Preskripční informace
Vykazovací limit
Režim výdeje
Doporučení
Specializace předepisujícího lékaře
Indikační omezení úhrady
Další informace
Název LP
Složení
Léková forma
Držitel registrace
Poslední aktualizace SmPC
Používejte aplikaci Mediately
Získávejte informace o léčivech rychleji.
Více než 36k hodnocení
SPC - ALYFTREK 125MG/50MG/10MG
Tablety přípravku Alyftrek jsou indikovány k léčbě cystické fibrózy (cystic fibrosis, CF) u osob ve věku 6 let a starších, které mají alespoň jednu mutaci jiné třídy než I v genu pro transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy (cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR) (viz body 4.2 a 5.1).
Přípravek Alyftrek smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou CF. Pokud je genotyp osoby s CF neznámý, je třeba provést genotypizaci přesnou a validovanou metodou, která potvrdí přítomnost alespoň jedné mutace CFTR, která je na základě klinických a/nebo in vitro údajů (pomocí genotypové analýzy) citlivá na tuto léčbu (viz bod 5.1). Přípravek Alyftrek má být používán pouze
u pacientů s diagnózou CF. Diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení.
Existuje omezený počet pacientů s CF, u nichž se vyskytují mutace neuvedené v tabulce 4, které mohou být citlivé na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zvážena léčba, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem. Do této skupiny nespadají pacienti se dvěma mutacemi třídy I (nulovými mutacemi, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR), protože se neočekává, že by u nich došlo k odpovědi na léčbu modulátorem (viz body 4.1, 4.4 a 5.1).
Dávkování
U všech pacientů se doporučuje monitorovat hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby, a poté pravidelně každý rok. U pacientů s onemocněním jater nebo zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování (viz bod 4.4.)
Dávkování pro dospělé a pediatrické pacienty ve věku 6 let a starší je uvedeno v tabulce 1.
| Tabulka 1: Doporučené dávkování pro osoby s CF ve věku 6 let a starší | ||
| Věk | Tělesná hmotnost | Denní dávka (jednou denně) |
| ≥ 6 let | < 40 kg | Tři tablety s obsahem 50 mg deutivakaftoru, 20 mg tezakaftoru a 4 mg vanzakaftoru |
| ≥ 40 kg | Dvě tablety s obsahem 125 mg deutivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 10 mg vanzakaftoru | |
Každá dávka musí být užita vcelku s jídlem obsahujícím tuk, jednou denně přibližně ve stejnou dobu (viz Způsob podání).
Vynechaná dávka
Pokud od vynechané dávky uplynulo 6 hodin nebo méně, má být vynechaná dávka užita co nejdříve a následující den se má pokračovat podle původního schématu.
Pokud od vynechané dávky uplynulo více než 6 hodin, má se vynechaná dávka přeskočit a následující den se má pokračovat podle původního schématu.
Souběžné použití inhibitorů CYP3A
Při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A (např. flukonazolem, erythromycinem, verapamilem) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. ketokonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, telithromycinem nebo klarithromycinem) má být dávka snížena dle doporučení
v tabulce 2 (viz body 4.4 a 4.5).
| Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A | |||
| Věk | Tělesná hmotnost | Středně silné inhibitory CYP3A | Silné inhibitory CYP3A |
| ≥ 6 let | < 40 kg | Dvě tablety s obsahem 50 mg deutivakaftoru, 20 mg tezakaftorua 4 mg vanzakaftoru každý druhý den | Dvě tablety s obsahem 50 mg deutivakaftoru, 20 mg tezakaftoru a 4 mg vanzakaftoru jednou týdně |
| Tabulka 2: Dávkovací schéma při souběžném použití se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A | |||
| Věk | Tělesná hmotnost | Středně silné inhibitory CYP3A | Silné inhibitory CYP3A |
| ≥ 40 kg | Jedna tableta s obsahem 125 mg deutivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 10 mg vanzakaftoru každý druhýden | Jedna tableta s obsahem 125 mg deutivakaftoru, 50 mg tezakaftoru a 10 mg vanzakaftoru jednou týdně | |
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Mírná porucha funkce jater (třída A podle Childa a Pugha)
Není doporučena žádná úprava dávky. Je třeba pečlivě sledovat jaterní testy (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
Středně těžká porucha funkce jater (třída B podle Childa a Pugha)
Použití se nedoporučuje. Podání D-IVA/TEZ/VNZ se má zvážit pouze v případě, že je to z lékařského hlediska jednoznačně nutné a přínos převažuje nad rizikem. Pokud se použije, není doporučena žádná úprava dávky. Je třeba pečlivě sledovat jaterní testy (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
Těžká porucha funkce jater (třída C podle Childa a Pugha)
Nemá se používat (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U osob s CF, které mají mírnou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin, se nedoporučuje žádná úprava dávky. S použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u dětí ve věku méně než 6 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje z klinických studií. Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nemá být používána u dětí ve věku méně než 1 rok z důvodu zjištění týkajících se bezpečnosti ve studiích s tezakaftorem na mláďatech potkanů (viz bod 5.3).
Způsob podání
Perorální podání. Pacienty s CF je nutné poučit, aby polykali tablety vcelku. Tablety se před spolknutím nemají žvýkat, drtit ani lámat, jelikož v současné době nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by podpořily jiné způsoby podání.
Tablety se mají užívat s jídlem s obsahem tuku. Příkladem jídel nebo svačin, které obsahují tuk, jsou ty připravené s máslem nebo oleji nebo obsahující vejce, sýry, ořechy, plnotučné mléko nebo maso (viz bod 5.2).
V průběhu léčby je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.5).
Hypersenzitivita na léčivou látku / léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Zvýšené hladiny aminotransferáz a poškození jater
Během prvních 6 měsíců léčby byly hlášeny případy selhání jater vedoucí k transplantaci u pacientů s již existujícím pokročilým onemocněním jater i bez něj, kteří užívali léčivý přípravek obsahující kombinaci elexakaftor, tezakaftor a ivakaftor, který obsahuje jednu stejnou (tezakaftor) a jednu podobnou (ivakaftor) léčivou látku jako přípravek Alyftrek. Zvýšené hodnoty aminotransferáz jsou u osob s CF běžné a byly pozorovány u některých osob s CF léčených kombinací deutivakaftoru, tezakaftoru a vanzakaftoru (D-IVA/TEZ/VNZ) (viz bod 4.8). U pacientů užívajících IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA byly zvýšené hladiny aminotransferáz někdy spojeny se současným zvýšením
hladiny celkového bilirubinu. U všech osob s CF se doporučuje vyšetřit hladiny aminotransferáz (ALT a AST) a celkového bilirubinu před zahájením léčby, každé 3 měsíce v průběhu prvního roku léčby,
a poté pravidelně každý rok. U osob s CF s onemocněním jater nebo zvýšenými hladinami aminotransferáz v anamnéze je nutné zvážit častější sledování.
Pokud se u pacienta objeví klinické známky nebo příznaky naznačující poškození jater (např. žloutenka a/nebo tmavá moč, nevysvětlitelná nauzea nebo zvracení, bolest v pravém horním kvadrantu nebo anorexie), má být léčba přerušena a mají být neprodleně provedena stanovení hladin sérových aminotransferáz a celkového bilirubinu. V případě výskytu hodnot ALT nebo AST > 5 × horní hranice normy (upper limit of normal, ULN) nebo ALT nebo AST > 3 × ULN s hladinou bilirubinu
-
2 × ULN má být podávání léku přerušeno. Je třeba pozorně kontrolovat výsledky laboratorních testů, dokud abnormality neodezní. Po srovnání abnormalit je nutné zvážit přínosy a rizika další léčby (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Pacienty, u nichž po přerušení léčby dojde k jejímu obnovení, je třeba pečlivě sledovat.
U osob s CF s preexistujícím pokročilým onemocněním jater (např. cirhózou, portální hypertenzí) má být D-IVA/TEZ/VNZ používán s opatrností a pouze v případě, kdy očekávané přínosy léčby převáží nad riziky. Pokud dojde k použití u těchto pacientů, mají být po zahájení léčby pečlivě sledováni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).
Pacienti, u kterých došlo k ukončení nebo přerušení podávání léčivého přípravku obsahujícího tezakaftor nebo ivakaftor z důvodu nežádoucích účinků
Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ u pacientů, u kterých došlo
k ukončení nebo přerušení podávání léčivého přípravku obsahujícího tezakaftor nebo ivakaftor
z důvodu nežádoucích účinků. Před použitím D-IVA/TEZ/VNZ u těchto pacientů mají být zváženy přínosy a rizika. Pokud dojde k použití D-IVA/TEZ/VNZ u těchto pacientů, je nutné je pečlivě sledovat, podle jejich klinického stavu.
Porucha funkce jater
Léčba pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje. U osob s CF a středně těžkou poruchou funkce jater lze použití D-IVA/TEZ/VNZ zvážit pouze v případě, že je to
z lékařského hlediska jednoznačně nutné a očekává se, že přínosy převáží nad riziky. Pokud se použije, není doporučena žádná úprava dávky.
Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být D-IVA/TEZ/VNZ léčeni (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).
Deprese a další psychiatrické poruchy
U pacientů léčených D-IVA/TEZ/VNZ byly hlášeny deprese a úzkosti.
V některých případech bylo zaznamenáno zmírnění příznaků po přerušení léčby. Pacienti
(a pečovatelé) mají být upozorněni na nutnost sledování výskytu depresivní nálady, sebevražedných myšlenek, insomnie, úzkosti nebo neobvyklých změn chování a mají být poučeni, aby v případě výskytu těchto příznaků upozornili svého ošetřujícího lékaře (viz bod 4.8).
Porucha funkce ledvin
S použitím D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF s těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nejsou žádné zkušenosti, proto se u této populace doporučuje postupovat opatrně (viz body 4.2 a 5.2).
Mutace, které pravděpodobně nebudou citlivé na léčbu modulátorem
U pacientů s genotypem sestávajícím ze dvou mutací CFTR, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR (tj. dvou mutací třídy I), se neočekává, že budou na léčbu odpovídat.
Klinické studie porovnávající D-IVA/TEZ/VNZ s TEZ/IVA nebo IVA
Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by přímo porovnávaly D-IVA/TEZ/VNZ s TEZ/IVA nebo IVA u pacientů, kteří nejsou nosiči variant F508del.
Pacienti po transplantaci orgánů
Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla zkoumána u osob s CF, kteří podstoupili transplantaci orgánu. Proto se použití u pacientů po transplantaci nedoporučuje. Pokud se použije, interakce s běžně používanými imunosupresivy jsou popsány v bodě 4.5.
Případy vyrážky
Incidence případů vyrážky byla vyšší u žen než u mužů, zvláště u žen užívajících hormonální antikoncepci. Roli hormonální antikoncepce při výskytu vyrážky nelze vyloučit. U osob s CF užívajících hormonální antikoncepci, u kterých se objeví vyrážka, je třeba zvážit přerušení léčby
D-IVA/TEZ/VNZ a užívání hormonální antikoncepce. Po ústupu vyrážky se má zvážit, zda je vhodné opětovné užívání D-IVA/TEZ/VNZ bez hormonální antikoncepce. Pokud se vyrážka znovu neobjeví, lze zvážit opětovné užívání hormonální antikoncepce (viz body 4.5 a 4.8).
Starší pacienti
Klinické studie s D-IVA/TEZ/VNZ nezahrnovaly dostatečný počet osob s CF ve věku 65 let a starších, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších dospělých.
Doporučené dávkování je založeno na farmakokinetickém profilu a znalostech ze studií
s tezakaftorem/ivakaftorem (TEZ/IVA) v kombinaci s ivakaftorem (IVA) a s ivakaftorem (IVA) v monoterapii (viz body 4.2 a 5.2).
Interakce s léčivými přípravky
Induktory CYP3A
Očekává se, že expozice vanzakaftoru (VNZ), tezakaftoru (TEZ) a deutivakaftoru (D-IVA) se sníží při souběžném použití středně silných nebo silných induktorů CYP3A, což může potenciálně vést ke snížení účinnosti D-IVA/TEZ/VNZ; proto se souběžné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A nedoporučuje (viz bod 4.5).
Inhibitory CYP3A
Expozice VNZ, TEZ a D-IVA se zvyšují při souběžném podávání se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A. Proto má být dávka při souběžném použití se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A snížena (viz body 4.2 a 4.5).
Katarakta
U osob s CF ve věku do 18 let léčených režimy obsahujícími ivakaftor (IVA) byly hlášeny případy získaného zákalu čočky bez dopadu na zrak. Přestože v některých případech byly přítomny další rizikové faktory (např. použití kortikosteroidů, expozice záření), možné riziko souvislosti s léčbou IVA nelze vyloučit. Vzhledem k tomu, že D-IVA je deuterovaný izotopolog IVA, doporučuje se
u osob s CF mladších 18 let, které zahajují léčbu D-IVA/TEZ/VNZ, provést vstupní a následná oftalmologická vyšetření (viz bod 5.3).
Pomocné látky se známým účinkem
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Léčivé přípravky ovlivňující farmakokinetiku D-IVA/TEZ/VNZ
Induktory CYP3A
VNZ, TEZ a D-IVA jsou substráty CYP3A. VNZ a D-IVA jsou senzitivní substráty CYP3A. Souběžné použití induktorů CYP3A může vést ke sníženým expozicím, a tedy snížené účinnosti D-IVA/TEZ/VNZ. Souběžné podávání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Příklady středně silných nebo silných induktorů CYP3A zahrnují:
-
rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) a efavirenz.
Inhibitory CYP3A
Souběžné podávání s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo AUC VNZ 10,5krát, AUC TEZ 4,0krát až 4,5krát a AUC D-IVA 11,1krát. Dávka D-IVA/TEZ/VNZ má být při souběžném podání se silnými inhibitory CYP3A snížena (viz body 4.2 a 4.4).
Příklady silných inhibitorů CYP3A zahrnují:
-
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a vorikonazol
-
telithromycin a klarithromycin
Simulace naznačují, že souběžné podávání se středně silnými inhibitory CYP3A může zvýšit AUC VNZ přibližně 2,4krát až 3,9krát, AUC TEZ 2,1krát a AUC D-IVA 2,9krát až 4,8krát. Dávka
D-IVA/TEZ/VNZ má být při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A snížena (viz body 4.2 a 4.4).
Příklady středně silných inhibitorů CYP3A zahrnují:
-
flukonazol
-
erythromycin
-
verapamil
Při souběžném podávání D-IVA/TEZ/VNZ s grapefruitovou šťávou, která obsahuje jednu nebo více složek, jenž středně silně inhibují CYP3A, se může zvýšit expozice VNZ, TEZ a D-IVA. V průběhu léčby je třeba se vyhnout jídlům nebo nápojům s obsahem grapefruitu (viz bod 4.2).
Ciprofloxacin
Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla hodnocena z hlediska souběžného použití s ciprofloxacinem. Ciprofloxacin však neměl klinicky relevantní vliv na expozici TEZ nebo IVA a neočekává se, že by měl mít klinicky relevantní vliv na expozici VNZ nebo D-IVA. Při souběžném podávání
D-IVA/TEZ/VNZ s ciprofloxacinem proto není nutná žádná úprava dávky. Léčivé přípravky ovlivněné VNZ, TEZ a D-IVA
Substráty CYP2C9
D-IVA může inhibovat CYP2C9, a proto se při souběžném podávání D-IVA/TEZ/VNZ s warfarinem doporučuje sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (international normalised ratio, INR). Mezi další léčivé přípravky, jejichž expozice může být zvýšená vlivem D-IVA/TEZ/VNZ, patří glimepirid a glipizid; tyto léčivé přípravky je nutné používat s opatrností.
Potenciál pro interakce s transportéry
Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla hodnocena z hlediska souběžného použití se
substráty P-glykoproteinu (P-gp). Souběžné podávání tezakaftoru/ivakaftoru (TEZ/IVA) s digoxinem, citlivým substrátem P-gp, však zvýšilo AUC digoxinu 1,3krát. Podávání D-IVA/TEZ/VNZ může zvýšit systémovou expozici léčivých přípravků, které jsou citlivými substráty P-gp, což může zvyšovat nebo prodlužovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání s digoxinem nebo jinými substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklosporinem, everolimem, sirolimem a takrolimem, je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring.
Na základě údajů in vitro mají VNZ, TEZ a D-IVA nízký potenciál v klinicky relevantních koncentracích inhibovat OATP1B1. D-IVA má in vitro podobný inhibiční potenciál na OATP1B1 jako IVA. Souběžné podávání TEZ/IVA s pitavastatinem, substrátem OATP1B1, nemělo žádný klinicky relevantní vliv na expozici pitavastatinu.
Substráty proteinu rezistence karcinomu prsu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)
VNZ a D-IVA jsou inhibitory BCRP in vitro. Souběžné používání D-IVA/TEZ/VNZ se substráty BCRP může zvýšit expozici těmto substrátům; to však nebylo předmětem klinických studií. Při souběžném podávání se substráty BCRP je třeba postupovat s opatrností a doporučuje se vhodný monitoring.
Hormonální antikoncepce
Kombinace D-IVA/TEZ/VNZ nebyla hodnocena z hlediska souběžného použití s perorální antikoncepcí. TEZ v kombinaci s IVA a samotný IVA byly studovány
s ethinylestradiolem/norethisteronem a bylo zjištěno, že nemají žádný klinicky relevantní vliv na expozici perorální antikoncepci. VNZ, TEZ a D-IVA mají nízký potenciál indukovat či inhibovat CYP3A in vitro. Neočekává se, že by měly D-IVA/TEZ/VNZ vliv na účinnost perorální antikoncepce.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Údaje o podávání D-IVA/TEZ/VNZ těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Alyftrek v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Omezené údaje naznačují, že se TEZ vylučuje do lidského mléka a byl kvantifikován v plazmě kojených novorozenců/dětí léčených žen. VNZ se vylučuje do mléka kojících samic potkanů. Účinek D-IVA nebyl hodnocen, nicméně omezené údaje naznačují, že se IVA vylučuje do lidského mléka a byl kvantifikován v plazmě kojených novorozenců/dětí léčených žen.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Alyftrek.
Fertilita
Údaje týkající se účinku VNZ, TEZ a D-IVA na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Účinky D-IVA na fertilitu nebyly u potkanů hodnoceny; IVA však měl vliv na fertilitu samic a samců potkanů. VNZ a TEZ neměly u samců a samic potkana žádný vliv na parametry fertility a reprodukční výkonnosti (viz bod 5.3).
D-IVA/TEZ/VNZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U osob s CF užívajících TEZ/IVA v kombinaci s IVA i IVA v monoterapii byly hlášeny závratě (viz bod 4.8). Pacienti,
u kterých se závrať objeví, musí být poučeni, aby neřídili dopravní prostředky ani neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Mezi nejčastější nežádoucí účinky u osob s CF ve věku 12 let a starších léčených přípravkem Alyftrek patří bolest hlavy (15,8 %) a průjem (12,1 %). Četnost ukončení léčby v klinických studiích z důvodu nežádoucích účinků je 3,8 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k ukončení léčby, byla zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (1,5 %) a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (1,3 %).
Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky, které se vyskytly při užívání přípravku Alyftrek, jsou zvýšení hladiny ALT (0,4 %) a zvýšení hladiny AST (0,4 %).
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 3 shrnuje nežádoucí účinky pozorované při užívání D-IVA/TEZ/VNZ, TEZ/IVA v kombinaci s IVA a IVA v monoterapii. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle klasifikace frekvence MedDRA: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout).
| Tabulka 3: Nežádoucí účinky léků podle preferovaného termínu, incidence a frekvence | ||
| Třída orgánových systémů | Nežádoucí účinky | Frekvence |
| Infekce a infestace | Infekce horních cest dýchacích | velmi časté |
| Nazofaryngitida | velmi časté | |
| Chřipka* | velmi časté | |
| Rinitida | časté | |
| Psychiatrické poruchy | Deprese* | časté |
| Úzkost* | časté | |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy* | velmi časté |
| Závrať | velmi časté | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Bolest ucha | časté |
| Ušní diskomfort | časté | |
| Tinnitus | časté | |
| Překrvení bubínku | časté | |
| Vestibulární porucha | časté | |
| Otok ucha | méně časté | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Orofaryngeální bolest | velmi časté |
| Zduření nosní sliznice | velmi časté | |
| Překrvení vedlejší nosní dutiny | časté | |
| Faryngeální erytém | časté | |
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břicha | velmi časté |
| Průjem* | velmi časté | |
| Nauzea | časté | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Zvýšené hladiny aminotransferáz | velmi časté |
| Zvýšená hladina alaninaminotransferázy* | časté | |
| Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy* | časté | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka* | časté |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Útvar v prsu | časté |
| Zánět prsu | méně časté | |
| Gynekomastie | méně časté | |
| Porucha bradavky | méně časté | |
| Bolest bradavky | méně časté | |
| Vyšetření | Bakterie ve sputu | velmi časté |
| Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi* | časté | |
* Nežádoucí reakce pozorované během klinických studií s deutivakaftorem/tezakaftorem/vanzakaftorem.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Zvýšené hladiny aminotransferáz
Ve studiích 121-102 a 121-103 byl výskyt maximálních hodnot aminotransferáz (ALT nebo AST)
-
8 ×, > 5 × nebo > 3 × ULN u D-IVA/TEZ/VNZ 1,3 %, 2,5 % a 6,0 % v uvedeném pořadí. Incidence nežádoucího účinku zvýšení hladin aminotransferáz byla u D-IVA/TEZ/VNZ 9,0 %. Z celkového počtu účastníků léčených D-IVA/TEZ/VNZ jich 1,5 % ukončilo léčbu kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz.
V kohortě B1 studie 121-105 u osob s CF ve věku 6 let až méně než 12 let byla incidence maximálních hodnot aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8 ×, > 5 × nebo > 3 × ULN 0 %, 1,3 % a 3,8 % v uvedeném pořadí.
Případy vyrážky
Ve studiích 121-102 a 121-103 byl výskyt případů vyrážky (např. vyrážka, pruritická vyrážka) u přípravku D-IVA/TEZ/VNZ 11,0 %. Případy vyrážky byly obvykle mírné až středně závažné. Incidence případů vyrážky byla 9,4 % u mužů a 13,0 % u žen (viz body 4.4 a 4.5).
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy
Ve studiích 121-102 a 121-103 byla incidence maximálních hodnot kreatinfosfokinázy > 5 × ULN u D-IVA/TEZ/VNZ 7,9 %. Z celkového počtu účastníků léčených D-IVA/TEZ/VNZ jich 0,2 % ukončilo léčbu kvůli zvýšeným hladinám kreatinfosfokinázy.
Pediatrická populace
Údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ v kohortě B1 ve studii 121-105 byly hodnoceny u 78 osob
s CF ve věku od 6 let do méně než 12 let. Údaje o bezpečnosti D-IVA/TEZ/VNZ ve studiích 121-102 a 121-103 byly hodnoceny u 67 osob s CF ve věku od 12 let do méně než 18 let. Bezpečnostní profil je u pediatrických a dospělých pacientů celkově konzistentní.
Zvýšené hladiny aminotransferáz
V kohortě B1 studie 121-105 u osob s CF ve věku 6 let až méně než 12 let byla incidence maximálních hodnot aminotransferáz (ALT nebo AST) > 8 ×, > 5 × nebo > 3 × ULN 0,0 %, 1,3 %, a 3,8 % v uvedeném pořadí. U žádného z pacientů léčených přípravkem Alyftrek nebyly hladiny aminotransferáz zvýšené na > 3násobek ULN spojeny se zvýšenou hladinou celkového bilirubinu na
-
2násobek ULN ani nedošlo k ukončení léčby z důvodu zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.4).
Vyrážka
Během studie 121-105 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let se u 4 (5,1 %) subjektů vyskytl alespoň 1 případ vyrážky. Případy vyrážky byly mírné. Tyto vyrážky nevedly k ukončení nebo přerušení léčby.
Zákal čočky
Během studie 121-105 u pacientů ve věku od 6 let do méně než 12 let se u 1 (1,3 %) osoby s CF vyskytl případ zákalu čočky.
Jiné zvláštní populace
Bezpečnostní profil D-IVA/TEZ/VNZ byl všeobecně podobný u všech podskupin pacientů, zahrnujících analýzu podle věku, pohlaví, výchozí hodnoty usilovně vydechnutého objemu vzduchu za 1 sekundu vyjádřené v procentech předpokládané hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in one second, ppFEV1) a zeměpisných oblastí.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Farmakologické vlastnosti - ALYFTREK 125MG/50MG/10MG
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX33 Mechanismus účinku
VNZ a TEZ jsou korektory CFTR, které se váží na různá místa proteinu CFTR a mají aditivní účinek při usnadnění zpracování a přenosu selektivních mutantních forem CFTR (včetně F508del-CFTR)
v buňce, čímž zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu, ve srovnání s jednotlivými molekulami samostatně. D-IVA zvyšuje pravděpodobnost otevírání kanálu (tzv. gating) tvořeného proteinem CFTR na buněčném povrchu.
Kombinovaným účinkem VNZ, TEZ a D-IVA je zvýšení množství a funkce CFTR na povrchu buněk, což vede ke zvýšené aktivitě CFTR měřené jak pomocí transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR in vitro tak pomocí stanovení chloridů v potu (SwCl) u osob s CF.
Test transportu chloridových iontů při CFTR ve folikulárních buňkách štítné žlázy potkanů (Fischer Rat Thyroid, FRT) exprimujících mutantní CFTR
Odpověď mutantního proteinu CFTR na D-IVA/TEZ/VNZ při transportu chloridových iontů byla zjišťována v elektrofyziologických studiích v Ussingově komoře s použitím panelu buněčných linií FRT transfekovaných jednotlivými mutacemi CFTR. D-IVA/TEZ/VNZ zvýšil transport chloridových iontů v buňkách FRT exprimujících selektivní mutace CFTR.
V podmínkách in vitro byl práh reakce CFTR na transport chloridových iontů stanoven jako čisté zvýšení nejméně o 10 % běžné hodnoty oproti výchozí hodnotě, protože je prediktivní nebo lze reálně očekávat, že předpoví klinickou odpověď. U jednotlivých mutací nesouvisí velikost čisté změny oproti výchozímu stavu transportu chloridových iontů zprostředkovaného CFTR in vitro s velikostí klinické odpovědi.
Na základě in vitro údajů získaných s využitím FRT buněk je pravděpodobné, že přítomnost jedné mutace v genu pro CFTR citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ povede u pacientů s CF ke klinické odpovědi.
V tabulce 4 jsou uvedeny mutace CFTR zahrnuté do indikace k léčbě přípravkem Alyftrek. Výskyt mutací CFTR uvedených v této tabulce nemá nahrazovat diagnózu cystické fibrózy, ani být jediným určujícím faktorem při předepisování léčby.
| Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických a/nebo in vitro údajů | ||||
| 1140-1151dup 1461insGAT | E116K# E116Q | H939R;H949L‡ | N396Y N418S | S1159F⁎ S1159P# |
| 1507_1515del9 | E1221V | H949L | N847S | S1188L |
| 1650C/G | E1228K | H954P | N900K | S1188P |
| 2055del9 | E1401G | I1023R | P1013H | S1251N⁎ |
| 2183A→G | E1409K | I105N | P1013L | S1255P |
| 2789+5G→A† | E1433K | I1051V | P1021L | S13F |
| 2851A/G | E193K# | I1139V# | P1021T | S13P |
| 293A→G | E217G | I119M | P1050A | S1362N |
| 3007del6 | E257G | I119V | P111A | S158G |
| 3131del15 | E264V | I1203V | P111L | S158N |
| 3132T→G | E279D | I1230T | P1372T | S158R |
| 3141del9 | E282D | I1234L | P140S | S158T |
| 3143del9 | E292K | I1234Vdel6a | P205S# | S182R |
| 314del9 | E384K | a | P355L | S18I |
| Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických a/nebo in vitro údajů | ||||
| 3195del6 3199del63272-26A→G†3331del6 3410T→C3523A→G3601A→C3761T→G3791C/T3849+10kbC→T†3850G→A3978G→C4193T→G 546insCTA# 548insTAC 711+3A→G† A1006E# A1018E A1025D A1067P A1067T# A1067V A107G A1081V A1087P A1136T A120T# A1285G A1285V A1319E A1364V A1374D A141D A1466S A155P A209S A234D# A234V A238V A300D A309D A349V# A357T A455E⁎ A455V A457P A457T A462P A46DA46V A534E A554E# A559TA559V A561E | E403D# E474K E479D E527G E528A E56K# E588K E588V# E60K# E725K E822K# E826K E831X† E92K# F1016S# F1052V# F1074L# F1078S F1099L# F1107L F1286S F191V# F200IF311del# F311L#F312del F433LF508C;S1251N‡#F508del⁎ F508del;R1438W‡ F575Y#F587I F587L F693L(TTG) F834LF87L F932S F994C G1047D G1047R G1061R G1069R# G1123R G1127E G1173S G1237V G1244E⁎ G1244R G1247R G1249E G1249R# G1265V G126D# G1298VG1349D# | I125T I1269N# I1366N# I1366T I1398S I148L I148N I148T;H609R‡I175V# I203M I331N I336K⁎ I336L I444S I444T I497S I502N I502T⁎ I506L I506T I506V I506V;D1168G‡ I521S I530N I539T I556V I586V I601F# I601T I616T I618N I618T# I86M I980K# I982M I991M K1060T# K1080Q K162E K464E K464N K481E K522E K522Q K536E K564E K598E K68E K951E L100V L1011S L102R | P41R P439S P477S P499A P499S P574H P5L# P67L# P731L P750L P798S P988R P99L P99R Q1012P Q1100P Q1209P Q1238R Q1291H Q1291R# Q1309H Q1313K Q1352H Q151K Q179K Q2X Q237E# Q237H# Q237P Q30PQ359K/T360K‡ Q359R#Q372H Q452P Q493L Q493R Q552P Q715H Q799K Q890R Q98P Q98R# R1048G R1066C R1066G R1066H⁎ R1066L R1066M R1066P R1070P R1070Q# R1070W# R1097HR1128G R1162Q | S18N S308P S341P S364P S42F S434P S485C S492F S50P S519G S531P S549I S549N⁎ S549R⁎ S557F S589I S589N# S624R S686Y S737F# S821G S898R S912L#S912L;G1244V‡ S912T S912W S945L⁎ S955P S977F#S977F;R1438W‡ T1036I T1036N# T1057R T1086A T1086I T1246I T1299I T1299K T1396P T164P T338I# T351I T351ST351S;R851L‡T388M T465I T465N T501A T582I T582ST604I T896I |
| Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických a/nebo in vitro údajů | ||||
| A566D A613T A62P A72D A872E A959V A9V C128R C1355Fc.1367_1369dupTTG C225R C225Y C491R C590Y C76W C866W C866YCFTRdup22,23 CFTRdup1-3 D110E# D110H# D110ND112N D1152A D1152H⁎ D1154G D1154N D1168G D1270N# D1270Y D1305E D1312G D1377H D1445N D192G# D192N D249Y D373N D426N D44G D443Y#D443Y;G576A;R66 8C‡ #D513G D529G D537N D565G D567N D572N D579G# D58H D58VD614G# D651H | G149R G149R;G576A;R668C‡ G178E# G178R# G194R# G194V# G213EG213E;R668C‡ G213VG226R G239R G241W G253R G27E G27R G314A G314E# G314R G424S G437D G451V G461R G461V G463D G463V G480C G480D G480S G500D G544S G545R G551A G551D⁎ G551R G551S#G576A;R668C‡# G576A;S1359Y‡ G622D#G622V G628A G628R G723V G85E⁎ G85V G91R G930E G970D# G970S G970V H1054D⁎ H1054Y H1079PH1085P H1085R | L102R;F1016S‡ L1040F L1065P L1065R L1077P⁎ L1227S L1260P L1324P# L1335F L1335P# L1339F L137P L137R L1388P L145H L145V L1480P# L159S L15P#L15P;L1253F‡ L165S L167R L183I L206W⁎ L210P L227P L293P L327P L32P L333F L333H L346P# L365P L441P L453S L467F L558F L568F L594P L610S L619S L633P L636P L88S L927PL967F;L1096R‡ L973F L986P M1028R M1101K⁎ M1101RM1137R | R117C R117C;G576A;R668C‡R117G# R117H R117L# R117L;L997F‡ R117P# R1239S R1283G R1283M# R1283S# R1422W R1438W R1453W R170CR248K R248T R258G# R297Q R31L# R334L# R334Q# R334W§ R347H# R347L# R347P⁎ R352G R352Q⁎ R352W# R3M R516G R516S R553Q# R555G R55K R560S R560T R600S R709Q R74Q#R74Q;R297Q‡ R74Q;V201M;D1270N‡ R74W#R74W;D1270N‡# R74W;R1070W;D12 70N‡R74W;S945L‡ R74W;V201M‡# R74W;V201M;D127 0N‡# R74W;V201M;L997F‡ | T908N T990I V1008D V1010D V1108L V1114L V1153E# V11I V1240G# V1293G# V1293I V1318A V1415F V201M# V232A V232D# V317A V322M V392G V393L V456A V456F V520F V520IV562I;A1006E‡ V562L V591A V603F V855I V915L V920L V920M V93D V938G V93GW1098C⁎ W1282G W1282R⁎ W202C W361R W496R W79R Y1014C# Y1014DEL Y1032C# Y1032N Y1073C Y1092H Y109C Y109H Y109N# Y122C Y1381HY161C |
| Tabulka 4: Mutace CFTR identifikované jako citlivé na D-IVA/TEZ/VNZ na základě klinických a/nebo in vitro údajů | ||||
| D651N D806G D828G D891G D924N# D979A D979V# D985H D985Y D993A D993G D993YdeltaM1140 E1104K E1104VE1123del E1126K | H1197L H1375N H1375P# H1375R H139L H139R H139Y H146RH147del H147P H199Q H199R H199Y H609L H609R H620P H620Q H939R# | M1137V M1157I M1210K M1354T M150K M150R M152L M152V# M265R# M348K M394L M469V M498I M595V M952I# M952T# M961L N1088D N1195T N1303I N1303K¶ N186K N187K N287KN287Y | R74W;V201M;Q1268R‡ R751L# R75LR75Q;L1065P‡ R75Q;N1088D‡ R75Q;S549N‡ R765SR766K R792G# R792Q R810G R851L R933G# S1045Y S108F S1118F S1141N | Y161D Y161S# Y301C Y517C Y563N⁎ Y569C Y569H Y577F Y84H Y89C Y913C Y913S Y919C |
| Existují osoby s CF, u nichž se vyskytují dvě vzácné non-F508del CFTR mutace neuvedenév tabulce 4. Pokud se u nich nevyskytují dvě mutace třídy I (nulové mutace, o nichž je známo, že nevytvářejí protein CFTR) (viz bod 4.1), mohou odpovídat na léčbu. V těchto případech, pokud lékař usoudí, že potenciální přínosy převažují nad potenciálními riziky, může být zváženo použití přípravku Alyftrek, které má probíhat pod pečlivým lékařským dohledem.Každá jednotlivá diagnóza CF má být stanovena na základě doporučených diagnostických postupů a klinického posouzení, protože existuje značná variabilita fenotypu u pacientů se stejným genotypem.⁎ Mutace podpořené klinickými údaji.† Nekanonické sestřihové mutace, u nichž je účinnost extrapolována z klinických údajů jiných modulátorů CFTR, protože tyto mutace nelze podrobit testu na FRT buňkách‡ Komplexní/složené mutace, kdy jedna alela genu CFTR má více mutací; mohou existovat nezávisle na přítomnosti mutací na druhé alele.¶ Údaje o N1303K jsou extrapolovány na základě klinických dat o IVA/TEZ/ELX v kombinaci s IVA a podpořeny údaji z testu na lidském bronchiálním epitelu (Human Bronchial Epithel, HBE). # Mutace extrapolované na základě testu provedeného na buňkách FRT s TEZ/IVA nebo IVAv monoterapii, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi.§ Předpokládá se, že R334W je citlivá na základě extrapolace klinických údajů z publikované literatury s IVA/TEZ/ELX.Mutace bez anotace jsou zahrnuty na základě testu provedeného na buňkách FRT s D-IVA/TEZ/VNZ, v němž pozitivní odpověď svědčí o klinické odpovědi. | ||||
Farmakodynamické účinky
Účinky na množství chloridů v potu
Ve studii 121-102 (osoby s CF, heterozygotní nosiči mutace F508del a mutace CFTR, která předpokládá buď žádnou produkci proteinu CFTR, nebo protein CFTR, který nepřenáší chloridové ionty a není citlivý na jiné modulátory CFTR (IVA a TEZ/IVA) in vitro), byl rozdíl v léčbě
D-IVA/TEZ/VNZ ve srovnání s IVA/TEZ/ELX pro průměrnou absolutní změnu SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne -8,4 mmol/l (95% CI: -10,5; -6,3; p < 0,0001).
Ve studii 121-103 (osoby s CF, homozygotní nosiči mutace F508del, heterozygotní nosiči mutace F508del a buď mutace vrátkování (gating), nebo mutace s reziduální funkcí, nebo alespoň jedna mutace citlivá na IVA/TEZ/ELX bez mutace F508del) byl rozdíl v léčbě D-IVA/TEZ/VNZ ve srovnání s IVA/TEZ/ELX pro průměrnou absolutní změnu SwCl od výchozí hodnoty do
24. týdne -2,8 mmol/l (95% CI: -4,7; -0,9; p = 0,0034).
V kohortě B1 studie 121-105 (osoby s CF ve věku 6 let až méně než 12 let s alespoň jednou mutací, která je citlivá na IVA/TEZ/ELX) byla průměrná absolutní změna SwCl od výchozího stavu do
24. týdne -8,6 mmol/l (95% CI: -11,0; -6,3).
Účinky na kardiovaskulární systém
Účinek na QT interval
Při expozicích odpovídajících až 6násobku expozic pozorovaných při maximální doporučené dávce VNZ a dávkách odpovídajících až 3násobku maximálních doporučených dávek TEZ a D-IVA nebyl interval QT/QTc u zdravých subjektů prodloužen v žádném klinicky relevantním rozsahu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 12 let a starších byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, studiích fáze 3 kontrolovaných IVA/TEZ/ELX
(studie 121-102 a 121-103). Farmakokinetický profil, bezpečnost a účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 6 až méně než 12 let jsou podloženy důkazy ze studií D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF ve věku 12 let a starších (studie 121-102 a 121-103) a dalšími údaji z otevřené studie fáze 3 (kohorta B1 studie 121-105).
Studie 121-102 a 121-103
Studie 121-102 byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná IVA/TEZ/ELX u osob s CF, heterozygotních nosičů mutace F508del a mutace CFTR, která předpokládá buď žádnou produkci proteinu CFTR, nebo protein CFTR, který nepřenáší chloridové ionty a nereaguje na jiné modulátory CFTR [IVA a TEZ/IVA] in vitro. Celkem 398 osobám s CF ve věku 12 let a starším byl podáván IVA/TEZ/ELX během 4týdenního zaváděcího období a poté byly randomizovány k podávání D-IVA/TEZ/VNZ nebo IVA/TEZ/ELX během 52týdenního léčebného období. Průměrný věk byl
30,8 let (rozmezí 12,2 let až 71,6 let; 14,3 % mladších 18 let), 41 % žen a 59 % mužů. Po 4týdenním zaváděcím období byla průměrná výchozí hodnota ppFEV1 67,1 procentního bodu (rozmezí: 28,0 až 108,6), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku bylo 84,4 (rozmezí 22,2 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku byla 53,9 mmol/l (rozmezí: 10,0 mmol/l až 113,5 mmol/l).
Studie 121 103 byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná IVA/TEZ/ELX u osob s CF, které měly jeden z následujících genotypů: homozygotní nosiči mutace F508del, heterozygotní nosiči mutace F508del a buď mutace vrátkování (gating), nebo mutace s reziduální funkcí, nebo alespoň jedna mutace citlivá na IVA/TEZ/ELX bez mutace F508del. Celkem 573 osobám s CF ve věku 12 let a starším byl podáván IVA/TEZ/ELX během 4týdenního zaváděcího období a poté byly randomizovány k podávání D-IVA/TEZ/VNZ nebo IVA/TEZ/ELX během 52týdenního léčebného období. Průměrný věk byl 33,7 let (rozmezí 12,2 let až 71,2 let; 13,8 % mladších 18 let), 48,9 % žen a 51,1 % mužů. Po 4týdenním zaváděcím období byla průměrná výchozí
hodnota ppFEV1 66,8 procentního bodu (rozmezí: 36,4 až 112,5), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku bylo 85,7 (rozmezí 27,8 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku byla 42,8 mmol/l (rozmezí: 10,0 mmol/l až 113,3 mmol/l).
V obou studiích primární cílový parametr hodnotil non-inferioritu absolutní změny ppFEV1 od výchozí hodnoty do 24. týdne. Klíčový sekundární cílový parametr hodnotil superioritu v průměrné absolutní změně SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne.
Souhrn klíčových výsledků účinnosti pro studie 121-102 a 121-103 viz tabulka 5.
| Tabulka 5: Analýzy účinnosti ze studií 121-102 a 121-103 | |||||
| Analýza* | Statistika | Studie 121-102 | Studie 121-103 | ||
| D-IVA/TEZ/ VNZn = 196 | IVA/TEZ/ELX n = 202 | D-IVA/TEZ/ VNZn = 284 | IVA/TEZ/ELX n = 289 | ||
| Primární | |||||
| Výchozí ppFEV1 (procentní body) | Průměr (SD) | 67,0 (15,3) | 67,2 (14,6) | 67,2 (14,6) | 66,4 (14,9) |
| Absolutní změna ppFEV1 od výchozí hodnoty do 24. týdne(v procentních bodech) | n | 187 | 193 | 268 | 276 |
| LS průměr (SE) | 0,5 (0,3) | 0,3 (0,3) | 0,2 (0,3) | 0,0 (0,2) | |
| Rozdíl LS průměrů, 95% CI | 0,2 (-0,7; 1,1) | 0,2 (-0,5; 0,9) | |||
| p-hodnota (jednostranná) non-inferiority† | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| Klíčové sekundární | |||||
| Výchozí hodnota SwCl (mmol/l) | Průměr (SD) | 53,6 (17,0) | 54,3 (18,2) | 43,4 (18,5) | 42,1 (17,9) |
| Absolutní změna SwCl od výchozí hodnoty do24. týdne (mmol/l) | n | 185 | 194 | 270 | 276 |
| LS průměr (SE) | -7,5 (0,8) | 0,9 (0,8) | -5,1 (0,7) | -2,3 (0,7) | |
| Rozdíl LS průměrů, 95% CI | -8,4 (-10,5; -6,3) | -2,8 (-4,7; -0,9) | |||
| p-hodnota (oboustranná) | < 0,0001 | 0,0034 | |||
| Další sekundární § | |||||
| Počet plicních exacerbací do52. týdne | Počet příhod | 67 | 90 | 86 | 79 |
| Roční incidence příhod | 0,32 | 0,42 | 0,29 | 0,26 | |
| Rozdíl v incidenci, 95% CI | -0,10 (-0,24; 0,04) | 0,03 (-0,07; 0,13) | |||
| Absolutní změna skóre CFQ-R RD od výchozí hodnoty do24. týdne (body) | n | 186 | 192 | 268 | 270 |
| LS průměr (SE) | 0,5 (1,1) | -1,7 (1,0) | -1,2 (0,8) | -1,2 (0,8) | |
| Rozdíl LS průměrů, 95% CI | 2,3 (-0,6; 5,2) | -0,1 (-2,3; 2,1) | |||
| ppFEV1: hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty; CI: interval spolehlivosti (confidence interval); SD: směrodatná odchylka (standard deviation); SE: směrodatná chyba (standard error); CFQ-R RD revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu (cystic fibrosis questionnaire – revised); SwCl: chloridy v potuPoznámka: Analýzy byly založeny na úplném souboru pro analýzu (full analysis set, FAS). FAS byl definován jako všechny randomizované subjekty se zamýšlenou mutací alely CFTR, jimž byla podána alespoň 1 dávka studijní léčby.* Pro stanovení výchozího stavu léčby bylo použito 4týdenní zaváděcí období léčby IVA/TEZ/ELX.† Předem stanovené meze non-inferiority byly -3,0 procentního bodu.§ Nebylo kontrolováno z hlediska multiplicity. | |||||
Ve studiích 121-102 a 121-103 se průměrná absolutní změna oproti výchozí hodnotě ppFEV1
a absolutní změna oproti výchozí hodnotě chloridů v potu ve 24. týdnu udržely až do 52. týdne.
Studie 121-105
Studie 121-105 byla otevřená studie u osob s CF s alespoň jednou mutací citlivou na IVA/TEZ/ELX. Kohorta B1 hodnotila bezpečnost, snášenlivost a účinnost D-IVA/TEZ/VNZ u celkem 78 osob s CF ve věku 6 až méně než 12 let (průměrný věk 9,1 roku (rozmezí 6,2 až 12,0 roku), 43,6 % žen, 56,4 % mužů) během 24týdenního období léčby. V kohortě B1 všichni účastníci na začátku léčby užívali IVA/TEZ/ELX. Průměrná výchozí hodnota ppFEV1 při užívání IVA/TEZ/ELX byla 99,7 procentního bodu (rozmezí: 29,3 až 146,0), průměrné skóre CFQ-R RD na počátku při užívání IVA/TEZ/ELX bylo 84,8 (rozmezí 16,7 až 100) a průměrná hodnota SwCl na počátku při užívání IVA/TEZ/ELX byla
40,4 mmol/l (rozmezí: 11,5 mmol/l, 109,5 mmol/l).
V kohortě B1 ve studii 121-105 byly primárními cílovými parametry bezpečnost a snášenlivost. Cílové parametry účinnosti zahrnovaly absolutní změnu ppFEV1, absolutní změnu SwCl, absolutní změnu skóre respirační domény CFQ-R a počet plicních exacerbací (PEx) do 24. týdne.
Souhrn klíčových výsledků účinnosti je uveden v tabulce 6.
| Tabulka 6: Analýzy účinnosti, studie 121-105 (kohorta B1) | ||
| Analýza | Statistika | D-IVA/TEZ/VNZ n = 78 |
| Sekundární účinnost | ||
| Výchozí hodnota ppFEV1 | Průměr (SD) | 99,7 (15,1) |
| Výchozí hodnota SwCl | Průměr (SD) | 40,4 (20,9) |
| Absolutní změna hodnoty ppFEV1 odvýchozí hodnoty do 24. týdne (procentní body) | LS průměr (95% CI) | 0,0 (-2,0; 1,9) |
| Absolutní změna SwCl od výchozí hodnoty do 24. týdne (mmol/l) | LS průměr (95% CI) | -8,6 (-11,0; -6,3) |
| Absolutní změna skóre respirační domény CFQ-R od začátku studie do 24. týdne(body) | LS průměr (95% CI) | 3,9 (1,5; 6,3) |
| Počet plicních exacerbací do 24. týdne | Roční incidence příhod | 0,15 |
| CI: Interval spolehlivosti; ppFEV1: hodnota usilovně vydechnutého objemu vzduchu za 1 sekundu vyjádřená v procentech předpokládané hodnoty; SD: směrodatná odchylka; CFQ-R: revidovaný dotazník pro cystickou fibrózu | ||
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s D-IVA/TEZ/VNZ u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě cystické fibrózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetika VNZ, TEZ a D-IVA je u zdravých dospělých osob a osob s CF podobná. Po zahájení podávání D-IVA/TEZ/VNZ jednou denně dosáhnou plazmatické koncentrace ustáleného stavu do
20 dnů u VNZ, do 8 dnů u TEZ a do 8 dnů u D-IVA.
Při podávání D-IVA/TEZ/VNZ do dosažení ustáleného stavu je poměr akumulace na základě AUC přibližně 6,09 pro VNZ; 1,92 pro TEZ a 1,74 pro D-IVA. Klíčové farmakokinetické parametry
D-IVA/TEZ/VNZ v ustáleném stavu u osob s CF ve věku 12 let a starších jsou uvedeny v tabulce 7.
| Tabulka 7: Průměrné (SD) farmakokinetické parametry VNZ, TEZ a D-IVA v ustáleném stavu u osob s CF ve věku 12 let a starších | |||
| Dávka | Léčivá látka | Cmax (μg/ml) | AUC0-24h (μg∙h/ml) |
| D-IVA 250 mg /TEZ100 mg /VNZ 20 mg | VNZ | 0,812 (0,344) | 18,6 (8,08) |
| TEZ | 6,77 (1,24) | 89,5 (28,0) | |
| D-IVA | 2,33 (0,637) | 39,0 (15,3) | |
| SD: směrodatná odchylka; Cmax: maximální pozorovaná koncentrace; AUC0-24: plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu (area under the curve at steady state). | |||
Absorpce
VNZ, TEZ a D-IVA se vstřebávají s mediánem (rozmezí) doby do dosažení maximální koncentrace (tmax) přibližně 7,80 hodin (3,70 až 11,9 hodin), 1,60 hodin (1,40 až 1,70 hodin), a 3,7 hodin (2,7 až 11,4 hodin) v uvedeném pořadí.
Expozice VNZ (AUC) se zvyšuje přibližně 4násobně až 6násobně při podávání s jídlem obsahujícím tuk oproti stavu nalačno. Expozice D-IVA se zvyšuje přibližně 3násobně až 4násobně při podání s jídlem obsahujícím tuk oproti stavu nalačno, zatímco jídlo nemá klinicky významný vliv na expozici TEZ (viz bod 4.2).
Distribuce
VNZ a D-IVA jsou z > 99 % vázány na plazmatické bílkoviny, především na albumin a alfa-1-kyselý glykoprotein. TEZ je z přibližně 99 % vázán na plazmatické bílkoviny, především na albumin.
Po perorálním podání D-IVA/TEZ/VNZ byl průměrný (SD) zdánlivý distribuční objem 90,4 l (31,3) pro VNZ, 123 l (43,2) pro TEZ a 157 l (47,3) pro D-IVA. VNZ, TEZ and D-IVA nevstupují přednostně do lidských erytrocytů.
Biotransformace
VNZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. VNZ nemá žádné významné cirkulující metabolity.
TEZ je u člověka výrazně metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání jedné dávky 100 mg 14C-TEZ zdravým mužům byly třemi hlavními cirkulujícími metabolity TEZ
u člověka M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ. Metabolit M1-TEZ má podobnou účinnost jako TEZ
a považuje se za farmakologicky aktivní. Metabolit M2-TEZ vykazuje o mnoho méně farmakologické aktivity než TEZ nebo M1-TEZ a metabolit M5-TEZ se nepovažuje za farmakologicky aktivní. Další minoritní cirkulující metabolit, M3-TEZ, se tvoří přímou glukuronidací TEZ.
D-IVA je primárně metabolizován CYP3A4/5 za vzniku dvou hlavních cirkulujících metabolitů, M1-D-IVA a M6-D-IVA. M1-D-IVA má přibližně pětinovou účinnost oproti D-IVA a je považován za farmakologicky aktivní. Metabolit M6-D-IVA není považován za farmakologicky aktivní.
Eliminace
Po perorálním podání D-IVA/TEZ/VNZ byly průměrné (SD) zdánlivé hodnoty clearance 1,18 (0,455) l/hod pro VNZ, 0,937 (0,338) l/hod pro TEZ a 6,52 (2,77) l/hod pro D-IVA. Průměrné (SD) terminální poločasy VNZ, TEZ a D-IVA po podání tablet s fixní kombinací D-IVA/TEZ/VNZ jsou přibližně 54,0 (10,1) hodiny; 92,4 (23,1) hodiny a 17,3 (2,67) hodiny v uvedeném pořadí. Na základě populační farmakokinetické analýzy jsou průměrné (SD) efektivní poločasy VNZ, TEZ a D-IVA po podání tablet s fixní kombinací D-IVA/TEZ/VNZ u osob s CF přibližně 92,8 (30,2) hodiny; 22,5 (5,85) hodiny a. 19,2 (8,71) hodiny v uvedeném pořadí.
Vylučování
Po perorálním podání samotného 14C-VNZ byla většina radioaktivity (91,6 %) vyloučena stolicí, především ve formě metabolitů.
Po perorálním podání samotného 14C-TEZ se většina dávky (72 %) vyloučila ve stolici (v nezměněné formě nebo jako M2-TEZ) a přibližně 14 % bylo zjištěno v moči (převážně jako M2-TEZ), což má za následek průměrné celkové vyloučení 86 % do 26 dnů po podání dávky.
Předklinické údaje ukazují, že většina 14C-D-IVA se vylučuje stolicí. Hlavními vylučovanými metabolity D-IVA byly M1-D-IVA a M6-D-IVA. Na základě podobné struktury (deuterovaný izotopolog) a neklinických údajů se očekává, že vylučování D-IVA u člověka bude podobné jako u IVA.
Po perorálním podání samotného 14C-IVA se většina IVA (87,8 %) po metabolické přeměně vylučovala ve stolici. Eliminace IVA a jeho metabolitů močí byla minimální (v moči bylo nalezeno pouze 6,6 % IVA).
Porucha funkce jater
D-IVA/TEZ/VNZ nebyl zkoumán u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa
a Pugha) Po podání jedné dávky D-IVA/TEZ/VNZ měly subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater přibližně o 30 % nižší celkovou expozici VNZ, srovnatelnou celkovou expozici TEZ a o 20 % nižší celkovou expozici D-IVA ve srovnání se zdravými subjekty srovnatelnými podle demografických údajů.
Porucha funkce ledvin
Vylučování VNZ, TEZ a D-IVA močí je zanedbatelné (viz Eliminace).
VNZ samotný nebo v kombinaci s TEZ a D-IVA nebyl zkoumán u osob s CF s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 30 ml/min) nebo u osob s CF s konečným stadiem onemocnění ledvin.
Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdá, že expozice VNZ je podobná u pacientů
s mírnou (n = 126; eGFR 60 až méně než 90 ml/min/1,73 m2) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 2; eGFR 30 až méně než 60 ml/min/1,73 m2) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin
(n = 580; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 nebo vyšší).
Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdá, že expozice TEZ byla podobná u pacientů
s mírnou (n = 172; eGFR 60 až méně než 90 ml/min/1,73 m2) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8; eGFR 30 až méně než 60 ml/min/1,73 m2) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin
(n = 637; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 nebo vyšší).
Na základě populační farmakokinetické analýzy se zdá, že expozice D-IVA byla podobná u pacientů
s mírnou (n = 132; eGFR 60 až méně než 90 ml/min/1,73 m2) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 2; eGFR 30 až méně než 60 ml/min/1,73 m2) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin
(n = 577; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 nebo vyšší) (viz bod 4.2). Rasa
Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy (n = 664) a jiné než europoidní rasy (n = 44) neměla rasa žádný klinicky významný účinek na expozici VNZ. Jiné než europoidní rasy zahrnovaly 9 černochů nebo Afroameričanů, 7 Asijců, 7 osob s kombinovaným rasovým původem, 2 americké indiány nebo aljašské domorodce, 2 osoby s jiným etnickým původem a 17 osob, jejichž údaje nebyly shromážděny.
Velmi omezené populační farmakokinetické údaje naznačují, že u pacientů europoidní rasy (n = 652) a jiné než europoidní rasy (n = 8) jsou expozice TEZ srovnatelné. V jiných než europoidních rasách bylo zastoupeno 5 pacientů černošské populace nebo Afroameričanů a 3 původní obyvatelé Havaje nebo jiných tichomořských ostrovů.
Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy příslušníků europoidní rasy (n = 670) a jiné než europoidní rasy (n = 41) neměla rasa žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku
D-IVA. Jiné než europoidní rasy zahrnovaly 18 černochů nebo Afroameričanů, 2 Asijce, 3 osoby s kombinovaným rasovým původem, 1 osobu s jiným etnickým původem a 17 osob, jejichž údaje nebyly shromážděny.
Pohlaví
Na základě populační farmakokinetické analýzy neexistují žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici VNZ (433 mužů oproti 275 ženám), TEZ a D-IVA mezi muži a ženami.
Starší pacienti
Klinické studie s D-IVA/TEZ/VNZ zahrnovaly 2 osoby s CF ve věku 65 let a starších. Tento počet nebyl dostatečný na to, aby bylo možné určit, zda je odpověď u těchto pacientů odlišná od odpovědi u mladších osob s CF (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace s CF ve věku od 6 let do méně než 18 let
Expozice VNZ, TEZ a D-IVA zjištěné za pomoci populační farmakokinetické analýzy, které byly pozorovány ve studiích fáze 3, jsou uvedeny podle věkových skupin v tabulce 8. Expozice VNZ, TEZ a D-IVA ve věkové skupině od 6 let do méně než 18 let jsou v rozmezí pozorovaném u dospělých
s CF.
| Tabulka 8: Průměrné (SD) expozice vanzakaftoru, tezakaftoru a deutivakaftoru podle věkových skupin | ||||||
| Věková skupina | Tělesná hmotnost | Dávka | VNZ AUC0-24h(μg h/ml) | TEZ AUC0-24h(μg h/ml) | M1-TEZ AUC0-24h, ss(μg h/ml) | D-IVA AUC0-24h(μg h/ml) |
| 6 let až< 12 let | < 40 kg(n = 70) | VNZ 12 mgjednou denně/ TEZ 60 mgjednou denně/ D-IVA 150 mgjednou denně | 13,0 (4,90) | 69,1 (20,7) | 163 (42,2) | 30,2 (11,6) |
| (n = 8) | VNZ 20 mgjednou denně/ TEZ 100 mgjednou denně/ D-IVA 250 mgjednou denně | 18,6 (7,49) | 101 (33,7) | 162 (51,5) | 48,5 (18,7) | |
| 12 let až< 18 let | -(n = 66) | VNZ 20 mgjednou denně/ TEZ 100 mgjednou denně/ D-IVA 250 mgjednou denně | 15,8 (6,52) | 93,0 (32,5) | 149 (41,2) | 37,1 (15,3) |
| ≥ 18 let | -(n = 414) | 19,0 (8,22) | 89,0 (27,2) | 130 (35,2) | 39,3 (15,3) | |
| SD: Směrodatná odchylka; AUC0-24h: Plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase v ustáleném stavu | ||||||
-
40 kg
Farmaceutické údaje - ALYFTREK 125MG/50MG/10MG
Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Hypromelóza (E 464)
Acetát-sukcinát hypromelózy Magnesium-stearát (E 470b) Mikrokrystalická celulóza (E 460(i)) Natrium-lauryl-sulfát (E 487)
Potahová vrstva tablety
Karmín (E 120)
Hlinitý lak brilantní modře FCF (E 133) Hyprolóza (E 463)
Hypromelóza (E 464) Červený oxid železitý (E 172) Mastek (E 553b)
Oxid titaničitý (E 171)
Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg potahované tablety
3 roky
Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg potahované tablety
3 roky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Tepelně tvarovaný blistr tvořený vrstvou PCTFE (polychlortrifluorethylenu) laminovanou k vrstvě PVC (polyvinylchloridu), uzavřený krycí hliníkovou fólií blistru.
Velikosti balení
Potahované tablety s obsahem 125 mg deutivakaftoru / 50 mg tezakaftoru / 10 mg vanzakaftoru
Velikost balení přípravku Alyftrek: 56 tablet (4 blistry, každý se 14 tabletami)
Potahované tablety s obsahem 50 mg deutivakaftoru / 20 mg tezakaftoru / 4 mg vanzakaftoru
Velikost balení přípravku Alyftrek: 84 tablet (4 blistry, každý s 21 tabletami)