýza změny QTcF korigované na placebo provedená s daty od pacientů s LN, kteří dostávali voklosporin v dávce 23,7 mg nebo 39,5 mg dvakrát denně, ukázala oproti výchozímu stavu minimální negativní směrnici regresní křivky (−0,065344 ms/ng/ml), která se statisticky významně nelišila od směrnice 0 (p = 0,1042).
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost voklosporinu byla ověřována ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích (AURORA 1 a AURA-LV) u pacientů s LN třídy III nebo IV (čistých nebo v kombinaci s třídou V) nebo čisté třídy V. Všichni pacienti dostávali základní léčbu MMF (2 g/den) a kortikosteroidy, až do celkové dávky 1 g intravenózního methylprednisolonu ve dnech 1 a
2 následovanou počáteční dávkou perorálních kortikosteroidů 25 mg/den (nebo 20 mg/den, pokud byla tělesná hmotnost < 45 kg), do 16. týdne postupně snižovanou na 2,5 mg/den.
Pacienti, kteří dokončili studii AURORA 1, mohli pokračovat ve dvouleté pokračovací studii (AURORA 2).
AURORA 1, studie fáze 3
Studie AURORA 1 byla prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 porovnávající 23,7 mg voklosporinu (odpovídá dávce 0,37 mg/kg) dvakrát denně (n = 179) s placebem (n = 178) během 52týdenního léčebného období. Demografické charakteristiky účastníků byly v obou léčebných ramenech dobře vyvážené. Průměrný věk byl 33 let (rozmezí 18 až 72 let) a většina pacientů byly ženy (87,7 %), z nichž 81,8 % bylo ve fertilním věku.
Většina pacientů byli běloši (36,1 %) nebo Asiaté (30,5 %) a přibližně jednu třetinu studované populace tvořili Hispánci nebo Latinoameričané. Průměrná hmotnost činila 66,5 kg (rozmezí 36 kg až 142 kg). Medián doby od zjištění systémového lupus erythematodes (SLE) byl 5,0 roku a medián doby od zjištění LN 2,0 roku.
Před vstupem do studie AURORA 1 měla většina pacientů (98 %) za sebou už nějakou léčbu LN, přičemž přibližně 55 % pacientů užívalo při screeningu MMF. Podíl pacientů dosud neléčených LN byl velmi nízký (2 %).
Primárního cílového ukazatele, renální odpovědi, dosáhlo více pacientů v rameni s voklosporinem než v rameni s placebem (tabulka 4).
Tabulka 4: AURORA 1 – Souhrn klíčových ukazatelů účinnosti
| Voklosporin (n = 179)n (%) | Placebo (n = 178) n (%) | Odds ratio v porovnání s placebem(95 % CI) | Hladina p | |
| Renální odpověď v 52. týdnu | 73 | 40 | 2,65 | < 0,001 |
| (40,8) | (22,5) | (1,64; 4,27) | ||
| Renální odpověď v 24. týdnu | 58 | 35 | 2,23 | = 0,002 |
| (32,4) | (19,7) | (1,34; 3,72) | ||
| Částečná renální odpověď v 24. týdnu | 126 | 89 | 2,43 | < 0,001 |
| (70,4) | (50,0) | (1,56; 3,79) | ||
| Částečná renální odpověď v 52. týdnu | 125 | 92 | 2,26 | < 0,001 |
| (69,8) | (51,7) | (1,45; 3,51) |
* Částečnou renální odpovědí se rozumí 50% snížení poměru UPCR.
Poznámky: CI = interval spolehlivosti; UPCR = poměr proteinu a kreatininu v moči
Celkový podíl pacientů, kteří v 52. týdnu dosáhli každé z komponent hodnocených v rámci primárního cílového parametru v rameni s voklosporinem byl (oproti placebu):
| - poměr proteinu v moči ke kreatininu (UPCR) ≤ 0,5 mg/mg: | 45,3 % vs. 23,0 % |
| - s normální, stabilní funkcí ledvin (eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 nebo bez potvrzeného poklesu eGFR o > 20 % oproti výchozímu stavu): | 82,1 % vs. 75,8 % |
| - s dlouhodobým užíváním nízkých dávek kortikoidů (max. 10 mg alespoň tři dny po sobě nebo po dobu ≥ 7 dnů celkem, a to během 44. až52. týdne): | 87,2 % vs. 85,4 % |
| - a bez úlevové medikace na LN: | 91,1 % vs. 86,5 % |
V rameni s voklosporinem dosáhlo hodnoty UPCR ≤ 0,5 mg/mg více pacientů (64,8 % vs. 43,8 %
u placeba), a to za dobu významně kratší (medián doby činil 169 oproti 372 dní u placeba, poměr rizik (HR) 2,02; 95 % CI: 1,51; 2,70; p < 0,001).
Obr. 1: Kaplan-Meierova křivka času (dny) do dosažení hodnoty UPCR ≤ 0,5 mg/mg
Doba potřebná k dosažení 50% poklesu UPCR byla v rameni s voklosporinem signifikantně kratší než v rameni s placebem (HR 2,05; 95 % CI: 1,62; 2,60; p < 0,001). Medián doby do 50 % poklesu UPCR činil 29 dní u voklosporinu a 63 dní u placeba (obr. 2).
Obr. 2: Kaplan-Meierova křivka času (dny) do dosažení 50 % poklesu UPCR oproti zahájení léčby
Více než 80 % pacientů ve studii AURORA 1 dosáhlo ve 24. týdnu snížení dávky perorálního kortikosteroidu na ≤ 2,5 mg/den a více než 75 % pacientů na této dávce zůstávalo i v 52. týdnu.
Fáze 3 AURORA 2
Studie AURORA 2 byla pokračující studií ověřující dlouhodobou bezpečnost a účinnost voklosporinu u pacientů, kteří dokončili léčbu ve studii AURORA 1. Pacienti pokračovali na stejné dávce voklosporinu (n = 116) nebo placeba (n = 100) jako na konci studie AURORA 1, a to až dva další roky. Studii dokončilo více než 85 % pacientů (voklosporin: 87,1 %; placebo 85,0 %) a 79,3 % pacientů s voklosporinem a 73 % pacientů s placebem bylo na konci studie stále léčeno.
Podíl pacientů s renální odpovědí ve 36. měsíci byl 33 % (59/179) ve skupině s voklosporinem a 22 % (39/178) ve skupině s placebem (ITT, AURORA 1), respektive 51 % (59/116) ve skupině
s voklosporinem a 39 % (39/100) ve skupině s placebem (ITT, AURORA 2). Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Lupkynis u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s LN (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Absorpce
Po perorálním podání (23,7 mg voklosporinu dvakrát denně) je medián doby do dosažení maximálních koncentrací v plné krvi (Cmax) 1,5 hodiny (rozmezí: 0,75–2 hodiny). Při podávání dvakrát denně je ustáleného stavu hladiny voklosporinu dosaženo po 6 dnech a jeho akumulace způsobuje přibližně dvojnásobnou koncentraci oproti jednorázovému podání. V ustáleném stavu byla průměrná hodnota Cmax voklosporinu v plné krvi 120 ng/ml (32 % CV) a minimum před podáním dávky 15,0 ng/ml
(49 % CV). Výsledky testů in vitro ověřujících, zda je voklosporin substrátem efluxních transportérů P-gp nebo BCRP, jsou neprůkazné, ale klinicky relevantní účinek inhibitorů P-gp/BCRP se neočekává.
Současné podávání voklosporinu s jídlem snížilo rychlost i rozsah absorpce. Cmax a AUC voklosporinu pokleslo o 53 %, resp. 25 % při užití po tučném jídle a o 29 %, resp. 15 % po nízkotučném jídle. Tyto změny nejsou považovány za klinicky relevantní. Voklosporin lze proto užívat s jídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Voklosporin je z 97 % vázán na plazmatické proteiny. Velká část je distribuována v erytrocytech a distribuce mezi plnou krev a plazmu je závislá na koncentraci a teplotě. Populační farmakokinetická analýza u pacientů zjistila zjevný distribuční objem (Vss/F) 2 154 l.
Biotransformace
Voklosporin je rozsáhle metabolizován, převážně cytochromem CYP3A4, za vzniku oxidačních metabolitů. Po jednorázovém podání [14C]-voklosporinu byl hlavní formou v systémovém oběhu nezměněný voklosporin. Jeden významný metabolit byl pozorován v lidské plné krvi, kde představoval 16,7 % celkové expozice. Neočekává se, že by tento metabolit přispíval
k farmakologické aktivitě voklosporinu, protože byl v testu proliferace lymfocytů přibližně 8krát méně účinný a expozice jemu je nižší než expozice nezměněné formě.
Eliminace
Průměrná zdánlivá clearance v ustáleném stavu (CLss/F) po podávání 23,7 mg voklosporinu dvakrát denně je 63,6 l/h (37,5 % CV). Střední poločas rozpadu (t½) v ustáleném stavu je přibližně 30 hodin (rozmezí: 24,9-36,5 hodin).
Po jednorázovém perorálním podání 70 mg [14C]-voklosporinu bylo 94,8 % izotopové aktivity vyloučeno do 168 hodin, z toho 92,7 % bylo nalezeno ve stolici (včetně 5 % v nezměněné formě) a 2,1 % v moči (včetně 0,25 % voklosporinu v nezměněné formě).
Linearita/nelinearita
U zdravých dobrovolníků byla na spodní hranici ověřovaného rozmezí dávek (0,25–1,5 mg/kg dvakrát denně) pozorována nelinearita mezi dávkou a expozicí, měla však na farmakokinetiku relativně malý vliv. Faktor úměrnosti dávky byl vždy nižší než 1,5. Tato nelinearita však nebyla zjištěna v dávkovém rozmezí ověřovaném u pacientů s LN.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Porucha funkce ledvin
V klinických studiích byla funkce ledvin monitorována pomocí eGFR a dávky byly upraveny na
základě předem definovaného protokolu. Zařazení pacienti s LN měli výchozí
eGFR > 45 ml/min/1,73 m2. Úpravy dávkování se musí řídit doporučeními uvedenými v tabulce 1.
Studie specificky zaměřená na poruchy funkce ledvin odhalila, že po jednorázové a opakované dávce voklosporinu byly Cmax a AUC u dobrovolníků s lehkou (clearance kreatininu (CLCr) 60–89 ml/min odhadovaná podle Cockcroft-Gaultova vzorce) a středně těžkou (CLCr 30–59 ml/min) poruchou funkce ledvin podobné hodnotám dobrovolníků s normální funkcí ledvin (CLCr ≥ 90 ml/min). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCr< 30 ml/min) se Cmax zvýšila 1,5krát a AUC 1,7krát. Vliv konečného stadia onemocnění ledvin (ESRD) – s hemodialýzou nebo bez ní – na farmakokinetiku voklosporinu není znám (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Ve studii zaměřené specificky na poruchu funkce jater se systémová expozice voklosporinu u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A, resp. B) porovnávala se zdravými kontrolami s normální funkcí jater. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater se Cmax voklosporinu zvýšila 1,5krát a AUC0-48 přibližně 2krát (viz bod 4.2). Účinky voklosporinu nebyly zjišťovány u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) a jeho použití u těchto pacientů se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Věk, pohlaví, etnikum a tělesná hmotnost
Populační farmakokinetická analýza hodnotící účinky věku, pohlaví, etnika a tělesné hmotnosti nezjistila klinicky významný vliv těchto parametrů na expozici voklosporinu.
Kojení
Po podání jednorázové dávky 23,7 mg voklosporinu kojícím dobrovolnicím (viz bod 4.6) bylo do mateřského mléka vyloučeno v průměru 0,00472 mg voklosporinu za 48 h, přičemž 80 % bylo vyloučeno během 12 h. Z údajů vyplynulo, že poměr expozice voklosporinu v mléce a v krvi matky se pohyboval v rozmezí 0,42 až 0,95. Při příjmu mateřského mléka 200 ml/kg/den činila nejvyšší relativní dávka pro kojence 1,4 % dávky upravené podle tělesné hmotnosti matky.
Farmaceutické údaje - LUPKYNIS 7,9MG
Obsah tobolky:
ethanol
tokofersolan (vitamin E (E307) poly(oxyethylen)-sukcinát), polysorbát 40,
triacylglyceroly se středně dlouhým řetězcem. Obal tobolky
želatina, sorbitol,
glycerol, čištěná voda,
oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172).
Pomocné látky při zpracování
sójový lecithin
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Měkké tobolky jsou uloženy v hliníkových, za studena tvářených blistrech s laminovanou spodní vrstvou tepelně navařenou na krycí materiál. Jeden blistr obsahuje 18 měkkých tobolek. Jedna krabička obsahuje 180 nebo 576 měkkých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.