TEVIMBRA 100MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01FF09

Mechanismus účinku

Tislelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka třídy imunoglobulinu G4 (IgG4), která se váže na extracelulární doménu lidského PD-1. Kompetitivně blokuje vazbu PD-L1 i PD-L2, čímž inhibuje negativní signalizaci zprostředkovanou PD-1 a zvyšuje funkční aktivitu T-buněk v in vitro buněčných testech.

Klinická účinnost a bezpečnost

Na základě modelování a simulace vztahů mezi expozicí a odpovědí z hlediska účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu neexistují žádné klinicky významné rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti mezi dávkami 200 mg jednou za 3 týdny a 400 mg jednou za 6 týdnů.

Nemalobuněčný karcinom plic

Neoadjuvantní a adjuvantní léčba resekovatelného NSCLC: BGB-A317-315

Studie BGB-A317-315 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3, která porovnávala účinnost a bezpečnost neoadjuvantní léčby tislelizumabem a dubletovou chemoterapií na bázi platiny následovanou adjuvantním tislelizumabem oproti neoadjuvantní léčbě placebem a dubletovou chemoterapií na bázi platiny následovanou adjuvantním placebem u pacientů s resekovatelným NSCLC ve stadiu II nebo IIIA.

Studie zahrnovala pacienty s histologicky potvrzeným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) ve stadiu II nebo IIIA (8. vydání AJCC) se skóre ECOG PS 0 nebo 1, bez známých mutací EGFR nebo

translokací genu ALK a s potvrzenou způsobilostí k resekci R0 s kurativním záměrem. Pacienti ve stadiu IIIB nebyli do studie zařazeni.

Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti

v terapeutické indikaci, a odrážejí populaci pacientů ve stadiu II–IIIA podle systému hodnocení stadií v 8. vydání AJCC:

• Velikost nádoru > 4 cm nebo nádory jakékoli velikosti, které jsou doprovázeny buď statusem N1, nebo N2.

• Nádory, které postihují hrudní struktury (přímo postihují viscerální pleuru, parietální pleuru, hrudní stěnu, hlavní bronchus, brániční nerv, mediastinální pleuru, parietální perikard).

• Nádory > 4 cm, které způsobují obstrukční atelektázu zasahující do hilové oblasti, postihující část nebo celou plíci nebo postihující hlavní bronchus bez ohledu na vzdálenost od kariny nebo pronikající do viscerální pleury (PL1 nebo PL2) při statusu N0.

• Nádory se samostatným uzlíkem (uzlíky) ve stejném laloku jako primární rakovina plic.

  Celkem bylo 453 pacientů randomizováno (1:1) k podání:

• Rameno s tislelizumabem: neoadjuvantní tislelizumab 200 mg 1. den v kombinaci

  s cisplatinou 75 mg/m² nebo karboplatinou s AUC 5 mg/ml/min a pemetrexedem 500 mg/m² nebo paklitaxelem 175 mg/m² 1. den každého 21denního cyklu po dobu 3 až 4 cyklů. Po operaci byl adjuvantně podáván tislelizumab v dávce 400 mg každých 6 týdnů po dobu až

  8 cyklů.

• Rameno s placebem: neoadjuvantní placebo 1. den v kombinaci s cisplatinou 75 mg/m² nebo karboplatinou s AUC 5 mg/ml/min a pemetrexedem 500 mg/m² nebo paklitaxelem 175 mg/m²

  1. den každého 21denního cyklu po dobu 3 až 4 cyklů. Po operaci bylo adjuvantní placebo podáváno každých 6 týdnů po dobu až 8 cyklů.

     Pacienti s neskvamózní histologií dostávali pemetrexed, zatímco pacienti se skvamózní histologií dostávali paklitaxel, přičemž volbu cisplatiny nebo karboplatiny u všech pacientů určovali zkoušející. Byla-li indikována, pacienti před adjuvantním podáním tislelizumabu nebo placeba podstoupili pooperační adjuvantní radioterapii. Podávání tislelizumabu a chemoterapie pokračovalo až do ukončení léčby, progrese onemocnění, nepřijatelného nežádoucího účinku, úmrtí nebo rozhodnutí pacienta a/nebo zkoušejícího o ukončení léčby ve studii.

     Dvojími primárními cílovými parametry byly přežití bez příhod (EFS) dle zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR) a míra závažné patologické odpovědi (MPR) dle zaslepeného nezávislého patologického přezkumu (BIPR). Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly míru patologické kompletní odpovědi (pCR) dle BIPR a celkové přežití (OS).

     Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi oběma léčebnými rameny obecně vyvážené. Výchozí charakteristiky všech 453 randomizovaných pacientů byly: medián věku 62 let (rozmezí 30 až 80 let); 40 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let; 3,3 % pacientů bylo ve věku ≥ 75 let; 90,5 % pacientů byli muži; 100 % Asijců (všichni zařazeni v Číně), 65,3 % mělo skóre ECOG PS 0; 84,5 % byli současní nebo bývalí kuřáci; 78,1 % mělo diagnostikovanou dlaždicobuněčnou histologii; 58,5 % mělo onemocnění ve stadiu IIIA; 57,8 % mělo expresi PD-L1 ≥ 1 %.

     V rameni s tislelizumabem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu podstoupilo definitivní chirurgický výkon 84,1 % pacientů v porovnání se 76,2 % pacientů v rameni s chemoterapií obsahující platinu.

     Studie prokázala statisticky významné zlepšení MPR, EFS, pCR a OS u pacientů randomizovaných do ramene s tislelizumabem ve srovnání s ramenem s placebem.

     V předem specifikované průběžné analýze EFS (datum ukončení sběru dat 21. srpna 2023) byl poměr rizik (HR) u EFS 0,56 (95% IS: 0,40, 0,79; jednostranná p-hodnota 0,0003) a medián doby sledování celkového přežití (OS) podle reverzní Kaplanovy-Meierovy metodologie byl 24,6 měsíce v

     rameni tislelizumabem a 22,7 měsíce v rameni s placebem.

     Tabulka 3, obrázek 1 a obrázek 2 shrnují výsledky účinnosti.

     Při předem specifikované závěrečné analýze (datum ukončení sběru dat 7. března 2025) byl medián doby sledování celkového přežití (OS) dle reverzní Kaplanovy-Meierovy metodologie 43,3 měsíce (95% IS: 41,2, 44,6) v rameni s tislelizumabem a 41,6 měsíce (95% IS: 39,9, 43,8) v rameni s placebem.

     Tabulka 3 Výsledky účinnosti v BGB-A317-315¹

     	Ramenos tislelizumabem (n = 226)	Rameno s placebem (n = 227)
     Přežití bez příhod
     Příhody, n (%)	72 (31,9)	98 (43,2)
     Medián (měsíce) (95% IS)	NR (50,3; NE)	30,6 (16,6; 45,3)
     HR (95% IS)a	0,58 (0,43; 0,79)
     Hlavní patologická reakce
     n (%)	127 (56,2)	34 (15)
     95% ISc	(49,5; 62,8)	(10,6; 20,3)
     Rozdíl, % (95% IS)d	41,1 (33,2; 49,1)
     p-hodnotae	<0,0001
     Celkové přežití
     Úmrtí, n (%)	52 (23,0)	70 (30,8)
     Medián (měsíce) (95% IS)	NR (NE; NE)	NR (NE; NE)
     HR (95% IS)a	0,65 (0,45; 0,93)
     p-hodnotab	0,0093

     IS = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NE = nelze odhadnout; NR = nebylo dosaženo

     Pacienti bez chirurgického výkonu nebo patologických výsledků byli považováni za nereagující na léčbu.

     1Předem specifikovaná konečná analýza MPR byla založena na datech s datem ukončení sběru 20. února 2023 a předem specifikovaná konečná analýza EFS a OS byla založena na datech s datem ukončení sběru 7. března 2025.

     Poměr rizik a 95% intervaly spolehlivosti byly odhadnuty pomocí stratifikovaného Coxova regresního modelu stratifikovaného podle histologie, stadia onemocnění a exprese PD-L1 z interaktivní responzivní technologie (IRT).

     b p-hodnota byla vypočtena pomocí log-rank testu stratifikovaného podle histologie, stadia onemocnění a exprese PD-L1 z IRT.

     c 95% IS byl odhadnut pomocí Clopper-Pearsonovy metody.

     d Rozdíl běžného rizika dle Mantel-Haenszelovy metody byl odhadnut spolu s jeho 95% intervaly spolehlivosti (IS) konstruovanými normální aproximací a Satoovým odhadem rozptylu stratifikovaným podle histologie, stadia onemocnění a exprese PD-L1 z IRT.

     e p-hodnota byla získána pomocí Cochran-Mantel-Haenszelovy metody stratifikované podle histologie, stadia onemocnění a exprese PD-L1 z IRT.

     Příhody Medián

     (%) (95 %

     Poměr rizik (95 % IS)

     rameno s tislelizumabem 72 (31,9) NR (50,3, NE) 0,58 (0,43, 0,79)

     rameno s placebem 98 (43,2) 30,6 (16,6, 45,3)

     rameno s tislelizumabem rameno s placebem

     Pravděpodobnost přežití bez příhody (%)

     Obrázek 1 Kaplanův-Meierův graf přežití bez příhod v BGB-A317-315

     Doba (měsíce)

     Počet pacientů v riziku
     rameno s tislelizu mabem	226	196	176	161	152	143	136	128	123	121	117	101	92	69	49	39	21	17	2	0
     ramenos placebe m	227	187	149	128	117	105	98	91	88	83	79	69	59	47	29	22	11	11	0	0

     rameno s tislelizumabem rameno s placebem

     Příhody Medián

     (%) (95 %

     Poměr rizik (95 % IS)

     p-hodnota

     rameno s tislelizumabem rameno s placebem

     52 (23,0) NR (NE, NE) 0,65 (0,45, 0,93)

     70 (30,8) NR (NE, NE)

     0,0093

     Pravděpodobnost celkového přežití (%)

     Obrázek 2 Kaplanův-Meierův graf celkového přežití v BGB-A317-315

     Doba (měsíce)

     Počet pacientů v riziku
     rameno s tislelizu mabem	226	218	212	209	206	202	195	189	188	183	176	163	143	121	91	69	47	36	15	0
     ramenos placebe m	227	214	207	199	186	180	172	165	161	157	148	131	117	98	73	51	34	26	9	0

     Ve studii BGB-A317-315 byla provedena analýza podskupin u pacientů s PD-L1 ≥ 1 % (rameno

     s tislelizumabem [n = 130; 58 %] vs. rameno s placebem [n = 132; 58 %]) a PD-L1 < 1 % (což vylučuje nehodnotitelné/neurčité) (rameno s tislelizumabem [n = 89; 39 %] vs. rameno s placebem [n = 84; 37 %]). Poměr rizik u EFS byl 0,53 (95% IS: 0,35; 0,79) u pacientů s PD-L1 ≥ 1 % a 0,70 (95% IS: 0,43; 1,14) u pacientů s PD-L1 < 1 %. Poměr rizik u celkového přežití (OS) byl 0,61 (95% IS: 0,38; 0,98) u pacientů s PD-L1 ≥ 1 % a 0,91 (95% IS: 0,50; 1,64) u pacientů s PD-L1 < 1 %.

     První linie léčby nespinocelulárního NSCLC: BGB-A317-304

     Studie BGB-A317-304 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze III k hodnocení účinnosti a bezpečnosti tislelizumabu v kombinaci s platinou a pemetrexedem oproti léčbě platinou a pemetrexedem samostatně jako první linie léčby pacientů dosud neléčených chemoterapií s lokálně

     pokročilým nespinocelulárním NSCLC, kteří nebyli vhodní k chirurgické resekci nebo chemoradiaci

     s platinou, nebo pacientů s metastazujícím nespinocelulárním NSCLC.

     Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami, známými EGFR mutacemi nebo ALK translokacemi citliví na dostupnou cílenou inhibitorovou léčbu, s aktivním autoimunitním onemocněním nebo jakýmkoli stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jinými imunosupresivy.

     Celkem 334 pacientů bylo randomizováno (2:1) do skupiny léčené tislelizumabem v dávce 200 mg kombinovaným s pemetrexedem v dávce 500 mg/m² a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min nebo cisplatinou v dávce 75 mg/m² (T+PP rameno, n = 223) nebo pemetrexedem v dávce 500 mg/m² a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min nebo cisplatinou v dávce 75 mg/m² (PP rameno, n = 111). Výběr platiny (cisplatina nebo karboplatina) byl na uvážení zkoušejícího.

     Léčba byla podávána ve 3týdenním cyklu. Po podání 4, 5 nebo 6 cyklů chemoterapie nebo tislelizumabu v kombinaci s chemoterapií podle uvážení zkoušejícího dostávali pacienti v rameni T+PP 200 mg tislelizumab 200 mg v kombinaci s pemetrexedem v dávce 500 mg/m² ve 3týdenním cyklu až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, přičemž pacienti v rameni PP dostávali samotný pemetrexed v dávce 500 mg/m² až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

     Pacienti s progresí onemocnění potvrzenou nezávislou hodnotící komisí (independent review committee, IRC) dostali možnost přejít na monoterapii tislelizumabem ve 3týdenním cyklu.

     Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 v nádorových buňkách (TC) (< 1 % versus 1 % až 49 % versus ≥ 50 %) a stadia onemocnění (IIIB versus IV) klasifikovaného podle 7. vydání manuálu pro hodnocení stadií rakoviny Amerického výboru pro rakovinu (AJCC). Exprese PD-L1 byla hodnocena v centrální laboratoři pomocí testu Ventana PD-L1 (SP263), který identifikoval barvení PD-L1 na nádorových buňkách. Hodnocení nádorů bylo provedeno každých 6 týdnů po dobu prvních 6 měsíců, poté každých 9 týdnů po dobu dalších 6 měsíců, a poté každých 12 týdnů.

     Výchozí charakteristiky pacientů ze studie BGB-A317-304 byly: medián věku 61 let (rozmezí: 25 až 75), 29 % bylo ve věku 65 let nebo starších; 74 % muži; 100 % Asijci (všichni zařazeni v Číně); 23,4 % mělo ECOG skóre výkonnosti 0 a 76,6 % ECOG skóre výkonnosti 1; 18,3 % bylo ve stadiu

     onemocnění IIIB; 26,6 % s neznámým stavem přeskupení ALK a 73,4 % bez přeskupení ALK; 36,2 % nikdy nekouřilo; 5,4 % mělo mozkové metastázy. Charakteristiky věku, pohlaví, ECOG skóre výkonnosti, kuřácký status, skóre PD-L1 TC a předchozí protinádorové léčby byly dobře vyvážené.

     Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) dle kritérií RECIST v1.1 hodnocené nezávislou hodnotící komisí v ITT (intent-to-treat) analýze. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití (OS), míra objektivní odpovědi (ORR) a délka trvání odpovědi (DoR) hodnocené IRC a zkoušejícím.

     Studie splnila svůj primární cílový parametr v průběžné analýze (datum ukončení sběru dat 23. ledna 2020) ukazující statisticky významné zlepšení PFS u T+PP v porovnání s PP. Stratifikovaný poměr rizik byl 0,65 (95% IS: 0,47, 0,91; p = 0,0054), s mediánem PFS 9,7 měsíce u T+PP a 7,6 měsíce

     u PP. Medián doby sledování celkového přežití podle reverzní Kaplanovy-Meierovy metodiky byl 9,9 měsíce v rameni T+PP a 9,7 měsíce v rameni PP.

     Výsledky účinnosti konečné analýzy (datum ukončení sběru dat 26. října 2020) byly konzistentní s výsledky průběžné analýzy. Medián doby sledování celkového přežití podle reverzní Kaplanovy-Meierovy metodiky v době finální analýzy byl 18,4 měsíce v rameni T+PP a 18,0 měsíce v rameni PP.

     Z 334 pacientů studie BGB-A317-304 mělo 110 (33 %) pacientů expresi PD-L1 v nádorových buňkách ≥ 50 %. Z toho 74 pacientů bylo ve skupině s tislelizumabem a chemoterapií a 36 pacientů ve skupině s placebem a chemoterapií. Výsledky účinnosti u pacientů s expresí PD-L1 v nádorových buňkách ≥ 50 % z konečné analýzy jsou uvedeny v tabulce 4 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS a OS je uvedena na obrázcích 3 a 4.

     Tabulka 4 Výsledky účinnosti ze studie BGB-A317-304 u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 50 %

     Cílový parametr	Tislelizumab +pemetrexed + platina (n = 74)	Pemetrexed + platina (n = 36)
     PFS
     Události, n (%)	33 (44,6)	22 (61,1)
     Medián PFS (měsíce) (95% IS)	14,6 (11,5, NE)	4,6 (3,5; 9,7)
     Stratifikovaný poměr rizika,b (95% IS)	0,31 (0,18; 0,55)
     OS
     Úmrtí, n (%)	24 (32,4)	20 (55,6)
     Medián OS (měsíce) (95% IS)	NE (NE, NE)	13,1 (5,6; NE)
     Stratifikovaný poměr rizika,b (95% IS)	0,39 (0,22; 0,71)
     Nejlepší celková odpověď, n (%)c
     ORRb, n (%)	52 (70,3)	11 (30,6)
     95% ISc	(58,5; 80,3)	(16,3; 48,1)
     DoRb
     Medián DoR (měsíce) (95% IS)	NE (13,2; NE)	8,5 (3,3; NE)
     PFS = přežití bez progrese; IS = interval spolehlivosti; OS = celkové přežití; ORR = míra objektivní odpovědi;DoR = délka trvání odpovědi; NE = nelze odhadnout.Mediány byly hodnoceny metodou Kaplana-Meiera s 95% IS odhadnutými metodou Brookmeyera a Crowleyho. a Poměr rizik byl odhadnut ze stratifikovaného Coxova modelu se skupinou pemetrexed+platina jako referenčnískupinou a stratifikovanou podle stadia onemocnění (IIIB oproti IV).

     1. PFS vychází z hodnocení IRC a ORR/DoR z potvrzené odpovědi IRC.

     2. 95% IS byl vypočten za použití metody Cloppera-Pearsona.

     Obrázek 3 Kaplanova-Meierova křivka PFS u BGB A317 304 u pacientů s PD-L1 ≥ 50 %.

     Events Median H azard ratio (%) (95% CI) (95% CI)

     T+PP 33(44.6) 14.6(11.5-NE) 0.313[ 0.178- 0.547]

     PP 22(61.1) 4.6(3.5-9.7)

     Události (%)

     T+PP 33 (44,6)

     PP 22 (61,1)

     Medián Poměr rizik (95% IS) (95% IS)

     14,6 (11,5 – NE) 0,31 [0,18 – 0,55]

     4,6 (3,5 – 9,7)

     T+PP

     PP

     100

     Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)

     90

     Progression-Free Survival Probability(%)

     80

     70

     60

     50

     40

     30

     20

     T+PP

     PP

     10

     0

     Time (M onths)

     No. at Risk

     0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

     Počet v riziku	Čas (měsíce)
     T+PP 74	64	53	45	36	21	9	3	2	0
     PP 36	18	9	7	4	1	1	0	0	0

     Události (%)

     T+PP 24 (32,4)

     PP 20 (55,6)

     Medián (95% IS)

     NE (NE – NE) 13,1 (5,6 – NE)

     Poměr rizik (95% IS)

     0,39 [0,22 – 0,71]

     Počet v riziku

     Čas (měsíce)

Celková pravděpodobnost přežití (%)

Obrázek 4 Kaplanova-Meierova křivka OS u BGB-A317-304 u pacientů s PD-L1 ≥ 50 %.

První linie léčby spinocelulárního NSCLC: BGB-A317-307

BGB-A317-307 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze 3 porovnávající účinnost a bezpečnost tislelizumabu v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou nebo nab-paklitaxelem a karboplatinou oproti paklitaxelu s karboplatinou samostatně jako první linie léčby pacientů, kteří nepodstoupili chemoterapii, s lokálně pokročilým spinocelulárním NSCLC, a kteří nebyli vhodní

pro chirurgickou resekci nebo chemoradiaci s platinou, nebo pacientů s metastazujícím spinocelulárním NSCLC.

Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami, známými EGFR mutacemi nebo ALK translokacemi citliví na dostupnou cílenou inhibitorovou terapii, s aktivním autoimunitním onemocněním nebo jakýmkoli stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními léky.

Celkem 360 pacientů bylo randomizováno (1:1:1) k léčbě tislelizumabem v dávce 200 mg

v kombinaci s paklitaxelem v dávce 175 mg/m² a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min (T+PC rameno, n = 120) nebo tislelizumabem v dávce 200 mg v kombinaci s nab-paklitaxelem v dávce 100 mg/m² a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min (T+nPC rameno, n = 119) nebo paklitaxelem v dávce 175 mg/m² a karboplatinou AUC 5 mg/ml/min (PC rameno, n = 121).

Léčba byla podávána v 3týdenním cyklu, dokud pacient nedokončil podávání 4 až 6 cyklů chemoterapie nebo tislelizumabu v kombinaci s chemoterapií podle uvážení zkoušejícího. Pacienti v ramenech T+nPC a T+PC dostávali tislelizumab až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti s progresí onemocnění v ramenu PC dostali možnost přestoupit do skupiny léčené tislelizumabem v monoterapii v 3týdenním cyklu.

Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 v nádorových buňkách (TC) (< 1 % versus 1 % až 49 % versus ≥ 50 %) a stadia nádoru (IIIB versus IV) klasifikovaného podle 7. vydání manuálu pro hodnocení stadií rakoviny Amerického výboru pro rakovinu (AJCC). Exprese PD-L1 byla hodnocena v centrální laboratoři pomocí testu Ventana PD-L1(SP263), který identifikoval barvení PD-L1

na nádorových buňkách. Hodnocení nádoru bylo provedeno každých 6 týdnů v prvních 6 měsících, dále každých 9 týdnů po zbytek prvního roku a později každých 12 týdnů až do progrese onemocnění.

Základní charakteristiky sledované populace byly: medián věku 62,0 let (rozmezí: 34 až 74), 35,3 % ve věku 65 let nebo starších; 91,7 % muži; 100 % Asijci (všichni zařazení v Číně), 23,6 % se skóre výkonnosti ECOG 0 a 76,4 % se skóre výkonnosti ECOG 1; 33,9 % mělo při zahájení stadium nemoci IIIB a 66,1 % stadium IV; 16,4 % pacientů nikdy nekouřilo; 38,3 % mělo skóre PD-L1

v nádorových buňkách < 1%, 25,3 % skóre PD-L1 TC ≥ 1 % a ≤ 49 %, 34,7 % skóre PD-L1 TC

≥ 50 %. Charakteristiky věk, pohlaví, ECOG skóre výkonnosti, stadium nádoru, kuřácký status, skóre

PD-L1 TC a předchozí protinádorová léčba byly v obou léčebných ramenech vyvážené.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené IRC za pomoci kritérií RECIST v1.1 v ITT analýze, který měl být testován postupně v ramenech T+PC versus PC a ramenech T+nPC versus PC. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití (OS), míra objektivní odpovědi (ORR) a trvání odpovědi (DoR) dle hodnocení IRC a dle zkoušejícího.

Studie splnila svůj primární cílový parametr v průběžné analýze (datum ukončení sběru dat 6. prosince 2019) ukazující statisticky významné zlepšení PFS při léčbě tislelizumabem v kombinaci

s paklitaxelem a karboplatinou (T+PC rameno) a tislelizumabem v kombinaci s nab-paklitaxelem a karboplatinou (T+nPC rameno) ve srovnání s paklitaxelem a karboplatinou samostatně (PC rameno). Stratifikovaný HR (rameno T+PC versus rameno PC) byl 0,48 (95% IS: 0,34, 0,69; p < 0,0001).

Stratifikovaný HR (rameno T+nPC versus rameno PC) byl 0,45 (95% IS: 0,32, 0,64; p < 0,0001). Medián PFS byl 7,6 měsíce v rameni T+PC, 7,6 měsíce v rameni T+nPC a 5,4 měsíce v rameni PC. Medián doby sledování celkového přežití podle reverzní Kaplanovy-Meierovy metodiky byl

8,8 měsíce v rameni T+PP, 8,8 měsíce v rameni T+nPC a 8 měsíců v rameni PC.

Závěrečná analýza (datum ukončení sběru dat 30. září 2020) vykázala konzistentní výsledky průběžné analýzy. Medián doby sledování celkového přežití podle reverzní Kaplanovy-Meierovy metodiky

v době finální analýzy byl 18,8 měsíce v rameni T+PP, 18,9 měsíce v rameni T+nPC a 18,1 měsíce v rameni PC.

Výsledky účinnosti ze závěrečné analýzy jsou uvedeny v tabulce 5, obrázku 5 a obrázku 6.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti ze studie BGB-A317-307

Obrázek 5 Kaplanova-Meierova křivka PFS ve studii BGB-A317-307 dle IRC

Rameno T+PC versus T+nPC versus PC

T+PC: Události (%) = 80 (66,7) Medián (95% IS): 7,7 (6,7-10,4)

T+nPC: Události (%) = 79 (66,4) Medián (95% IS): 9,6 (7,4-10,8)

PC: Události (%) = 86 (71,1) Medián (95% IS): 5,5 (4,2-5,6)

HR (95% IS) T+PC vs. PC = 0,45 [0,33-0,62]

HR (95% IS) T+nPC vs. PC = 0,43 [0,31-0,60]

100

T+PC: Events(%) = 80(66.7) M edian(95% CI): 7.7(6.7-10.4) T+nPC: Events(%) = 79(66.4) M edian(95% CI): 9.6(7.4-10.8) PC: Events(%) = 86(71.1) M edian(95% CI): 5.5(4.2-5.6)

90

Progression-Free Survival Probability(%)

Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)

80

70

HR(95 % CI)T+PC vs. PC= 0.450 [0.326- 0.619]

HR(95 % CI)T+nPC vs. PC= 0.428 [0.308- 0.595]

60

50

40

30

20

10

0

Time (M onths)

Number of patients still at risk

Time T+PC T+nPC

PC

Čas (měsíce)

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Počet pacientů v riziku

IS = interval spolehlivosti; T+PC = tislelizumab+paklitaxel+karboplatina; T+nPC = tislelizumab+nab-paklitaxel+karboplatina; PC = paklitaxel+karboplatina.

Obrázek 6 Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii BGB-A317-307

Čas (měsíce)

Čas T+PC T+nPC PC

Celková pravděpodobnost přežití (%)

Rameno T+PC oproti ramenu T+nPC oproti ramenu PC

IS = interval spolehlivosti; T+PC = tislelizumab+paklitaxel+karboplatina; T+nPC = tislelizumab+nab-paklitaxel+karboplatina; PC = paklitaxel+karboplatina; NE = nelze odhadnout.

Analýza podskupin prokázala konzistentní účinek léčby pro PFS napříč hlavními demografickými a prognostickými podskupinami, včetně exprese PD-L1 < 1 %, 1 až 49 % a ≥ 50 % a stadií onemocnění IIIB a IV:

• pro T+PC, s HR PFS 0,57 (95% IS, HR = 0,34; 0,94) pro PD-L1 < 1 %, 0,40 (95% IS, HR =

  0,21; 0,76) pro 1 až 49 % a 0,44 (95% IS, HR = 0,26; 0,75) pro ≥ 50 %.

• pro T+nPC, s HR PFS 0,65 (95% IS, HR = 0,40; 1,06) pro PD-L1 < 1 %, 0,40 (95% IS, HR =

0,22; 0,74) pro 1 až 49 % a 0,33 (95% IS, HR = 0,18; 0,59) pro ≥ 50 %.

S předchozí léčbou NSCLC: BGB-A317-303

BGB-A317-303 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost tislelizumabu ve srovnání s docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC (spinocelulární nebo nespinocelulární), u kterých se vyskytla progrese onemocnění při nebo po předchozím režimu založeném na platině.

Ze studie byli vyloučeni pacienti se známou EGFR mutací nebo přeskupením ALK, předchozí léčbou PD-(L)1 inhibitory nebo CTLA-4 inhibitory, aktivním autoimunitním onemocněním nebo jakýmkoli stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními léky.

Celkem 805 pacientů bylo randomizováno (2:1) do skupiny léčené tislelizumabem v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny (n = 535) nebo docetaxelem v dávce 75 mg/m² intravenózně každé

3 týdny (N = 270). Randomizace byla stratifikována podle histologie (spinocelulární versus nespinocelulární), linie léčby (druhá versus třetí linie) a exprese PD-L1 v nádorových buňkách (TC) (≥ 25 % versus < 25 %). Podávání docetaxelu a tislelizumabu pokračovalo až do progrese onemocnění hodnocené zkoušejícím dle kritérií RECIST v1.1 nebo nepřijatelné toxicity. Exprese PD-L1 byla hodnocena v centrální laboratoři pomocí testu VentanaPD-L1 (SP263), který identifikoval barvení PD-L1 na nádorových buňkách. Hodnocení nádoru bylo provedeno každých 9 týdnů po dobu 52 týdnů od randomizace a poté pokračovalo každých 12 týdnů. Po ukončení léčby byl stav přežití sledován každé 3 měsíce.

Výchozí charakteristiky sledované populace byly: medián věku 61 let (rozmezí: 28 až 88), 32,4 %

ve věku 65 let nebo starších, 3,2 % ve věku 75 let nebo starších; 77,3 % muži; 17,0 % europoidní rasa a 79,9 % Asijci; 20,6 % mělo ECOG skóre výkonnosti 0 a 79,4 % ECOG skóre výkonnosti 1; 85,5 % mělo metastazující onemocnění; 30,3 % pacientů nikdy nekouřilo. 46,0 % pacientů mělo histologicky spinocelulární a 54,0 % nespinocelulární typ nádoru; 65,8 % s divokým typem a 34 % s neznámým stavem EGFR mutace; 46,1 % s divokým typem a 53,9 % s neznámým stavem ALK a 7,1 % mělo dříve léčené mozkové metastázy.

Celkem 57,0 % pacientů mělo skóre PD-L1 TC < 25 % a 42,5 % mělo skóre PD-L1 TC ≥ 25 %. Všichni pacienti již dříve podstoupili terapii režimem s platinovým dubletem: 84,7 % pacientů mělo jednu předchozí léčbu a 15,3 % pacientů mělo dvě předchozí léčby.

Dvojí primární cílové parametry účinnosti byly OS v souborech ITT a PD-L1 TC skóre ≥ 25 %. Dalšími cílovými parametry účinnosti byly PFS, ORR a DoR hodnocené zkoušejícím.

BGB-A317-303 splnila oba dvojí primární cílové parametry OS v analýzách skupin ITT a PD-L1 ≥ 25

%. V předem specifikované průběžné analýze (datum ukončení sběru dat 10. srpna 2020) bylo pozorováno v ITT populaci statisticky významné zlepšení OS. Výsledky vyzněly ve prospěch ramene s tislelizumabem (HR = 0,64; 95% IS: 0,53, 0,78; p < 0,0001). Medián OS byl 17,2 měsíce pro rameno s tislelizumabem a 11,9 měsíce pro rameno s docetaxelem. Medián doby sledování celkového přežití podle reverzní Kaplanovy-Meierovy metodiky byl 19,5 měsíce v rameni s tislelizumabem

a 17,0 měsíce v rameni s docetaxelem. Při závěrečné analýze (datum ukončení sběru dat 15. července 2021) bylo v analytickém souboru PD-L1 ≥ 25 % pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch ramene s tislelizumabem (stratifikovaný HR = 0,53; 95% IS: 0,41, 0,70; p < 0,0001) s mediánem OS 19,3 měsíce pro rameno s tislelizumabem a 11,5 měsíce pro rameno s docetaxelem.

Medián doby sledování podle reverzní Kaplanovy-Meierovy metodiky v době finální analýzy byl 31,1 měsíce v rameni s tislelizumabem a 27,9 měsíce v rameni s docetaxelem.

Závěrečná analýza (datum ukončení sběru dat 15. července 2021) ukázala konzistentní výsledky účinnosti v ITT populaci ve srovnání s průběžnou analýzou.

Tabulka 6 a obrázek 7 shrnují výsledky účinnosti ze studie BGB-A317-303 (ITT podskupina) při závěrečné analýze.

Tabulka 6 Výsledky účinnosti ze studie BGB-A317-303

Obrázek 7 Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii BGB-A317-303 (ITT podskupina)

Pravděpodobnost přežití

Čas (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Čas: Rameno A Rameno B

Předem specifikované analýzy podskupin prokázaly konzistentní účinek léčby na OS ve prospěch tislelizumabu napříč hlavními demografickými a prognostickými podskupinami.

Tabulka 7 shrnuje výsledky účinnosti OS podle nádorové exprese PD-L1 (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) u předem specifikovaných analyzovaných podskupin.

Tabulka 7 Výsledky účinnosti OS podle nádorové exprese PD-L1 (< 25 % TC, ≥ 25 % TC) ve studii BGB-A317-303

Malobuněčný karcinom plic

Léčba první linie rozsáhlého SCLC: BGB-A317-312

BGB-A317-312 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III, která porovnávala účinnost a bezpečnost tislelizumabu v kombinaci s cisplatinou nebo karboplatinou spolu s etoposidem oproti placebu v kombinaci s cisplatinou nebo karboplatinou spolu s etoposidem jako léčbou první linie u pacientů s rozsáhlými malobuněčnými karcinomy plic v extenzivním stadiu (ES-SCLC).

Do studie byli zařazeni pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnozou ES-SCLC, kteří nepodstoupili předchozí systémovou léčbu ES-SCLC a měli výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.

Celkem 457 pacientů bylo randomizováno (1:1) k léčbě:

• Rameno s tislelizumabem + chemoterapií: tislelizumab 200 mg s karboplatinou AUC

  5 mg/ml/min nebo cisplatinou 75 mg/m² 1. den a etoposid 100 mg/m² intravenózně 1., 2. a 3. den každého 21denního cyklu po dobu maximálně 4 cyklů.

• Rameno placebo + chemoterapie: placebo spolu s karboplatinou AUC 5 mg/ml/min nebo cisplatinou 75 mg/m² 1. den a etoposid 100 mg/m² intravenózně 1., 2. a 3. den každého 21denního cyklu po dobu maximálně 4 cyklů.

Volba platinové látky (cisplatina nebo karboplatina) byla na uvážení zkoušejícího. Užívání tislelizumabu 200 mg v monoterapii nebo placeba pokračovalo každé 3 týdny až do progrese onemocnění, ztráty klinického přínosu nebo nepřijatelné toxicity.

Randomizace byla stratifikována podle výkonnostního stavu ECOG (0 versus 1), chemoterapie zvolené zkoušejícím (karboplatina versus cisplatina) a mozkových metastáz (ano versus ne).

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) v souboru pro analýzu populace se záměrem léčit. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím, míru objektivní odpovědi (ORR) a dobu trvání odpovědi (DoR) podle RECIST v1.1.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi 2 léčebnými rameny obecně vyvážené. Základní charakteristiky u všech 457 randomizovaných pacientů byly: medián věku 62 let (rozmezí: 31 až 78 let); 37,2 % bylo ve věku ≥ 65 let; 81,4 % muži; 100 % Asiaté (všichni byli zařazení v Číně), 84,9 % s ECOG PS 1; 1,1 % mělo v anamnéze mozkové metastázy; 79 % dostávalo karboplatinu podle volby zkoušejícího; 62,6 % byli současní kuřáci a 89,3 % mělo stadium onemocnění IV definované podle 7. vydání AJCC.

V době předem specifikované konečné analýzy (uzávěrka dat 19. dubna 2023) BGB-A317-312 ukázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do ramena s tislelizumabem a chemoterapií ve srovnání s ramenem s placebem a chemoterapií. Stratifikovaná HR byla

0,75 (95% IS: 0,61, 0,93; jednostranná p-hodnota 0,004), s mediánem OS 15,5 měsíce v ramenu

s tislelizumabu a chemoterapií ve srovnání s 13,5 měsíce v ramenu s placebem a chemoterapií.

Aktualizovaná popisná analýza (uzávěrka dat 29. prosince 2023) ukázala výsledky účinnosti konzistentní s konečnou analýzou. Medián doby sledování OS podle reverzní Kaplanovy-Meierovy metodologie byl 39,8 měsíce (95% IS: 36,2 až 41,4 měsíce) v ramenu s tislelizumabem a chemoterapií a 36,4 měsíce (95% IS: 35,0 až 40,9 měsíce) v ramenu s placebem a chemoterapií.

Výsledky účinnosti aktualizované analýzy jsou uvedeny v tabulce 8 a na obrázku 8. Údaje u pacientů

s mozkovými metastázami jsou příliš omezené na to, aby bylo možné vyvodit závěry o této populaci.

Tabulka 8 Výsledky účinnosti v BGB-A317-312 – aktualizovaná analýza

a Medián byl odhadnut pomocí Kaplanovy-Meierovy metody s 95% IS stanoveným metodou podle Brookmeyera a Crowleyho s log-log transformací.

b Poměr rizika a 95% IS byly odhadnuty z Coxova regresního modelu stratifikovaného podle výkonnosti ECOG (1 vs 0) a platiny (karboplatina vs. cisplatina) s placebem + chemoterapií jako referenční skupinou.

c Objektivní odpovědi byly potvrzeny podle RECIST v1.1.

d 95% IS byl odhadnut Clopper-Pearsonovou metodou.

Obrázek 8 Kaplanův-Meierův graf OS v BGB-A317-312

(%)

(95% IS)

(95% IS)

tislelizumab + etoposide + platina placebo + etoposide + platina

tislelizumab + etoposide + platina placebo + etoposide + platina

Příhody

Medián

Poměr rizik

Čas (měsíce)

Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (G/GEJ) Léčba první linie adenokarcinomu G/GEJ: BGB-A317-305

BGB-A317-305 je randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III srovnávající účinnost a bezpečnost tislelizumabu plus chemoterapie založené na platině a fluorpyrimidinech oproti placebu plus chemoterapii založené na platině a fluorpyrimidinech jako léčby první linie u pacientů s lokálně pokročilým inoperabilním nebo metastazujícím adenokarcinomem G/GEJ.

Do studie byli zařazeni pouze pacienti s histologicky potvrzeným adenokarcinomem a bez předchozí systémové léčby pokročilého onemocnění. Pacienti mohli podstoupit předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu, pokud byla ukončena a nedošlo u nich k recidivě nebo progresi onemocnění po dobu nejméně 6 měsíců.

Pacienti byli zařazeni bez ohledu na úroveň exprese PD-L1 v nádoru, která byla prospektivně hodnocena v centrální laboratoři pomocí skóre pozitivity nádorové oblasti (tumour area positivity, TAP), které je definováno jako celkové procento nádorové oblasti (nádor a případné desmoplastické stroma) pokryté nádorovými buňkami s membránovým barvením PD-L1 (v jakékoli intenzitě) a nádorovými imunitními buňkami s barvením PD-L1 (v jakékoli intenzitě), vizuálně odhadnuté patology pomocí testu Ventana PD-L1 (SP263).

Ze studie byli vyloučeni pacienti, kteří měli spinocelulární nebo nediferencovaný karcinom nebo karcinom G/GEJ jiného histologického typu, a pacienti, kteří měli známé HER-2 pozitivní nádory.

Randomizace byla stratifikována podle zeměpisné oblasti (Čína [včetně Tchaj-wanu] versus Japonsko a Jižní Korea versus zbytek světa [rest of world, ROW, včetně USA a Evropy]), exprese PD-L1 (skóre TAP PD-L1 ≥ 5 % versus skóre TAP PD-L1 < 5 %), přítomnosti peritoneálních metastáz (ano versus ne) a varianty ICC (oxaliplatina plus kapecitabin versus cisplatina plus 5-FU).

Pacienti byli randomizováni (1:1) k podávání tislelizumabu v dávce 200 mg nebo placeba každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií založenou na platině a fluorpyrimidinu v 21denním cyklu.

Tislelizumab (nebo placebo) byl podáván až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Po 24 měsících léčby bylo možné ve studijní léčbě pokračovat déle než dva roky, pokud to zkoušející na základě posouzení klinického přínosu a potenciálních rizik považoval za nejlepší zájem pacienta.

Chemoterapie obsahovala následující:

• oxaliplatina 130 mg/m² i.v. 1. den a kapecitabin 1 000 mg/m² perorálně dvakrát denně po dobu 14 po sobě jdoucích dnů, opakovaně každé 3 týdny. Oxaliplatina byla podávána po dobu až

  6 cyklů a kapecitabin byl podáván jako udržovací léčba podle uvážení zkoušejícího až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

  nebo

• cisplatina 80 mg/m² i.v. 1. den a 5-FU 800 mg/m²/den kontinuální intravenózní infuzí po dobu 24 hodin denně 1. až 5. den, opakovaně každé 3 týdny. Cisplatina a 5-FU byly podávány až v 6 cyklech.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) v souboru analýzy PD-L1 pozitivních pacientů (skóre TAP PD-L1 ≥ 5 %) a souboru analýzy ITT (všichni randomizovaní pacienti). Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly PFS, ORR a DoR podle hodnocení zkoušejícího podle RECIST v1.1 a kvalita života související se zdravím.

  Hodnocení nádoru bylo provedeno přibližně každých 6 týdnů v prvních 48 týdnech a dále přibližně každých 9 týdnů.

  Celkem 997 pacientů bylo randomizováno do ramena tislelizumab + chemoterapie (n = 501) nebo placebo + chemoterapie (n = 496). Z 997 pacientů mělo 546 (54,8 %) skóre TAP PD-L1 ≥ 5 % (tislelizumab + chemoterapie: n = 274; placebo + chemoterapie: n = 272), 931 (93,4 %) dostávalo léčbu oxaliplatinou + kapecitabinem (tislelizumab + chemoterapie: n = 466; placebo + chemoterapie: n = 465).

  U pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 se skóre TAP PD-L1 ≥ 5 % byly základní charakteristiky studijní populace následující: medián věku 62 let (rozmezí: 23 až 84 let), 39,2 % ve věku 65 let nebo více; 72,2 % mužů; 23,1 % bělochů a 73,8 % Asijců; 33,7 % mělo ECOG PS 0 a 66,3 % mělo ECOG PS 1. Celkem 79,9 % pacientů mělo primární lokalizaci nádoru v žaludku; 98,5 % pacientů mělo na počátku metastazující onemocnění; 43,6 % respektive 39,7 % a pacientů mělo metastázy v játrech a peritoneální metastázy.

  V předem specifikované průběžné analýze prokázala studie BGB-A317-305 statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do ramene tislelizumab + chemoterapie ve srovnání s ramenem placebo + chemoterapie u pacientů se skóre TAP PD-L1 ≥ 5 %. Stratifikované HR bylo 0,74 (95% IS: 0,59 až 0,94; 1stranná p-hodnota 0,0056), s mediánem OS 17,2 měsíce v rameni tislelizumab

  + chemoterapie ve srovnání s 12,6 měsíce v rameni placebo + chemoterapie. Studie rovněž prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů se skóre TAP PD-L1 ≥ 5 %. Stratifikované HR bylo 0,67 (95% IS: 0,55 až 0,83; 1stranná p-hodnota < 0,0001), přičemž medián PFS byl 7,2 měsíce pro tislelizumab + chemoterapii ve srovnání s 5,9 měsíce pro placebo + chemoterapii.

  Při předem specifikované konečné analýze prokázala studie BGB-A317-305 statisticky významné zlepšení u všech randomizovaných pacientů. Stratifikované HR bylo 0,80 (95% IS: 0,70 až 0,92; 1stranná p-hodnota 0,0011), s mediánem OS 15,0 měsíce v rameni tislelizumab + chemoterapie ve srovnání s 12,9 měsíce v rameni placebo + chemoterapie. Aktualizované výsledky OS u pacientů se skóre TAP PD-L1 ≥ 5 % byly v souladu s výsledky jeho primární analýzy.

  Výsledky účinnosti konečné analýzy u pacientů se skóre TAP PD-L1 ≥ 5 % jsou uvedeny v tabulce 9 a na obrázku 9.

  Tabulka 9 Výsledky účinnosti ze studie BGB-A317-305 u pacientů se skóre TAP PD-L1 ≥ 5 % (konečná analýza)

  	Tislelizumab + chemotherapie (n = 274)	Placebo + chemotherapie (n = 272)
  	Pacienti se skóre PD-L1 ≥ 5 %
  Medián sledování ve studii (měsíce)a	32,5	32,2
  OS
  Úmrtí, n (%)	192 (70,1)	219 (80,5)
  Mediánb (měsíce) (95% IS)	16,4 (13,6; 19,1)	12,8 (12,0; 14,5)
  Poměr rizikc (95% IS)	0,71 (0,58, 0,86)
  p-hodnotac,d	0,0003e
  PFS
  Progrese onemocnění nebo úmrtí, n (%)	189 (69,0)	216 (79,4)
  Mediánb (měsíce) (95% IS)	7,2 (5,8; 8,4)	5,9 (5,6; 7,0)
  Poměr rizikc (95% IS)	0,68 (0,56, 0,83)
  ORR (%) (95% IS)	51,5 (45,4; 57,5)	42,6 (36,7; 48,8)
  OS = celkové přežití; IS = interval spolehlivosti; PFS = přežití bez progrese; ORR = míra objektivní odpovědia Medián doby sledování byl odhadnut reverzní Kaplanovou-Meierovou metodou.b Mediány byly odhadnuty Kaplanovou-Meierovou metodou s 95% IS odhadnutými metodou Brookmeyera a Crowleyho.c Stratifikováno podle oblastí (východní Asie versus USA, Evropa) a peritoneálních metastáz.d Jednostranná p-hodnota na základě stratifikovaného log-rank testu.e Nominální p-hodnota.

  Obrázek 9 Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii BGB-A317-305 u pacientů se skóre TAP PD-L1 ≥ 5 % (konečná analýza)

  T+C: n = 274, události = 192, medián: 16,4, 95% IS 13,6, 19,1)

  P+C: n = 272, události = 219, medián: 12,8, 95% IS 12,0, 14,5)

  HR (95% IS): 0,71 (0,58, 0,86)

  1.0

  Arm A : n = 274 , events = 192 , Median:16.4 , 95% CI 13.6 - 19.1

  0.9

  Arm B : n = 272 , events = 219 , Median:12.8 , 95% CI 12.0 - 14.5

  0.8

  Survival Probability

  HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86)

  Pravděpodobnost přežití

  0.7

  0.6

  0.5

  0.4

  0.3

  0.2

  0.1

  0.0

  Time (Months)

  Number of Patients at Risk:

  T ime:

  Čas (měsíce)

  Počet pacientů v riziku

  0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

  Čas	0 2 4 6	8 10 12	14 16 18 20 22 24	26	28	30	32	34	36	38	40	42	44	46	48	50
  T+C	274 263 247 228 199 178 156 145 133 120 109 102 97			84	68	50	38	34	27	19	14	9	7	3	1	0
  P+C	272 261 236 215 190 168 148 120 99 83 69 59 53			51	39	29	23	16	14	9	7	3	2	1	0	0

  Arm A

  Arm B

  T+C = Tislelizumab + chemoterapie, P+C = Placebo + chemoterapie

  Log-rank test i Coxův regresní model byly stratifikovány podle oblastí (východní Asie versus USA, Evropa) a přítomnosti peritoneálních metastáz.

  Spinocelulární karcinom jícnu (OSCC) První linie léčby OSCC: BGB-A317-306

  BGB-A317-306 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, globální studie fáze III, porovnávající účinnost tislelizumabu v kombinaci s chemoterapií založenou na platině oproti placebu v kombinaci s chemoterapií založenou na platině u pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým recidivujícím nebo metastazujícím OSCC.

  Do studie byli zařazeni pacienti, kteří nemohli podstoupit chemoradioterapii nebo chirurgický zákrok s kurativním záměrem. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na úroveň exprese PD-L1 v nádoru. Pokud byly k dispozici odebrané archivní/čerstvé vzorky nádorové tkáně, byly retrospektivně testovány na stav exprese PD-L1. Exprese PD-L1 byla hodnocena pomocí skóre pozitivity nádorové oblasti (TAP), které bylo definováno jako celkové procento oblasti nádoru (nádor a případné desmoplastické stroma) pokryté nádorovými buňkami s membránovým barvením PD-L1 v jakékoli intenzitě a nádorovými imunitními buňkami s barvením PD-L1 v jakékoli intenzitě, vizuálně odhadnuté pomocí testu VENTANA PD-L1 (SP263) Assay.

  Pacienti, kteří předtím podstoupili systémovou léčbu pokročilého nebo metastazujícího onemocnění, byli vyloučeni. Pokud pacient podstoupil předchozí neoadjuvantní/adjuvantní léčbu chemoterapií založenou na platině, byl vyžadován interval bez léčby alespoň 6 měsíců.

  Ze studie byli vyloučeni pacienti, u nichž byla prokázána píštěl nebo úplná obstrukce jícnu, které nemohly být léčeny.

  Randomizace byla stratifikována podle zeměpisné oblasti (Asie [kromě Japonska] versus Japonsko versus zbytek světa [rest of world, ROW]), předchozí definitivní léčby (ano versus ne) a zkoušejícím zvolené chemoterapii (investigator choice of chemotherapy, ICC; platina s fluorpyrimidinem nebo platina s paklitaxelem).

  Pacienti byli randomizováni (1:1) k podávání tislelizumabu v dávce 200 mg nebo placeba každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií podle volby zkoušejícího v 21denním cyklu. Chemoterapeutický dubletní režim obsahoval následující:

• platina (cisplatina [60 až 80 mg/m² i.v. 1. den] nebo oxaliplatina [130 mg/m² i.v. 1. den]) a fluorpyrimidin (5-FU [750 až 800 mg/m² i.v. 1. až 5. den] nebo kapecitabin [1000 mg/m² perorálně dvakrát denně 1. až 14. den]), nebo

• platina (cisplatina [60 až 80 mg/m² i.v. 1. nebo 2. den] nebo oxaliplatina [130 mg/m² i.v. 1. nebo

  1. den]) a paklitaxel (175 mg/m² i.v. 1. den).

  Pacienti byli léčeni tislelizumabem v kombinaci s chemoterapií nebo placebem v kombinaci s chemoterapií až do progrese onemocnění podle hodnocení zkoušejícího za pomoci kritérií

  RECIST v1.1 nebo do nepřijatelné toxicity. Po 24 měsících léčby mohla hodnocená léčba prodloužena i na delší období než dva roky, pokud to zkoušející na základě posouzení klinického přínosu a potenciálních rizik považoval za nejlepší zájem pacienta.

  Hodnocení nádoru bylo provedeno každých 6 týdnů v prvních 48 týdnech a dále každých 9 týdnů.

  Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) v populaci se záměrem léčit (ITT). Sekundárními cílovými ukazateli účinnosti byly přežití bez progrese (PFS), míra objektivní odpovědi (ORR) a délka trvání odpovědi (DoR) podle hodnocení zkoušejícím pomocí kritérií RECIST v1.1, OS v podskupině PD-L1 pozitivních (skóre TAP PD-L1 ≥ 10 %) a kvalita života související se zdravím.

  Celkem 649 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené tislelizumabem v kombinaci s chemoterapií (n = 326) nebo placebem v kombinaci s chemoterapií (n = 323). Z 649 pacientů dostávalo 290 (44,7 %) pacientů platinu + fluorpyrimidin, 358 pacientů mělo skóre TAP PD-L1 ≥ 5

  %, 184 pacientů mělo skóre TAP PD-L1 < 5 % a u 107 pacientů nebyl stav PD-L1 znám.

  U pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 se skóre TAP PD-L1 ≥ 5 % byly základní charakteristiky následující: medián věku 63,0 let (rozmezí: 40 až 84 let), 44,7 % ve věku 65 let a více; 84,9 % muži; 20,9 % běloši a 78,2 % Asijci. Při vstupu do studie mělo 87,7 % pacientů metastazující onemocnění a 12,3 % pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění. U všech pacientů byl histologicky potvrzen spinocelulární karcinom. Výchozí výkonnostní stav podle ECOG byl 0 (29,9 %) nebo 1 (70,1

  %).

  K datu ukončení sběru dat pro průběžnou analýzu (28. února 2022) prokázala studie BGB-A317-306 statisticky významné zlepšení OS u všech randomizovaných pacientů. Stratifikované HR bylo pro OS 0,66 (95% IS, 0,54–0,80, jednostranná p-hodnota < 0,0001), s mediánem OS 17,2 měsíce pro rameno s tislelizumabem s chemoterapií oproti 10,6 měsíce pro rameno s placebem s chemoterapií.

  Aktualizovaná analýza (až 3 roky trvající sledování; datum ukončení sběru dat 24. listopadu 2023) ukázala výsledky účinnosti konzistentní s průběžnou analýzou. Medián doby sledování podle reverzní Kaplanovy-Meierovy metodiky byl 44,2 měsíce v rameni s tislelizumabem v kombinaci s chemoterapií a 43,8 měsíce v rameni s placebem v kombinaci s chemoterapií.

  Výsledky účinnosti u pacientů se skóre TAP PD-L1 ≥ 5 % při 3 roky trvajícím sledování jsou uvedeny v tabulce 10 a na obrázku 10.

  Tabulka 10 Výsledky účinnosti ve studii BGB-A317-306 u pacientů se skóre TAP PD-L1 ≥ 5% –

  3leté sledování (ukončení sběru dat 24. listopadu 2023)

  Cílový parametr	Tislelizumab +chemoterapie (n = 172)	Placebo +chemoterapie (n = 186)
  OS
  Úmrtí, n (%)	128 (74,4)	151 (81,2)
  Medián (měsíce) (95% IS)	19,1 (16,1; 24,1)	10.0 (8,6; 11,9)
  HR (95% IS)a	0,62 (0,49; 0,79)
  p-hodnotab	< 0,0001
  PFS
  Příhody, n (%)	119 (69,2)	153 (82,3)
  Medián (měsíce) (95% IS)	8,2 (7,0; 9,8)	5,5 (4,3; 6,4)
  HR (95% IS)a	0,50 (0,39; 0,65)
  p-hodnotab	< 0,0001
  ORR % (95% IS)c	64,0 (56,3; 71,1)	36,0 (29,1; 43,4)
  OS = celkové přežití; IS = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; PFS = přežití bez progrese; ORR = míra objektivní odpovědia Založeno na Coxově regresním modelub Nominální jednostranná hodnota p na základě stratifikovaného log-rank testu.c Přesný oboustranný interval spolehlivosti založený na metodě Cloppera Pearsona.

  Tislelizumab + Chemotherapy : n = 172 , Events = 128 Median : 19.1 , 95% CI 16.1 - 24.1 Placebo + Chemotherapy : n = 186 , Events = 151 Median : 10.0 , 95% CI 8.6 - 11.9

  HR (95% CI) : 0.62 (0.49 - 0.79)

  Obrázek 10 Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii BGB-A317-306 u pacientů se skóre TAP PD-L1 ≥ 5% – 3leté sledování (ukončení sběru dat 24. listopadu 2023)

  Survival Probability

  Time (Months)

  Number of Patients at Risk:

  1.0

  0.9

  0.8

  0.7

  0.6

  0.5

  0.4

  0.3

  0.2

  0.1

  0.0

  Time: Tislelizumab

  +Chemotherapy

  1,0

  0,9

  0,8

  0,7

  0,6

  0,5

  0,4

  0,3

  0,2

  0,1

  0,0

  Tislelizumab + chemoterapie: n = 172, příhody = 128, medián: 19,1 , 95% IS 16,1 – 24,1

  Placebo + chemoterapie: n = 186, příhody = 151, medián: 10,0 , 95% IS 8,6 – 11,9

  HR (95% IS): 0,62 (0,49 – 0,79)

Čas (měsíce)

Počet pacientů v riziku

Pravděpodobnost přežití

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

Placebo

+Chemotherapy

Poměr rizik byl založen na stratifikovaném Coxově regresním modelu.

S předchozí léčbou OSCC: BGB-A317-302

BGB-A317-302 byla randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, globální studie fáze III srovnávající účinnost tislelizumabu oproti chemoterapii u pacientů s inoperabilním, rekurentním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím OSCC, u kterých došlo k progresi během nebo po předchozí systémové léčbě. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na hladinu nádorové exprese PD-L1. Kde to bylo možné, byly odebrané archivní/čerstvé vzorky nádorové tkáně retrospektivně testovány na stav exprese PD-L1. Exprese PD-L1 byla hodnocena v centrální laboratoři za použití testu Ventana PD-L1 (SP263), který identifikoval barvení PD-L1 jak na nádorových, tak na tumor infiltrujících imunitních buňkách.

Studie vyloučila pacienty s předchozí léčbou anti-PD-1/PD-L1 inhibitory a nádorovou invazí do orgánů lokalizovaných v blízkosti postižení jícnu (např. aorta nebo respirační trakt).

Randomizace byla stratifikována podle geografické oblasti (Asie [s výjimkou Japonska] versus Japonsko versus USA/EU), ECOG výkonnostního stavu (0 versus 1) a zkoušejícím zvolené chemoterapie (investigator choice of chemotherapy, ICC) (paklitaxel versus docetaxel versus irinotekan). Výběr typu chemoterapie byl proveden zkoušejícím před randomizací.

Pacienti byli randomizováni (1:1) k léčbě tislelizumabem 200 mg každé 3 týdny nebo zkoušejícím zvolené chemoterapii (ICC), vybrané z následujících, všechny podávané intravenózně:

• paklitaxel 135 až 175 mg/m² v den 1, podávaný každé 3 týdny (také v dávkách 80 až 100 mg/m² v týdenních odstupech podle lokálních postupů a/nebo postupů standardní péče specifických pro konkrétní zemi), nebo

• docetaxel 75 mg/m² v den 1, podávaný každé 3 týdny, nebo

• irinotekan 125 mg/m² ve dnech 1 a 8, podávaný každé 3 týdny.

Pacienti byli léčeni přípravkem Tevimbra nebo jedním z ICC až do progrese onemocnění dle hodnocení zkoušejícího za pomoci kritérií RECIST v1.1 nebo nepřijatelné toxicity.

Hodnocení nádoru bylo provedeno každých 6 týdnů v prvních 6 měsících a dále každých 9 týdnů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) v ITT (intent-to-treat) populaci. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly OS v souboru pozitivní analýzy PD-L1 (PD-L1 skóre vizuálně odhadnutého kombinovaného pozitivního skóre, nyní známého jako skóre pozitivity nádorové oblasti [TAP] PD-L1 skóre ≥ 10 %), míra objektivní odpovědi (ORR), přežití bez progrese (PFS) a délka trvání odpovědi (DoR) dle hodnocení zkoušejícím pomocí kritérií RECIST v1.1.

Celkem 512 pacientů bylo zařazeno a randomizováno k léčbě tislelizumabem (n = 256) nebo ICC (n = 256; paklitaxel [n = 85], docetaxel [n = 53] nebo irinotekan [n = 118]). Z těchto 512 pacientů

mělo 142 (27,7 %) skóre PD-L1 ≥10 %, 222 (43,4 %) mělo PD-L1 skóre <10 % a 148 (28,9 %) mělo výchozí stav PD-L1 neznámý.

Základní charakteristiky sledované populace byly: medián věku 63 let (rozmezí: 35 až 86), 39,5 % ve věku 65 let nebo starších; 84 % muži; 19 % běloši a 80 % Asijci; 25 % s ECOG výkonnostním stavem 0 a 75 % s ECOG výkonnostním stavem 1. Celkem 95 % sledované populace mělo v době zařazení do studie metastazující onemocnění. Všichni pacienti dostali alespoň jednu předchozí chemoterapii, u 97 % pacientů se jednalo o kombinovanou chemoterapii na bázi platiny.

V době předem specifikované finální analýzy ukázala studie BGB-A317-302 statisticky signifikantní zlepšení v OS u pacientů randomizovaných k léčbě tislelizumabem v porovnání s ICC ramenem.

Stratifikovaný HR byl 0,70 (95% IS: 0,57; 0,85; jednostranná hodnota p 0,0001), s mediánem doby

přežití 8,6 měsíce (95% IS: 7,5; 10,4) v rameni s tislelizumabem oproti 6,3 měsícům (95% IS: 5,3; 7,0) v rameni ICC. Medián doby sledování studie podle Kaplanovy-Meierovy metody byl 20,8 měsíců v rameni s tislelizumabem a 21,1 měsíců v rameni ICC.

Aktualizovaná analýza zahrnující dalších 24 měsíců sledování po předem specifikované finální analýze ukázala konzistentní výsledky účinnosti s výsledky finální analýzy. Medián doby sledování podle reverzní Kaplanovy-Meierovy metodiky byl 44,7 měsíce v rameni s tislelizumabem

a 44,0 měsíce v rameni s ICC.

Výsledky účinnosti aktualizované analýzy jsou uvedeny v tabulce 11 a na obrázku 11.

Tabulka 11 Výsledky účinnosti ve studii BGB-A317-302 – Aktualizovaná analýza

Obrázek 11 Kaplanova-Meierova křivka OS ve studii BGB-A317-302 (ITT soubor) -

Počet pacientů v riziku:

Čas Tislelizumab ICC

Čas (měsíce)

Pravděpodobnost přežití

aktualizovaná analýza

Nominální jednostranná hodnota p je založená na log-rank testu stratifikovaném podle stavu výkonnosti podle ECOG a podle chemoterapie zvolené zkoušejícím.

Účinnost a PD-L1 podskupiny (aktualizovaná analýza):

V aktualizované analýze OS u PD-L1 pozitivní podskupiny (PD-L1 skóre ≥10 %) byl stratifikovaný HR pro OS 0,54 (95% IS: 0,36 až 0,79). Medián přežití byl 10,2 měsíců (95% IS: 8,5 až 14,5 měsíců) v rameni s tislelizumabem a 5,1 měsíců (95% IS: 3,8 až 8,2 měsíců) v rameni ICC.

V podskupině s negativním PD-L1 (PD-L1 skóre <10 %) byl stratifikovaný HR pro OS 0,86 (95% IS: 0,65 až 1,14) s mediánem celkového přežití 7,5 měsíce (95% IS: 5,5 až 8,9 měsíce) v rameni

s tislelizumabem a 5,8 měsíce (95% IS: 4,8 až 6,9 měsíce) v rameni ICC.

Nazofaryngeální karcinom (NPC)

Léčba rekurentního nebo metastazujícího NPC v první linii: BGB-A317-309

BGB-A317-309 byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost tislelizumabu v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou oproti placebu v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou jako léčby první linie u pacientů s recidivujícím nebo metastazujícím NPC.

Pacienti dosud nebyli léčeni pro recidivující nebo metastazující NPC. Pokud pacient podstoupil předchozí neoadjuvantní chemoterapii, adjuvantní chemoterapii, radioterapii nebo chemoradioterapii s kurativním záměrem pro nemetastazující onemocnění, byl nutný interval bez léčby nejméně 6 měsíců. Studie vyloučila pacienty s lokální recidivou vhodnou pro kurativní chirurgický zákrok nebo radioterapii a pacienty, kteří podstoupili předchozí léčbu cílenou na PD-1 nebo PD-L1.

Pacienti byli randomizováni (v poměru 1:1) k užívání buď tislelizumabu 200 mg každé 3 týdny, nebo placeba v kombinaci s cisplatinou 80 mg/m² 1. den plus gemcitabinu 1 g/m² 1. den a 8. den každého 21denního cyklu po dobu 4 až 6 cyklů. Randomizovaní pacienti byli stratifikováni podle pohlaví a stavu jaterních metastáz.

Tislelizumab nebo placebo byly podávány až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti v rameni s placebem měli možnost přejít na monoterapii tislelizumabem po progresi onemocnění potvrzené IRC.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené IRC podle kritérií RECIST v1.1 v analyzovaném souboru podle léčebného záměru (ITT). Sekundární cílové

parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití (OS), PFS podle hodnocení zkoušejícího, objektivní míru odpovědi (ORR) a trvání odpovědi (DoR) podle hodnocení IRC.

Celkem 263 pacientů bylo randomizováno k podávání buď tislelizumabu v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou (n = 131), nebo placeba v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou (n = 132).

Výchozí charakteristiky hodnocené populace byly: medián věku 50 let (rozmezí: 23 až 74 let), 91,6 % pacientů bylo mladších 65 let; 78,3 % pacientů byli muži; 63,1 % mělo skóre ECOG PS 1; 100 % byli Asijci (z Číny, Thajska a Tchaj-wanu); a 46,7 % byli současní nebo bývalí kuřáci. Celkem 95,1 % studované populace mělo při randomizaci metastazující onemocnění s histologickými podtypy NPC včetně 86,3 % nekeratinizujících, 6,5 % keratinizujících dlaždicových karcinomů a 7,2 % neklasifikovaných NPC. Většina (76 %) pacientů měla hladinu DNA viru Epstein-Barrové (EBV)

≥ 500 IU/ml. Výchozí charakteristiky byly obecně vyváženy mezi 2 rameny.

V době předem specifikované předběžné analýzy (datum uzávěrky dat 26. března 2021) prokázala studie BGB-A317-309 statisticky významné zlepšení PFS u pacientů randomizovaných do ramene s tislelizumabem v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou ve srovnání s ramenem s placebem plus gemcitabinem a cisplatinou. Stratifikovaná HR byla 0,52 (95% IS: 0,38; 0,73; jednostranná p-hodnota

< 0,0001), s mediánem PFS 9,2 měsíce v rameni s tislelizumabem plus chemoterapií ve srovnání se 7,4 měsíce v rameni s placebem plus chemoterapií.

Aktualizovaná analýza (datum uzávěrky dat 08. prosince 2023) ukázala konzistentní výsledky účinnosti s předběžnou analýzou (tabulka 12 a obrázek 12). V této době přešlo 52,3 % pacientů v kontrolním rameni na monoterapii tislelizumabem. Medián doby následného sledování OS reverzní Kaplanovou-Meierovou metodou byl 41,4 měsíce v rameni s tislelizumabem plus chemoterapií a 40,8 měsíce v rameni s placebem plus chemoterapií.

Údaje od pacientů s NPC ve věku 65 let nebo starších jsou příliš omezené na to, aby u této populace došlo k závěrům.

Tabulka 12 Výsledky účinnosti ve studii BGB-A317-309 (soubor pro analýzu ITT) –

aktualizovaná analýza

Zkratky: NE = nelze odhadnout; OS = celkové přežití; IS = interval spolehlivosti; PFS = přežití bez progrese.

a Mediány byly odhadnuty pomocí Kaplanovy-Meierovy metody s 95% IS odhadnutým pomocí Brookmeyerovy a Crowleyho metody.

b Stratifikováno podle pohlaví (muži versus ženy) a stavu jaterních metastáz (s versus bez).

Obrázek 12 Kaplanův-Meierův graf PFS v BGB-A317-309 podle IRC (soubor pro analýzu ITT) – aktualizovaná analýza

* Chemoterapie = gemcitabin + cisplatina.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

s tislelizumabem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě maligních novotvarů (kromě centrálního nervového systému, hematopoetické a lymfoidní tkáně) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Farmakokinetika (PK) tislelizumabu byla u přípravku Tevimbra hodnocena jak v monoterapii, tak v kombinaci s chemoterapií.

PK tislelizumabu byla charakterizována pomocí populační PK analýzy s údaji o koncentraci

od 2 596 pacientů s pokročilými malignitami, kteří dostávali dávky tislelizumabu 0,5 až 10 mg/kg každé 2 týdny, 2,0 a 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny a 200 mg každé 3 týdny.

Doba k dosažení 90% hladiny rovnovážného stavu je přibližně 84 dnů (12 týdnů) po podání dávky 200 mg jednou za 3 týdny a poměr akumulace tislelizumabu v rovnovážném stavu je přibližně dvojnásobný.

Absorpce

Tislelizumab je podávaný intravenózně, a proto je okamžitě a úplně biologicky dostupný. Distribuce

Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že distribuční objem v rovnovážném stavu je 6,42 l, což je typické pro monoklonální protilátky s omezenou distribucí.

Biotransformace

Očekává se, že tislelizumab se odbourává na malé peptidy a aminokyseliny prostřednictvím katabolických drah.

Eliminace

Na základě populační PK analýzy byla clearance tislelizumabu 0,153 l/den s interindividuální variabilitou 26,3 % a geometrický průměr terminálního poločasu byl přibližně 23,8 dnů s variačním koeficientem (CV) 31 %.

Linearita/nelinearita

V dávkovacích režimech 0,5 mg/kg až 10 mg/kg každé 2 nebo 3 týdny (včetně 200 mg každé 3 týdny a 400 mg každých 6 týdnů) bylo sledováno, že farmakokinetika tislelizumabu je lineární a expozice byla úměrná dávce.

Zvláštní populace

Účinky různých proměnných na PK tislelizumabu byly hodnoceny v populačních PK analýzách. Následující faktory neměly klinicky významný účinek na expozici tislelizumabu: věk (rozmezí 18 až 90 let), tělesná hmotnost (rozmezí 32 až 130 kg), pohlaví, rasa (běloch, Asijec a jiné), lehká až středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu [ClCr] ≥30 ml/min), lehká až středně těžká porucha funkce jater (celkový bilirubin ≤3násobek ULN a jakákoli AST) a nádorová zátěž.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specializované studie s tislelizumabem.

V populačních PK analýzách tislelizumabu nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v clearance tislelizumabu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (ClCr 60 až 89 ml/min,

n = 1 046) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr 30 až 59 ml/min, n = 320) a pacienty s normální funkcí ledvin (ClCr ≥90 ml/min, n = 1 223). Lehká a středně těžká porucha funkce ledvin neměla žádný vliv na expozici tislelizumabu (viz bod 4.2). Vzhledem k omezenému počtu pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (n = 5) není vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku tislelizumabu průkazný.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné specializované studie s tislelizumabem.

V populačních PK analýzách tislelizumabu nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly

v clearance tislelizumabu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo bilirubin >1,0 až 1,5 x ULN a jakákoli AST, n = 396) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin >1,5 až 3 x ULN a jakákoli AST; n = 12) ve srovnání s normální funkcí jater (bilirubin ≤ ULN a AST = ULN, n = 2 182) (viz bod 4.2). Vzhledem k omezenému počtu pacientů s těžkou poruchou funkce jater (bilirubin >3 x ULN a jakákoli AST, n = 2) není vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku tislelizumabu známý.

Dihydrát natrium-citrátu Monohydrát kyseliny citronové Monohydrát histidin-hydrochloridu Histidin

Dihydrát trehalosy Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Neotevřená injekční lahvička

3 roky

Po otevření

Po otevření se musí léčivý přípravek ihned naředit a použít pro infuzi (viz bod 6.6 návod k ředění léčivého přípravku před podáním).

Po přípravě infuzního roztoku

Přípravek Tevimbra neobsahuje konzervant. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 10 dní (240 hodin) při teplotě 2 °C až 8 °C. 10 dní (240 hodin) zahrnuje uchovávání naředěného roztoku v chladničce (2 °C až 8 °C), dobu potřebnou k návratu na pokojovou teplotu (25 °C nebo nižší) a dobu na ukončení infuze do 4 hodin.

Jakmile je přípravek naředěn, z mikrobiologického hlediska má být použit okamžitě.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Naředěný roztok nesmí být zmražen.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

10 ml koncentrátu přípravku Tevimbra se dodává v čiré injekční lahvičce ze skla třídy 1 s šedou chlorbutylovou zátkou s povlakem FluroTec a těsnicím uzávěrem s odtrhovacím víčkem.

Tevimbra je dostupná v jednotkových baleních obsahujících 1 injekční lahvičku a ve vícečetných baleních obsahujících 2 (2 balení po 1) injekční lahvičky.

Naředěný infuzní roztok musí být připraven zdravotnickým pracovníkem za použití aseptické techniky.

Příprava infuzního roztoku

• Vyjměte požadovaný počet injekčních lahviček z chladničky a dejte pozor, abyste s nimi netřepali.

• Před podáním vizuálně zkontrolujte každou injekční lahvičku, zda neobsahuje částice či nezměnila barvu. Koncentrát je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok. Nepoužívejte injekční lahvičku, pokud je roztok zakalený nebo pozorujete viditelné částice či změnu barvy.

• Jemně bez třepání obraťte injekční lahvičku. Odeberte požadovaný objem z injekčních lahviček do injekční stříkačky a přeneste do intravenózního infuzního vaku obsahujícího injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), abyste připravili naředěný roztok s konečnou koncentrací v rozmezí od 2 do 5 mg/ml. Naředěný roztok promíchejte jemným převracením, aby nedošlo k napěnění nebo nadměrnému tření roztoku.

  Podání

• Naředěný roztok přípravku Tevimbra podávejte infuzí intravenózní linkou se sterilním, nepyrogenním in-line nebo add-on 0,2 nebo 0,22 mikronovým filtrem s nízkou vazbou proteinů a s povrchem přibližně 10 cm².

• Při podávání 200 mg každé 3 týdny má být první infuze podávána po dobu 60 minut. Pokud je dobře tolerována, mohou být následující infuze podávány po dobu 30 minut.

  Infuze úvodní dávky přípravku Tevimbra 400 mg má být podávána po dobu 120 minut (déle než 90 minut, pokud se používá jako následná léčba po dávce 200 mg jednou za 3 týdny). Pokud je dobře tolerována, lze druhou infuzi podávat po dobu 60 minut. Pokud je druhá infuze dobře snášena, lze následné infuze podávat po dobu 30 minut.

• Stejnou infuzní linkou nepodávejte současně jiné léčivé přípravky.

• Tevimbra nesmí být podávána jako intravenózní injekce metodou push ani ve formě jednorázového bolusu.

• Intravenózní linka musí být po ukončení infuze propláchnuta.

• Zlikvidujte veškerou nepoužitou část, která zbyla v injekční lahvičce.

• Injekční lahvičky přípravku Tevimbra jsou pouze k jednorázovému použití.

  Likvidace

  Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.