ZOKOVEA 125MG Tableta

Přípravek Zokovea je indikován k postexpoziční profylaxi onemocnění covid-19 u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších.

Přípravek Zokovea je nutné používat v souladu s oficiálními doporučeními.

Dávkování

Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší

Doporučená dávka pro pacienty ve věku 12 let a starší je 375 mg ensitrelviru perorálně jednou denně

1. den a následně 125 mg jednou denně od 2. do 5. dne, celkem po dobu 5 dní.

Doporučuje se zahájit podávání co nejdříve, nejpozději však do 72 hodin po blízkém kontaktu s osobou infikovanou virem SARS-CoV-2 (viz bod 5.1).

Vynechaná dávka

Pokud pacient vynechá dávku, má ji užít co nejdříve a pokračovat v normálním dávkovacím režimu. Pokud se blíží čas, kdy má pacient užít další dávku, nemá užít vynechanou dávku a místo toho mál užít další dávku v obvyklém čase. Pacient nemá užít dvojnásobnou dávku k nahrazení vynechané dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Použití přípravku Zokovea se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Zokovea u dětí mladších 12 let dosud nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Tento léčivý přípravek lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety se polykají celé, zapijí se vodou a nesmí se žvýkat, lámat ani drtit.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotné ženy (viz body 4.4 a 4.6).

Léčivé přípravky uvedené níže slouží pouze jako příklady a nejsou vyčerpávajícím seznamem všech léčiv, která jsou kontraindikována s ensitrelvirem.

Léčivé přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na enzymu CYP3A a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi:

• Antianginóza: ranolazin

• Antiarytmika: dronaderon, chinidin

• Antikancerogenní látky: venetoklax (při zahájení léčby a během fáze zvyšování dávky u pacientů s chronickou lymfocytární leukemií/malým lymfocytárním lymfomem)

• Léčiva k léčbě dny: kolchicin (u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater)

• Antihistaminika: terfenadin

• Antipsychotika: lurasidon, pimozid, kvetiapin

• Antitrombotika: tikagrelor

• Kardiovaskulární léčiva: eplerenon, ivabradin

• Inhibitor srdečního myosinu: mavakamten (u pacientů s fenotypem pomalého metabolizátora CYP2C19 nebo s neznámým fenotypem CYP2C19)

• Námelové alkaloidy: dihydroergotamin, ergotamin, methylergometrin

• Prokinetika: cisaprid

• Imunosupresiva: voklosporin

• Látky upravující hladinu lipidů: simvastatin, lovastatin, lomitapid

• Antagonisté mineralokortikoidních receptorů: finerenon

• Neuropsychiatrické léčiva: kariprazin

• Antagonisté opioidů: naloxegol

• Inhibitory PDE5: avanafil, tadalafil při použití k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH), vardenafil

• Sedativa/hypnotika: daridorexant, perorálně podávaný midazolam, triazolam

  Vzhledem k dlouhému poločasu ensitrelviru a časově závislému mechanismu může být inhibiční účinek enzymu na CYP3A udržován po dobu 1–2 týdnů po léčbě ensitrelvirem.

  Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory enzymu CYP3A, u nichž může významné snížení plazmatických koncentrací ensitreluviru vést ke ztrátě virologické odpovědi a možnému rozvoji rezistence:

  • Antibiotika: rifampicin

  • Antikancerogenní látky: apalutamid, enzalutamid, mitotan

  • Antikonvulziva: karbamazepin, fenytoin

  • Potenciátory regulátoru transmembránového vodivosti u cystické fibrózy: lumakaftor/ivakaftor

  • Rostlinné přípravky: třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

  Léčba přípravkem Zokovea se nemá zahajovat okamžitě po vysazení silných induktorů CYP3A kvůli opožděnému účinku nedávno vysazeného induktoru CYP3A (viz bod 4.5).

  Je třeba zvážit multidisciplinární přístup (např. za účasti lékařů a klinických farmakologů) k určení vhodného načasování zahájení léčby přípravkem Zokovea s přihlédnutím k opožděnému účinku nedávno vysazeného induktoru CYP3A a nutnosti zahájit léčbu přípravkem Zokovea do 72 hodin po blízkém kontaktu s osobou infikovanou virem SARS-CoV-2 (viz bod 4.2).

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být vyloučeno těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Vzhledem k tomu, že ensitrelvir může interagovat s induktory CYP3A nebo s léčivy, která jsou substráty CYP3A, P-gp či BCRP, je při předepisování přípravku Zokovea třeba pečlivě zvážit souběžné podávání těchto léčiv (viz body 4.3 a 4.5).

Hypersenzitivní reakce

Při užívání ensitreluviru byly hlášeny případy anafylaxe a anafylaktického šoku (viz bod 4.8). Pokud se objeví známky a příznaky klinicky závažné anafylaxe, léčba má být okamžitě přerušena a má být zahájena vhodná farmakologická a/nebo podpůrná péče.

Těžká porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici farmakokinetické ani klinické údaje. Proto se přípravek Zokovea nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Pomocné látky se známým účinkem

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Účinky jiných léčivých přípravků na ensitrelvir

Ensitrelvir je substrát enzymu CYP3A a transportních proteinů P-gp a BCRP.

Indukce CYP

Silný induktor CYP3A karbamazepin (100 mg dvakrát denně [dny 1 až 3], 200 mg dvakrát denně [dny

4 až 6], 300 mg dvakrát denně [dny 7 až 18]) snížil AUC ensitreluviru o 46 %.

Očekává se, že účinek středně silného induktoru bude menší, ale nelze vyloučit klinicky relevantní účinek.

Souběžné podávání ensitreluviru s léčivými přípravky, které indukují enzym CYP3A, může tedy snížit plazmatické koncentrace ensitreluviru, a tím snížit terapeutický účinek.

Souběžné podávání silných induktorů CYP3A s ensitrelvirem je kontraindikováno (viz bod 4.3)

a souběžné podávání středně silných induktorů CYP3A s ensitrelvirem se nedoporučuje, ale v případě potřeby si má předepisující lékař uvědomit, že to může vést ke snížené expozici ensitrelviru a potenciální ztrátě virologické odpovědi.

Inhibice CYP

Silný inhibitor CYP3A itrakonazol (200 mg dvakrát denně první den a poté 200 mg jednou denně) zvýšil AUC ensitrelviru 1,31násobně. To se nepovažuje za klinicky významné a ensitrelvir lze použít

s inhibitory CYP3A. Vzhledem k tomu, že itrakonazol je také inhibitorem P-gp a BCRP, lze ensitrelvir použít i s inhibitory těchto transportérů.

Účinky ensitreluviru na jiné léčivé přípravky

Ensitrelvir je silný inhibitor enzymu CYP3A4.

Substráty CYP3A4

Přípravek Zokovea je silným inhibitorem CYP3A, protože dávka ensitreluviru 375 mg/125 mg zvýšila C^max a AUC midazolamu 22,80násobně, resp. 6,77násobně, a zvyšuje plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou primárně metabolizovány enzymem CYP3A. Souběžné podávání ensitreluviru

s léčivými přípravky, jejichž clearance je vysoce závislá na CYP3A a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími reakcemi, je kontraindikováno (viz bod 4.3). Souběžné podávání jiných substrátů CYP3A, která mohou vést k potenciálně významným interakcím (viz tabulka 1), má být zváženo pouze tehdy, pokud přínos převáží riziko.

Substráty P-glykoproteinu

Ensitrelvir (500 mg v jednorázové dávce) zvýšil C^max a AUC^0-inf substrátu P-gp digoxinu 2,17násobně a 1,31násobně, takže ensitrelvir je inhibitor P-gp. V případě souběžné léčby citlivými substráty P-gp

s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxinem, dabigatranem) je třeba postupovat opatrně. Je třeba provádět pečlivé monitorování bezpečnosti a účinnosti léčby a dávka může být podle potřeby upravena.

Substráty BCRP

Ensitrelvir (500 mg v jednorázové dávce) zvýšil C^max a AUC^0-inf substrátu BCRP rosuvastatinu 1,97násobně, resp. 1,65násobně, takže ensitrelvir je inhibitorem BCRP. V případě souběžné léčby citlivými substráty BCRP s úzkým terapeutickým indexem je třeba postupovat opatrně.

Substráty OAT3

Na základě studií in vitro existuje potenciál ensitrelviru inhibovat OAT3 při klinicky relevantních koncentracích. Nebyla provedena žádná studie in vivo. Při souběžném podávání substrátů OAT3 s úzkým terapeutickým indexem (např. methotrexátu) je třeba postupovat opatrně.

Perorální antikoncepce

Byly zkoumány účinky klinické dávky ensitreluviru na farmakokinetiku kombinované perorální antikoncepce (ethinylestradiolu a drospirenonu). Ensitrelvir neovlivnil farmakokinetiku ethinylestradiolu a zvýšil AUC drospirenonu 1,81násobně. To se nepovažuje za klinicky významné.

Kortikosteroidy

Byl zkoumán vliv ensitreluviru (750 mg první den a 250 mg od 2. do 5. dne) na farmakokinetiku dexamethasonu a prednisolonu (oba jsou substráty CYP3A4). Expozice dexamethasonu se při souběžném podávání s ensitrelvirem zvýšila a tento efekt postupně klesal po poslední dávce ensitreluviru. Hodnoty C^max a AUC^0-inf dexamethasonu se 5.den zvýšily 1,47násobně a 3,47násobně, 9. den 1,24 a 2,38násobně a 14. en (10. den po poslední dávce ensitrelviru) 1,17násobně a 1,58násobně ve srovnání s podáním jednorázové dávky samotného dexamethasonu. V případě souběžné léčby

dexamethasonem se doporučuje opatrnost. Podávání ensitreluviru nemělo žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku prednisolonu.

Substráty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19

Studie in vitro s ensitrelvirem prokázaly inhibiční účinky na CYP2C8 a indukční účinky na CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. Nebyly provedeny žádné studie in vivo. Ensitrelvir může snížit expozici substrátům CYP2B6 (např. bupropionu), CYP2C9 (např. S-warfarinu) a CYP2C19 (např. omeprazol). Kromě toho může ensitrelvir buď zvýšit, nebo snížit expozici substrátům CYP2C8 (např. repaglinidu).

Léčivé přípravky uvedené v tabulce 1 slouží pouze jako orientační seznam a nejsou vyčerpávajícím seznamem všech léčiv, která jsou kontraindikována nebo mohou interagovat s ensitrelvirem.

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tabulka 1. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí během léčby ensitrelvirem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce ensitrelviru používat účinnou antikoncepci (viz body 5.2 a 5.3). Před zahájením léčby se musí vyloučit těhotenství.

Těhotenství

Údaje o podávání ensitrelviru těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Ensitrelvir je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se ensitrelvir vylučuje do lidského mateřského mléka. Neklinická studie u potkanů prokázala, že se ensitrelvir vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Proto se kojení během léčby a po dobu 2 týdnů po poslední dávce ensitrelviru nedoporučuje (viz bod 5.2).

Fertilita

Vliv ensitrelviru na fertilitu u člověka nebyl studován. Na základě údajů ze studií na zvířatech nejsou k dispozici důkazy o tom, že by ensitrelvir ovlivňoval fertilitu mužů nebo žen (viz bod 5.3).

Přípravek Zokovea nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou hypertriacylglycerolemie (5,4 %), bolest hlavy (2,7 %), průjem (1,9 %) a nauzea (1,1 %).

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou anafylaxe a anafylaktický šok (frekvence není známa). Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Bezpečnostní profil přípravku vychází z nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a ze spontánních hlášení. Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 níže jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté

(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky

*Údaje z postmarketingového sledování Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Pro přípravek Zokovea neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování je třeba zahájit obecná podpůrná opatření podle příznaků pacienta.